CC BY
13УДК 616.314.17-056.257:575.174.015.3
С. А. Шнайдер, В. I. Величко, I. О. Цушко
ПОЛ1МОРФ1ЗМ ГЕН1В FTO, PON1, I-1B, LCT У ПАЩСНТ1В 13 ЗАХВОРЮВАННЯМИ ТКАНИН ПАРОДОНТА НА ТЛ1 НАДМ1РНО1 МАСИ Т1ЛА
Одеський нацгональний медичний утверситет
Summary. Schneider S. A., Velichko V. I., Tsushko I. A. POLYMORPHISM OF GENES FTO, PON1, I-1B, LCT IN PATIENTS WITH PERIODONTAL DISEASES WITH OVERWEIGHT. - Odessa National Medical University, e-mail: informbib@edu. ua.com.
The analysis of gene polymorphism screening PON1, FTO, I1-In and LCT in 20 children aged 15-18 y.o. with chronic catarrhal gingivitis against the background of excessive body weight has been fulfilled. Based on mathematical modelling presented in the form of building a decision tree with the definition of the significance of variables model using as data the genetic status of a child it has been revealed gene's FTO and I1-In, LCT polymorphism is important in forecasting the percentage increase of body fat and emergence of inflammation both, in the body as a whole and locally, in tissues. Therefore, the algorithm of complex treatment of children with chronic catarrhal gingivitis at the background of overweight should be individualized and taken into account not only the severity of inflammation, but also features the genetic profile of the patients.
Key words: chronic catarrhal gingivitis, excessive body weight, children, gene polymorphism.
Реферат. Шнайдер С. А., Величко В. И., Цушко И. А. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ FTO, PON1, I-1B, LCT У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ТКАНЕЙ ПАРАДОНТА НА ФОНИ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА. В работе представлены результаты анализа скрининга полиморфизма генов PON1, FTO, 11-В и LCT у 20 детей с хроническим катаральным гингивитом (ХКГ) на фоне избыточной массы тела. Возраст обследованных - 15-18 лет. На основе математического моделирования, представленного в виде построения дерева решений с определением значимости сменных моделей и использованием в качестве данных генетического статуса ребенка установлено, что полиморфизм генов FTO и 11-В, LCT играет важную роль в модели прогнозирования повышения процента жира в организме и возникновении воспалительного процесса, как в организме в целом, так им естно, втканях. В святи с чем, алгоритм комплексного лечения детей с ХКГ на фоне избыточной массы тела должен бать индивидуальным и учитывать не только степень тяжести воспалительного процесса, но и особенности генетического профиля пациента.
Ключевые слова: хронический катаральный гингивит, чрезмерная маса тела, полиморфизм генов, дети.
Реферат. Шнайдер С. А., Величко В. I., Цушко I. О. ПОЛ1МОРФ13М ГЕН1В FTO, PON1, I-1B, LCT У ПАЩСНТ1В 13 ЗАХВОРЮВАННЯМИ ТКАНИН ПАРОДОНТА НА ТЛ1 НАДМ1РНО1 МАСИ Т1ЛА. В робот наведено аналiз скриншгу полiморфiзму гешв PON1, FTO, 11-В та LCT у 20 дггей з хрошчним катаральним пнпвггом на тл надмiрноi маси тша вшом 15-18 рошв. На основi математичного моделювання, представленого у виглядi побудови дерева ршень з визначенням значущосп змшних моделi з використанням в якосп даних генетичного статусу дитини встановлено, що полiморфiзм гешв FTO та 11-В, LCT е важливими в моделi прогнозування тдвищення ввдсотку жиру в органiзмi та виникнення запального процесу як в органiзмi в цшому так i мюцево в тканинах. Тому алгоритм комплексного лжування дней з хрошчним катаральним пнпвггом
© Шнайдер С. А., Величко В. I., Цушко I. О.
на rai НадМТ повинен бути iндивiдуальним i враховувати не тiльки стушнь тяжкостi запального процесу, а й особливосп генетичного профiлю пацieнта.
Ключовi слова: хрончний катаральний гiнгiвiт, надмiрна маса тiла, дiти, полiморфiзм гешв.
Актуальтсть теми
Протягом багатьох рошв захворювання пародонту стабiльно займають по поширеносп одне з проввдних мюць в свiтi. Незважаючи на широкий розвиток шструментальних i лабораторних методiв дослвдження, питання дiагностики та лжування рiзних стоматологiчних захворювань до цих тр залишаються вкрай актуальними. Початковi ознаки захворювання найчастiше залишаються непомiченими, що призводить до незворотних змш i важкому перебiгу патологiчного процесу [5]. Б№ш критично, коли запалення тканин пародонту вiдбуваeться на фон вже iснуючого соматичного запалення. Сьогодш великою проблемою в багатьох кра!нах свiту е ожирiння, яке констатуеться як соцiально та економiчно значуще захворювання [12].
Ведомо, що розвиток i переб^ будь-якого захворювання бактерiально! природи визначаеться силою вщповщно! реакцп органiзму, яка, в свою чергу, залежить не тiльки ввд набутого iмунiтету, але в значнiй мiрi визначаеться генотипом людини [9]. За останш роки отриманi першi результати по щентифшацп генетичних маркерiв пародонтиту [7, 11]. Встановлено асощацш з пародонтитом полiморфних локусiв гешв цитошшв, колагену 1 типу, антигешв HLA, рецептора вiтамiну D, ряду ферменпв i регуляторних молекул [2].
У 2007 р. британсьш вчеш ввдкрили ген, пов'язаний з ожиршням або надмiрною масою тiла (НадМТ), шзшше названий FTO (вiд fused toes - аномалл розвитку у мишей, обумовленi делецiею даного гена). З'ясувалося, що iснуе чiтка залежшсть мiж кiлькiстю його послiдовностей у ДНК людини i об'емом жирово! маси в оргашзмг Сьотодн немае заперечень, що FTO - це ген, асоцшований з жировою масою [1].
Ще один ген, асоцшований з ожиршням, - це PON1 (ген параоксонази). У нормi параоксоназа перешкоджае окисненню лшщв у лшопроте!ди низько! щiльностi (ЛПНЩ). вона також запобiгае перетворенню моноцитiв у макрофаги, захопленню макрофагами окиснених ЛПНЩ, перетворенню макрофапв у пiнистi клiтини. Точкова мутащя у генi PON1, що призводить до замши глутамiну на арпнш в 192-му положеннi (Gln > 192 Arg), порушуе функцш цього ферменту [1]. Слiд зазначити, що поряд з PON1 i FTO ввдомо понад 430 гешв-кандидапв, асоцiйованих з ризиком НадМТ, але !х роль у розвитку ожиршня у дiтей повнiстю не доведена.
Вибiр дослiдження полiморфiзму гену штерлейшну-Ш (I-1B) в цiй асощацп не випадковий [16]. Доведено, що в оаб з ожирiнням збiльшена загальна к1льк1сть лейкоцитiв i лiмфоцитiв, шдвищена концентрацiя С-реактивного бiлка та виявляють запалення легкого ступеня, що дае щдставу вважати наявнiсть у цих дггей мляво перебiгаючого запального процесу [6, 12, 13]. Крiм того, парадонпти - це теж мляво переб^аючого запального процесу, тiльки мюцевого характеру. Контроль розвитку запальних процеав може сприяти новим можливим тдходам до майбутньо! терапй' НадМТ та ожиршня.
Однак, подiбно до результапв нашого дослiдження, однозначно! вiдповiдi про внесок поеднаного полiморфiзму генiв FTO, PON1, I-1B, LCT у патогенетичний пул та його вплив на стан тканин пародонта при ожиршш або НадМТ у дней з хрошчним катаральним гiнгiвiтом (ХКГ) таш досл1дження не дали.
Мета до^дження
Вивчити полiморфiзм генiв FTO, PON1, I-1B, LCT у дней з хрошчним катаральним пнпвггом на rai надмiрноl маси тiла та 1х взаемозв'язок з в1дсотком жирово! маси тша.
Матерiал i методи
У дослщженнях брали участь 20 дней 15-18 рок1в з ХКГ на rai НадМТ деяких шк1л i училищ м. Одеси вибiрковим методом. В обстеження було включено даш антропометричних вимiрювань: додатково до загальноприйнятих показник1в (зрiст, маса тiла, шдекс маси тiла (1МТ)), вимiрювали вщсоток жирово! маси тiла. Маса тша вимiрювалась в положеннi пацiента стоячи, руки вшьно звисають паралельно тулубу на вагах-iмпедансометрi - OMRON BF 51, вимiрювання проводили в легкш одеж1, натощак, точнiсть вимiрювання 0,01 кг. 1ндекс маси тiла розраховувався математично: 1МТ = m/р2,
де IMT - шдекс маси тша (кг/м2); m - маса тша (кг); р - зрiст, зведений в квадрат (м2). Оцiнку фiзичного розвитку проводили на основi зютавлення iндивiдуальних антропометричних даних з репональними стандартами фiзичного розвитку. Бiоелектричну iмпедансометрiю проводили на цих же вагах -iмпедансометрi - OMRON BF 51 (Япошя).Метод дiагностики бiоелектричноi iмпедансометрii (БЕI) простий у виконаннi, можливо швидке отримання результату, ввдносно дешевий i неiнвазiвний. Вимiрювання проходять таким чином: слабкий електричний струм iз частотою 50 кГц i силою менше 500 мкА, який не вщчуваеться, проходить через тiло дитини i вимiрюе електропровiднiсть тканин оргашзму, яка потiм перетворюеться в показники iмпедансу тканин, а саме жирову масу.
Полiморфiзм генiв FTO, PON1, I-1B, LCT в геномi дитини визначали за допомогою дiагностичних наборiв для виявлення точкових мутацiй в ньому методом полiмеразно-ланцюгових реакцш (ПЛР) з алель-специфiчними праймерами, з подальшою електрофоретичною детекцiею результату "SNP-експрес" виробництва НПФ "Лггех", Москва. Система "SNP-експрес" являе собою комплект реагенпв для виявлення мутацш (полiморфiзмi) в геномi людини. Аналiзу пiддаеться ДНК геному, видшена з буккального зю^бка. Паралельно проводили двi реакцii' амплiфiкацii - з двома парами алель-специфiчних праймерiв.Результати аналiзу дозволяли дати висновок: гомо/гетерозиготний генотип за нормальним/мутантним алелем.
Математичне моделювання [8] представлено у виглядi побудови дерева ршень з визначенням значущостi змшних моделi з використанням в якосп даних генетичного статусу дитини [3]. Оскшьки данi по генетичному статусу е категорiальними, то в якосп методу аналiзу впливу генетичного статусу на вадсоток жиру в органiзмi дитини i iндекс маси тша (IMT) був обраний аналiз дерева ршення (в даному випадку - регресшного дерева) [4, 10, 14, 15]. При побудовi регресiйного дерева вибiр атрибута на кожному вузлi рiшення вiдбуваеться на пiдставi приросту шформацп. При цьому з ростом дерева зменшуеться середньоквадратична помилка прогнозування в замикаючих вузлах. «Читання» дерева рiшень проводиться з вершини дерева.
Вибiр найкращоi моделi (дерева рiшень) проводився шляхом перебору рiзних варiантiв зi змшою параметрiв дерева, таких як: мшмальна к1льк1сть спостережень в замикаючих вузлах, максимальна шльшсть подiлiв на плки. Також був проведений аналiз можливо1' залежностi вiдсотку жирово1' маси тша та запалення тканин пародонту ввд генетичного статусу.
Результати та обговорення
Всього обстежено 20 дней з НМТ вiком ввд 15 до 18 рошв. Iз них було 10 дiвчаток, 10 хлопчиков. Середнш вiк склав 15,6±2,5 рок1в. У д1вчаток маса тiла в середньому була (79,51±2,00) кг, зрiст - (163,4±1,68) м, IMT в середньому становив (29,80±0,27) кг/м2, жирова маса тша - (28,28±0,50) %; у хлопчишв маса тiла була (81,97±2,85) кг, зрiст -(169,95±1,91) м, IMT - (28,08±0,34) кг/м2, жирова маса тша становила (23,89±0,40) %.
Виявлення полiморфiзму гену FTO у дней з НадМТ за мутантними алелями Т складае (25,3±4,9)%, гомозиготами за нормальними алелями А були лише (18,7±5,1)% дiтей, тодi як полiморфiзму гену I-1B за мутантними алелями Т був виявлений у (21,5±4,7)% дней, гомозиготами за нормальними алелями А було трохи бшьше дней - (25,7±4,2)%. Виявлення полiморфiзму гену PON1 за мутантними алелями Т у дней з НадМТ складае (9,2±5,7)%, гомозиготами за нормальними алелями А було бшьше дней - (19,7±4,2)%. Вiдносно мутацiй гену LCT, треба сказати, що удггей з НадМт, в основному це були гетерозиготи (87,7±3,1)%, гомозиготами за нормальними алелями С було пльки (3,7±0,9)%. Таким чином, у дослщжуванш групi дiтей найбiльший вiдсоток зустрiчаемостi мутацiй склав ген FTO та I-1B; полiморфiзм по типу гетерозигот б№ш всього вiдмiчаеться гену LCT.
На рис. 1 представлено результуюче дерево ршень з використанням вiдсотка жиру в тш дитини в якосп залежноi змшно!'.
Рис. 1. Дерево ршень
На шдстаи зменшення середньоквадратично1 помилки прогнозування залежного показника при подш на галузi в вузлах рiшення оцiнювали важливють незалежних змiнних моделi (показникiв генетичного статусу).
На рисунку 2 показано, що гени FTO i штерлейшн 1-B е найбiльш важливими в моделi прогнозування ввдсотка жиру в тш дитини на основi генетичного статусу (використання цих двох змшних моделi найбiльшою мiрою зменшуе середньоквадратичну помилку оцiнки вiдсотка жиру в процеа прийняття рiшень по регресшному дереву ). Полiморфiзм гену LCT зустрiчаеться трохи менше у даного контингенту. У свою чергу ген PON1 е найменш важливим.
Рис. 2. Важливють генiв згiдно моделi (вiдносно ввдсотку жиру)
Середньоквадратична помилка передбачення по побудованому регресiйному дереву становить 11,131% 2.
Також був проведений аналiз можливо! залежностi 1МТ та вiдсотку жирово! маси ввд генетичного статусу. Аналiз показав вщсутшсть тако! залежностi, оскiльки варiацiя цих значень при рiзному генетичному статус дуже мала, що не дозволяе побудувати модель, яка дае значний результат.
В таблицi 1 представлеш середнi значения 1МТ для рiзних комбiнацiй розглянутих генiв. Як видно з таблищ, дiйсно, значення 1МТ мало вiдрiзняються при рiзних комбiнацiй
гешв.
Таблиця 1
_1МТ для pi3Hrn комбiнацiй reHiB_
Iнтерлейкiн 1-Е LCT FTO PON1 1МТ
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (А/А) 28,91
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гетерозигота (А/Т) 29,4
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (Т/Т) мутац1я 28,42
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/Т) гетерозигота (А/Т) 29,04
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (Т/Т) мутащя гомозигота (А/А) 28,63
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (Т/Т) мутащя гетерозигота (А/Т) 29,27
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (Т/Т) мутащя гомозигота (Т/Т) мутац1я 30,15
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (А/А) 30,29
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гетерозигота (А/Т) 30,4
гетерозигота (С/Т) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (Т/Т) мутац1я 29,13
гетерозигота (С/Т) гетерозигота (С/Т) гомозигота (А/А) гомозигота (А/А) 29,37
гетерозигота (С/Т) гетерозигота (С/Т) гомозигота (Т/Т) мутащя гомозигота (А/А) 29,07
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (А/А) 29,48
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гетерозигота (А/Т) 31,21
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (Т/Т) мутац1я 28,5
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (А/А) 29,11
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гетерозигота (А/Т) 30,87
гомозигота (С/С) гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (Т/Т) мутац1я 30,32
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (А/А) 29,96
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (Т/Т) мутац1я 29,25
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гомозигота (Т/Т) мутащя гомозигота (А/А) 30,28
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гомозигота (Т/Т) мутащя гетерозигота (А/Т) 29,32
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (А/А) 29,41
гомозигота (Т/Т) мутац1я гомозигота (С/С) гетерозигота (А/Т) гомозигота (А/Т) 28,68
гомозигота (Т/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гомозигота (А/А) 30,29
гомозигота (Т/Т) гомозигота (С/С) гомозигота (А/А) гетерозигота (А/Т) 29,26
Таким чином, проведеш дослiджeння дозволили нам зробити наступний висновок: проведения скриншгу з визначенням полiморфiзму гeнiв PON1, FTO, 11-В та LCT зможе дозволити видiлити групу дiтeй тдвищеного ризику по розвитку мeтаболiчних розлащв на тлi надмiрноï маси тша, а саме полiморфiзм гeнiв FTO та 11-В, LCT е важливими в модeлi прогнозування шдвищенпя вщсотку жиру в органiзмi та виникнення запального процесу як в оргаиiзмi в цiлому так i мюцево в тканинах. Тому алгоритм комплексного лшування дiтeй
з хрошчним катаральним пнпвггом на тл НадМТ повинен бути iндивiдуальним i враховувати не тiльки ступiнь тяжкосл запального процесу, а й особливосп генетичного профiлю пацieнта.
Лтература:
1. Величко В. I. Оцшка полiморфiзмiв генiв PON1 i FTO у дней за надмiрною масою тша та ожирiнням / В. I. Величко // Одеський медичний журнал. - 2011. - № 6 (128). - С. 5358.
2. Взаимосвязь аллелей генов некоторых цитокинов со скоростью прогрессии и тяжестью пародонтита / О. А. Зорина, О. А. Борискина, В. В. Ильинский, Д. В. Ребриков // Стоматология для всех. - 2011. - № 2. - С. 26-31.
3. Гмурман В. Е. Теория вероятностей и математическая статистика / В. Е. Гмурман. - Москва : Высшая школа, 2004. - 479 с.
4. Дрейпер Н. Прикладной регрессионный анализ. Множественная регрессия. - 3-е изд. / Н. Дрейпер, Г. Смит. - М. : Диалектика, 2007. - 912 с.
5. Зорина О. А. Взаимосвязь качественного и количественного состава биоценозов ротовой полости и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний пародонта : дис. ... д. м. н. : спец. 14.01.14 - «Стоматология» ; 03.02.07 -«Генетика» / О. А. Зорина. - М., 2011. - 226 с.
6. Карякина Е. В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) / Е. В. Карякина, С. В. Белова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 3. - С. 4-8.
7. Кулаков А. А. Генетические факторы в развитии заболеваний пародонта / А. А. Кулаков, О. А. Зорина, О. А. Борискина // Российский стоматологический журнал. - 2011. -№ 1. - С. 48-51.
8. Левитин А. В. Алгоритмы. Введение в разработку и анализ / А. В. Левитин. - М. : Вильямс, 2006. - 576 с.
9. Николаева E. H. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. Н. Николаева. - М., 2007. - 48 с.
10. Паклин Н. Б. Бизнес-аналитика: от данных к знаниям: Учебное пособие. 2-е изд. / Н. Б. Паклин, В. И. Орешков. - СПб : Питер, 2013. - 472 с.
11. Применение молекулярно-генетических методов исследований в диагностике пародонтита / Е. Н. Николаева, В. Н. Царев, Н. Щербо [и др.] // Институт стоматологии. - 2004. - № 4 (25). - С. 63-66.
12. Токарчук Н. I. Надмiрна маса тша у дггей раннього вшу - фактор ризику захворювань у майбутньому (огляд лггератури) / Н. I. Токарчук, Е. В. Тимчук // Современная педиатрия. - 2009. - № 6 (28). - С. 154-156.
13. Уракова Т. Ю. Эндогенная интоксикация и адаптационные возможности у пациентов с ожирением / Т. Ю. Уракова, Н. С. Лысенкова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2009. - № 5. - С. 93-45.
14. Шеффе Г. Дисперсионный анализ: пер. с англ. / Г. Шеффе. Москва : Физматгиз, 1963. - 628 с.
15. Casella G. Statistical Inference. - 2nd Ed. / G. Casella, R. L. Berger. - Pacific Grove, CA : Duxbury, 2002. - 660 с.
16. Polymorphisms of the interleukin-18 gene in periodontitis patients / М. Folwaczny, J. Glas, H. P. Torok [et al]. // J. Clin. Periodontal. - 2005. -Vol. 32. - P. 530-534.
References:
1. Velichko V. I. Assessment of PON1 and FTO genes polymorphisms in children with overweight and obesity / V. I. Velichko // Odessa Medical Journal. - № 6 (128). - P. 53-58 (Ukr.).
2. Interrelation of gene alleles of some cytokines with the rate of progression and the severity of periodontitis / O. A. Zorina, O. A. Boriskina, V. V. Il'inskii, D. V. Rebrikov // Stomatology for All. - 2011. - № 2. - P. 26-31 (Rus.).
3. V. E. Gmurman. Probability Theory and Mathematical Statistics / V. E. Gmurman. - Moscow : Higher School, 2004. - 479 p. (Rus.).
4. Draper N. Applied regression analysis. Multiple regression. - 3rd ed. / N. Draper, G. Smith. - M. : "Dialectics", 2007. - 912 p. (Rus.).
5. Zorina O. A. Interrelation of qualitative and quantitative composition of biocenosis of the oral cavity and individual genetic profile against the background of inflammatory periodontal diseases : the dissertation of the doctor of medical sciences : spec. 14.01.14 -"Stomatology" ; 03.02.07 - "Genetics" / O. A. Zorina. - M., 2011. - 226 p (Rus.).
6. Karyakina E. V. Molecules of medium mass as an integral indicator of metabolic disorders (literature review) / E. V. Karyakina, S. V. Belova // Clinical laboratory diagnostics. -2004. - No. 3. - P. 4-8 (Rus.).
7. Kulakov A. A. Genetic factors in the development of periodontal diseases / A. A. Kulakov, O. A. Zorina, O. A. Boriskina // Russian Dental Journal. - 2011. - No. 1. - P.48-51 (Rus.).
8. Levitin A. V. Algorithms. Introduction to development and analysis / A. V. Levitin. - M. : Williams, 2006. - 576 p (Rus.).
9. Nikolaeva E. N. Molecular-genetic markers of risk of generalized periodontitis and their application in diagnosis : autoref. of dis. for scientific research. degree of Dr. med. Sciences / E. N. Nikolaeva. - Moscow, 2007. - 48 p (Rus.).
10. Paklin N. B. Business analysis: from data to knowledge: Textbook. 2nd ed. / N. B. Paklin, V. I. Oreshkov. - St. Petersburg : Peter, 2013. - 472 p (Rus.).
11. Application of molecular genetic methods of research in the diagnosis of periodontitis / E. N. Nikolaeva, V. N. Tsarev, N. Shcherbo [et al.] // Institute of Dentistry. - 2004. -No. 4 (25). - P. 63-66 (Rus.).
12. Tokarchuk N. I. Overweight in young children - a risk factor for disease in the future (literature review) / N. I. Tokarchuk, E. V. Timchuk // Modern Pediatrics. - 2009. - № 6 (28). - P. 154-156 (Ukr.).
13. Urakova T. Yu. Endogenous intoxication and adaptation opportunities in obese patients / T. Yu. Urakova, N. S. Lysenkova // International Journal of Applied and Fundamental Research. - 2009. - No. 5. - P. 93-45 (Rus.).
14. Scheffe G. Dispersion Analysis : trans. from English. / H. Sheffe. Moscow : Fizmatgiz, 1963. - 628 p.
15. Casella G. Statistical Inference. - 2nd Ed. / G. Casella, R. L. Berger. - Pacific Grove, CA : Duxbury, 2002. - 660 с.
16. Polymorphisms of the interleukin-18 gene in periodontitis patients / М. Folwaczny, J. Glas, H. P. Torok [et al]. // J. Clin. Periodontal. - 2005. -Vol. 32. - P. 530-534.
Работа поступила в редакцию 24.02.2017 года.
Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
