CC BY
19
УДК 616.153:577.112.856-085:615.33.03:616.1 ЧЕРНИШОВ В.А., еРМАКОВИЧ 1.1.
ДУ«1нституттерапИ 'м. Л.Т. МалоI АМН Украни», м. Харшв
полкл^чний досв^ застосування препарату вабадин (симвастатин) в корекцп дислодемп у пацieнтiв з високим ризиком кардюваскулярних
ускладнень
Резюме. У статт1 наведенорезультати амбулаторногозастосування гтолтдем1чного препарату Ваба-дин (симвастатин) у дозг 40мг/добу протягом 8 тижшв з метою корекци атерогенноЧ дислтдемп в 38 пац1ент1в з шем1чною хворобою серця, артер1альною гшертенз1ею й цукровим д1абетом 2-го типу вком вгд 44 до 56 рокгв з високим ризиком серцево-судинних ускладнень.
УщеЧ категорП пац1ент1в при застосувант препарату продемонстровано виражений гшохолестеринем1чний ефект - знижено ргвт ЗХС на 26,6 % (р < 0,01), ХС ЛПНЩ - на 35,8% (р < 0,001) IХС не-ЛПВЩ - на 33,5% (р < 0,001). Зниження р1втв ТГ, ХС ЛПДНЩ I тдвищення р1вня ХС ЛПВЩ мало характер тенденцп, що св1дчить про необх1дтсть бльш тривалого прийому препарату для достов1рно1 змши цих показник1в. Показано, що наявтсть Вабадину в склад1 комбтованог терапп з антиангнальними й антигтертен-зивними препаратами дозволяе бльш ефективно знизити артер1альний тиск, зменшити кльксть ; тривалкть етзод1в шеми мюкарда, знизити дози антиангнальних ; антигпертензивних препарат1в. Результати пол1кл1шчного спостереження за патентами св1дчать про задовыьний профиь переноси-мост1 препарату Вабадин у дозг 40 мг, в1дсутшсть ¡стотних поб1чних ефект1в ; негативного впливу на бюх1м1чн1 параметри контролю безпеки г1полтдем1чно1 терапИ
Ключовi слова: симвастатин, дисл1тдем1я, кардоваскулярнийризик, полклжчна тератя.
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
До цього часу накопичено достатню доказову базу ефективносй застосування статишв як засо-6iB не тшьки вторинно! профшактики iшемiчноl хвороби серця (1ХС) у пащенйв з високим (досль дження 4S, LIPID та ш.), низьким i середшм (до-слщження PROVE-IT, CARE, IDEAL, TNT та ш.) рiвнем холестерину (ХС), але й первинно! профь лактики в о^б без 1ХС з наявнютю шших чинни-юв кардюваскулярного ризику (КВР) (дослщжен-ня MEGA, JUPITER та ш.) [26, 36, 38].
Корекцiя лшщного профшю за допомогою статишв поряд iз модифжащею способу життя зали-шаеться сьогодш прюритетним напрямком терапп [35]. Необхщнють активно! фармакотерапи для па-щенйв iз чинниками КВР визначаеться сукупним ризиком i вмютом лшщв у кров^ а для пащенйв iз серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) i цукровим дiабетом (ЦД) призначення статинiв по-казане незалежно ввд вихiдного рiвня лiпiдiв [30].
Доведено, що у хворих з 1ХС зниження КВР при л^ванш статинами е пропорцшним вихщ-ному ризику i не залежить вiд рiвня загального холестерину (ЗХС) до лжування. Звiдси випливае,
що чим вищий ризик кардiоваскулярних ускладнень (КВУ), тим агресившшою повинна бути ль пiдознижуюча терашя [9], а це, у свою чергу, по-требуе використання бiльш високо! добово! дози гiполiпiдемiчного засобу.
Однак у рутиннш клiнiчнiй практицi частiше ви-користовуються невеликi добовi дози статинiв (10— 20 мг/добу), а у бшьшосй проведених дослiджень зi статинами порiвнювалися тi препарати, що мало за-стосовуються кардiологами у повсякденнiй практи-цi навiть сьогоднi. Тому залишаеться актуальним i становить iнтерес дослщження ефективностi та без-печностi використання бтьш високих добових доз статишв (40—80 мг) у пащенйв з високим ризиком КВУ, особливо в амбулаторнш практищ.
Мета дослiдження — ощнити гiполiпiдемiчну ефективнiсть, антиiшемiчнi ефекти, вплив на ар-терiальний тиск (АТ) та безпечнють застосування симвастатину у дозi 40 мг/добу (препарат Вабадин, фiрма Berlin-Chemie Menarini Group, Шмеччина) у пацiентiв з високим ризиком КВУ, як перебу-вають пiд амбулаторним спостереженням в умовах полiклiнiки.
MaTepiaA i методи
У дослщженш брали участь 38 пащенйв (20 чоловiкiв i 18 жшок) з верифiкованою 1ХС вжом вiд 44 до 56 ройв (середнiй BiK — 48,9 ± 1,8 року) з гiпертонiчною хворобою (ГХ) II—III стадп i ЦД 2-го типу в сташ компенсацп або субкомпенсацй вуглеводного обмiну, що супроводжувався вто-ринною дислiпопротеlдемiею (ДЛП) На, IIb i IV тишв та комбiнованою ДЛП, в якш знижений вмiст у сироватцi кровi холестерину лшопротещв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ) — гшоальфахолес-теринемiя (ГАХС) — поеднувався i3 зазначеними типами ДЛП. Ус запрошенi особи дали добро-вiльну згоду на участь у дослщженш й перебували шд динамiчним амбулаторним спостереженням у вщдшенш популяцiйних дослiджень ДУ Институт терапп iм. Л.Т. Мало! АМН Украши» у консульта-тивнiй полiклiнiцi шституту.
Вiдбиралися пацiенти, якi упродовж 4—6 тижшв до запрошення не приймали будь-яких пполшще-мiчних засобiв. Ус пацiенти пiд час полiклiнiчно-го спостереження дотримувалися гiполiпiдемiчноl дiети i продовжували приймати iндивiдуально ш-дiбрану гiпоглiкемiчну терапiю.
Клiнiчним проявом захворювання в усiх залуче-них у дослщження осiб була стабiльна стенокардiя напруження II—III функцiонального класiв (ФК) за класифжащею Канадсько! асощаци кардюлопв [3]. II ФК стенокардй напруження дiагностовано у 16 (42,1 %) хворих, III ФК — у 22 (57,9 %) об-стежених. Тривалють стенокардй' напруження, за даними анамнезу, коливалася вщ 3 до 13 роюв i в середньому становила 7,7 ± 2,1 року. У 14 (36,8 %) пащенйв в анамнезi мав мiсце перенесений раш-ше iнфаркт мiокарда (IM) з давшстю поди вiд 2 до 9 роюв (у середньому 5,3 ± 1,9 року). Стадш ГХ та ступiнь пiдвищення АТ встановлювали за ре-комендацiями Украшсько! асошацп кардiологiв з профiлактики та лжування артерiальноl гшер-тензп (2008) [14]. Серед залучених у дослщження осiб ГХ II стадп виявлено в 15 (39,5 %) випадках, III стадп — у 23 (60,5 %) хворих. Шдвищення АТ, що вщповщало 1-му ступеню, спостерпалося у 16 (42,1 %) осiб, 2-му ступеню — у 22 (57,9 %) хворих.
У 17 (44,7 %) пацiентiв був ЦД 2-го типу у ста-ш компенсацп вуглеводного обмiну i у 21 (55,3 %) хворого — у сташ субкомпенсацй за вщомими дiа-гностичними критерiями ВООЗ [40].
Тип ДЛП встановлювався за класифжащею D.S. Fredrickson iз сучасними доповненнями [8]. ДЛП На, IIb i IV тишв виявлено вщповщно у 7 (18,4 %), 9 (23,7 %) i 6 (15,8 %) хворих. У 8 (21,1 %), 5 (13,1 %) i 3 (7,9 %) випадках спостерiгалося поед-нання ГАХС з На, IIb i IV типами ДЛП вщповщно.
У дослiдження не залучали хворих зi стенокар-дiею напруження IV ФК, тяжкою артерiальною гiпертензiею (АГ), застшною серцевою недостат-нiстю, тяжкими порушеннями ритму серця (фi-бриляцiя передсердь, пароксизмальна тахiкардiя, часта шлуночкова екстрасистолiя), клiнiчно ваго-мими порушеннями функцп печiнки й нирок, ЦД 1-го типу, захворюваннями м'язiв (мiастенiя та iн. ураження м'язово1 системи), патолопею щитопо-дiбноl залози, наявшстю в анамнезi IM або мозко-вого iнсульту термiном до 6 мюяшв перед залучен-ням у дослщження.
З приводу стабiльноl стенокардй напруження та АГ пашентам призначено комбшовану ан-тиангiнальну й антигшертензивну терапiю, що складалася в 19 (50,0 %) випадках з штрайв про-лонговано1 дй, у 29 (76,3 %) — кардюселективних бета-адреноблокаторiв, у 27 (71,0 %) — iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту (!АПФ), в 11 (28,9 %) — блокаторiв рецепторiв ангiотензи-ну II (БРАП), в 10 (26,3 %) — антагонiстiв каль-цiю (АК) i в 38 (100 %) — ацетилсалiциловоl кислоти. Для корекци порушень вуглеводного об-мiну 10 (26,3 %) хворих приймали метформш, 15 (39,5 %) — глжлазид i 13 (34,2 %) — гймешрид.
З метою корекцИ ДЛП уем хворим призначено симвастатин (Вабадин, Berlin-Chemie Menarini Group, Шмеччина) у дозi 40 мг/добу через 30 хв шсля вечерi на термш 8 тижнiв.
Усiм залученим у дослiдження пацiентам ви-значали вмют у сироватцi кровi ЗХС, триглще-ридiв (ТГ), ХС ЛПВЩ ферментативним методом на автоаналiзаторi Humareader (Нiмеччина) з ви-користанням наборiв реагентiв фiрми Human (Нiмеччина). Вмют холестерину лiпопротеlдiв низько1 щiльностi (ХС ЛПНЩ) обчислювали за формулою W.T. Friedewald [18]:
ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,22),
де ТГ/2,22 — вмiст холестерину у складi лшопро-тещв дуже низько1 щiльностi (ХС ЛПДНЩ).
Для поглиблено1 характеристики ДЛП додат-ково визначали концентрацш ХС у складi не-ЛПВЩ (ЛПДНЩ + ЛПНЩ) за рiзницею ЗХС i ХС ЛПВЩ. Оскшьки вiдмiтною рисою ДЛП, що асоцшеться з ЦД 2-го типу, е одночасне пору-шення метаболiзму ЛПВЩ i ТГ, визначали також сшввщношення ТГ/ХС ЛПВЩ, що характеризуе внесок лiпопротеlдлiполiзу ТГ-вмiсних ЛПДНЩ в утворення ЛПВЩ [2].
Зазначенi показники лшщного обмiну визна-чалися, вщповщно, у вихiдному станi пацiентiв до призначення симвастатину i у два наступних вiзи-
ти — через 4 i 8 тижнiв вiд початку пполшГцемГч-hoï терапи'.
Досягнення цГльових piBHiB лiпiдiв у хворих контролювали за pекомендацiями бвропейсько-го товариства кардюлопв (ESC, 2007) [29] та Менеджменту з лГкування дислшГцемш ADA i ACC (2008) для пащенпв високого кардюметаболГчно-го ризику [27].
Для оцiнки антиiшемiчних ефекйв симвастати-ну всiм пацieнтам проводили добове монгторуван-ня електpокаpдiогpами (ДМЕКГ) за допомогою системи каpдiомонiтоpування «Ритм» науково-технiчного товариства «Бета» (Укра'на, м. Юрово-град) за стандартною методикою [16]. Аналiзували середню кшьысть i тpивалiсть больових та безбо-льових епiзодiв iшемiï мiокаpда, а також середнш час сумаpноï шеми' мiокаpда за добу.
Для дослГдження впливу симвастатину на АТ усiм залученим у дослiдження хворим виконували добове монгторування аpтеpiального тиску (ДМАТ) за допомогою приладу АВМР-04 (Meditech, Угор-щина). Аналiзували такi показники: середнш сис-толiчний i дiастолiчний аpтеpiальний тиск за добу (САТсе i ДАТсе ), сеpеднiй САТ i ДАТ удень i вночi (CAT6" ( ), ДАТ ( ), САТ (Г), ДАТ (Г)).
v сер (день)'^ сер (день)' сер (шч)' ^ сер (шч)7
Для оцiнки безпечностi гiполiпiдемiчноï терапи' симвастатином у дозi 40 мг/добу в динамщ спо-стереження за хворими проводили бiохiмiчнi дослГдження кpовi з визначенням вмiсту сечовини, креатиншу, глюкози, сечово'' кислоти, активносй печiнкових тpансамiназ (аспартат- i аланшамшо-трансферази (АсАТ, АлАТ)), кpеатинфосфокiнази (КФК) стандартними загальновГдомими методами [5].
Статистичну обробку отриманих даних вико-нано на персональному комп'ютеpi за допомогою прикладно'' програми Statistica. Результати наведено як середш арифметичш значення i помилки середньо'' величини (M ± m). Вipогiднiсть вГдмш-ностей оцiнювали за t-кpитеpieм Стьюдента.
Результати та ïx обговорення
ВГдомо, що головним мехaнiзмом ди' статишв е блокування внутрГшньопечшкового синтезу ХС внаслГдок пригшчення aктивностi ключового ферменту синтезу ХС — 3-пдроксиметил-глютарил-коензим-А-редуктази (ГМГ-КоА). Це призводить до збшьшення на поверхш гепaтоцитiв кГлькос-тГ рецепторГв до ЛПНЩ i посилення виведення частинок ЛПНЩ Гз кровотоку [11]. НаслГдком цього е зниження вмюту в кровГ ЗХС через умют ХС ЛПНЩ. За даними клГшчних дослГджень, сим-вастатин у терапевтичних дозах 20—40 мг/добу знижуе рГвень ЗХС у середньому на 23—27 % i ХС ЛПНЩ — на 27-48 %. Виражешсть впливу препарату на показники лшГдного обмшу мае до-зозалежний характер. Кожне подвоення дози симвастатину, починаючи з 20 мг/добу, дозволяе до-датково знизити рГвень ХС ЛПНЩ на 6-7 % [10].
Результати проведеного нами дослГдження гшо-лшГдемГчних ефекпв симвастатину (Вабадин), що застосовувався з метою корекцГ' атерогенно'' ДЛП у хворих на 1ХС, ГХ i ЦД 2-го типу (табл. 1) свГдчать, що призначення препарату в дозГ 40 мг/добу упро-довж 8 тижшв призводить до вираженого ппо-холестеринемГчного ефекту. Так, рГвень ЗХС вже через 4 тижш лГкування вГропдно знизився в середньому на 16,2 % (p < 0,05), а ще через 4 тижш — на 26,5 % (p < 0,01). При цьому зниження вмюту в кровГ ЗХС вГдбувалося переважно через зменшен-ня концентрацГ' ХС у складГ ЛПНЩ вГдповГцно на 22,1 % (p < 0,05) i 35,8 % (p < 0,001). Схожий ri-похолестеринемГчний ефект спостерГгали ГншГ до-слГдники, якГ призначали Вабадин хворим без ЦД 2-го типу в добових дозах 20 мг упродовж 30 дшв [10] i 20-40 мг упродовж 24 тижшв [6].
Позитивний вплив Вабадину на шдвищений рГвень ЗХС i його фракцш у складГ частинок ЛПНЩ е надзвичайно важливим, оскГльки саме щ показники безпосередньо корелюють з ризи-ком атеросклерозу i пов'язаних Гз ним КВУ. 1х
Таблиця 1. Ппол1п1дем1чн1 ефекти симвастатину (Вабадин) у доз'140 мг/добу у хворих на 1ХС, що поед-нуеться з ГХ i ЦД 2-го типу, в динамц 8-тижневоï терапи
Показники лтщного обмшу (М ± m) Динамка показнимв
Вихщш значення Через 4 тижш Через 8 тижшв
ЗХС, ммоль/л 7,21 ± 0,43 6,04 ± 0,39* 5,29 ± 0,51**
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,09 ± 0,06 1,18 ± 0,09 1,22 ± 0,07
ТГ, ммоль/л 2,14 ± 0,73 1,87 ± 0,79 1,68 ± 0,85
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,96 ± 0,33 0,84 ± 0,35 0,76 ± 0,38
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 5,16 ± 0,41 4,02 ± 0,37* 3,31 ± 0,34***
ХС не-ЛПВЩ, ммоль/л 6,12 ± 0,38 4,86 ± 0,44* 4,07 ± 0,47***
ТГ/ХС ЛПВЩ, од. 1,94 ± 0,61 1,61 ± 0,56 1,40 ± 0,49
Примтки: вiдмiнностi достовiрнi: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001.
зниження в результат гiполiпiдемiчноï терапп' до цiльових значень супроводжуеться достовiрним покращенням прогнозу захворювання. Загаль-ноприйнятими на сьогоднi цшьовими рiвнями для хворих на 1ХС вважаються показники ЗХС
< 4,5 ммоль/л i ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л. При приеднанш до 1ХС двох i бiльше чинниюв ризику (в тому чи^ ЦД 2-го типу) доцiльним вважа-еться зниження цих показникiв < 4,0 ммоль/л i
< 1,8 ммоль/л вщповщно [29, 30]. У крашах Захщ-но!' бвропи iз 70 % пацiентiв, якi отримують ста-тини для зниження рiвня ХС, цiльових значень ЗХС i ХС ЛПНЩ досягають лише 53 % [20]. Результати дослщження Lipid Treatment Assessment Project-2 свщчать, що лише 30 % пащенйв з дуже високим КВР (1ХС + 2 i бiльше чинниюв ризику) досягають цiльового рiвня ХС ЛПНЩ
< 1,8 ммоль/л [4].
У нашому дослщженш з 38 пащенйв цшьово-го рiвня ЗХС < 4,5 ммоль/л досягли 18 (47,4 %) хворих, рiвня ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л — 16 (42,1 %) оаб. 1з 14 (36,8 %) пащенлв з дуже високим КВР (перенесений в анамнезi IM) рiвень ЗХС < 4,0 ммоль/л через 8 тижшв л^вання вщ-значений у 7 (18,4 %) хворих, рiвень ХС ЛПНЩ
< 1,8 ммоль/л — у 6 (15,8 %) о^б. У контекст об-говорення отриманих даних зазначимо, що, на жаль, найнижча межа ХС ЛПНЩ, за якою вже не спостерпаеться зменшення частоти кардюваску-лярних подш, залишаеться невизначеною. Тому сьогоднi можна стверджувати, що чим нижчий рь вень ХС ЛПНЩ, тим кращий серцево-судинний прогноз [9].
Окрiм ХС ЛПНЩ, що залишаеться головним «негативним персонажем» атерогенезу i головною лшщною мшенню терапй", iснують iншi лшщш фракцп", здатнi робити внесок у шдвищення КВР, такi як ТГ i ХС ЛПВЩ. Особливо це стосуеться хворих на ЦД, у яких часто зустрiчаеться комбь нована ДЛП, при якш ризик смерй вiд 1ХС залишаеться високим [13]. Дiабетична ДЛП корелюе з шсулшорезистентшстю (1Р) i супроводжуеться тдвищеним рiвнем ТГ i зниженим рiвнем ХС ЛПВЩ — показниками, внесок яких у тдви-щення ризику КВУ е доведеним [13, 20, 22].
У нашому дослщженш у хворих на 1ХС, поед-наною з ГХ i ЦД 2-го типу, застосування Вабадину у дозi 40 мг/добу упродовж 8 тижшв супроводжу-валося тенденщею до зниження вмюту ТГ у кро-вi на 12,6 i 21,5 % (p > 0,05) вщповщно через 4 i 8 тижшв л^вання. Аналогiчнi змiни вiдбувалися з фракщею ХС у складi ЛПДНЩ (вiдзначено тен-денцiю до зниження показника вщповщно на 12,5 i 20,8 % (p > 0,05)).
Обговорюючи отримаш данi, слiд указати, що в рашше надрукованих працях з вивчення симва-статину та шших статишв вщсоток зниження рiв-ня ТГ залежав вiд вихщного значення показника [15, 37]: чим вищий вихiдний рiвень ТГ, тим бшь-ший вiдсоток його зниження на rai монотерапп' статином.
У нашому дослщженш, незважаючи на шдви-щений вихiдний рiвень ТГ, динамiка показника мала характер тенденцп' до зниження, ймовiрно, iз двох причин. По-перше, 1Р, що iснуе при ЦД 2-го типу, може послаблювати ппотриглщериде-мiчну активнiсть статинiв через посилений до-датковий синтез ТГ iз вiльних жирних кислот у поеднанш з пiдвищеним рiвнем глюкози (синтез ТГ у цьому разi вщбуваеться глiцерофосфатним шляхом) [11, 21]. По-друге, можна вважати, що термш 8 тижшв е недостатшм для отримання до-стовiрного зниження сироваткового рiвня ТГ у хворих на ЦД 2-го типу на rai терапй' симваста-тином у дозi 40 мг/добу. Шдтвердженням цього е даш окремих дослiдникiв [6], якi навггь у хворих без ЦД 2-го типу спостерпали достовiрне зниження ТГ на 20,1 % (p < 0,05) при застосу-ванш Вабадину у дозi 20—40 мг/добу лише через 24 тижш лжування.
При ЦД 2-го типу, як вщомо, пiдвищений синтез ЛПДНЩ, багатих на ТГ, поряд iз сповшьнен-ням катаболiзму цих частинок у зв'язку зi знижен-ням активносп позапечiнковоï лiпопротеïдлiпази опосередковано призводить до зниження вмюту в сироватщ кровi антиатерогенних ЛПВЩ. Це вщ-буваеться внаслiдок зменшення субстрату (по-збавлених вiд ТГ шару частинок ЛПДНЩ), необ-хiдного для утворення ЛПВЩ [11, 13, 17]. Бшьше того, при ЦД 2-го типу у структурi ЛПВЩ вщбува-ються якюш змiни, як-от: глiкозування апобшйв, перекисне окислення, збiльшення вмiсту в них ТГ та кшькосл малих щшьних частинок ЛПВЩ. Усi щ змiни порушують ХС-акцепторну функцiю ЛПВЩ, зворотний транспорт ХС i можуть мати значення в атерогенезi [17, 21].
Не можна виключити, що в нашому досль дженш саме за цих умов шдвищення концентра-цй' ХС ЛПВЩ шд впливом Вабадину у дозi 40 мг/ добу не було достовiрним. Через 4 i 8 тижшв ль кування показник мав тенденцш до пiдвищення вщповщно на 8,2 та 11,9 % (p > 0,05). У контек-CTi обговорення цих даних слщ вiдзначити, що у бiльшостi вщкритих дослiджень з невеликою кiлькiстю пашенйв пiдвищення рiвня ХС ЛПВЩ при л^ванш симвастатином становить приблиз-но 8—14 % i, як правило, не досягае статистично'1' достовiрностi [7, 15].
Таблиця 2. Показники ДМАТ у хворих на 1ХС, поеднану з ГХ i ЦД 2-го типу, на тл'1 ппол1пщем1чно1 терапи
симвастатином (Вабадин) у доз'140 мг/добу
Показники ДМАТ (М ± m) Динамка показнимв
Вихiднi значення Через 8 тижнiв
САТсер, мм рт.ст. 158,47 ± 4,92 129,66 ± 5,41**
ДАТсер, мм рт.ст. 92,79 ± 3,67 81,93 ± 3,26*
САТсер (день), мм ртСТ. 162,43 ± 4,67 133,56 ± 5,85**
ДАТ . ., мм рт.ст. ^ сер (день)' ^ 97,42 ± 3,56 87,21 ± 2,97*
САТсер (нн. мм р^ст. 154,51 ± 5,17 125,76 ± 4,98**
ДАТ ..., мм рт.ст. ^ сер (н!ч)' 88,16 ± 3,79 76,65 ± 3,55*
Прим1тки: в'щм'шност! достов1рн1: * — р < 0,05; ** — р
Окремими дослщниками [15, 19] встановле-но, що вплив симвастатину на рiвень ХС ЛПВЩ залежить вщ його вихщного значення: чим воно нижче, тим бшьший вщсоток його шдвищен-ня. В нашому дослiдженнi середнiй вихщний рь вень ХС ЛПВЩ не був низьким i перебiльшував 1,0 ммоль/л (1,09 ± 0,06 ммоль/л), iз цим може бути пов'язана тенденщя до пiдвищення показни-ка шд впливом курсово! терапи Вабадином.
Сьогодш доречним пiдходом до л^вання па-цieнтiв iз метаболiчним синдромом або ЦД 2-го типу з категори високого ризику повинна бути терапiя, спрямована на корекцш сшввщношення ТГ/ХС ЛПВЩ, оскiльки вiдмiтною рисою ДЛП, що асоцiюeться з цими станами, е одночасне по-рушення метаболiзму ЛПВЩ i ТГ [39]. У нашому дослщженш показник сшввщношення ТГ/ ХС ЛПВЩ мав тенденщю до зниження на 17,9 i 27,8 % (р > 0,05) вщповщно через 4 та 8 тижшв ль кування Вабадином у дозi 40 мг/добу внаслщок не-достовiрноl позитивно! динамiки ТГ i ХС ЛПВЩ. Iмовiрно, що для достовiрного зниження цього лшщного спiввiдношення потрiбний бiльш трива-лий термш гiполiпiдемiчноl терапи у хворих на ЦД 2-го типу.
Щкавим е i такий показник, як умют ХС у скла-дi не-ЛПВЩ. 1снують докази того, що рiвень ХС не-ЛПВЩ може розглядатися як бшьш сильний предиктор ССЗ, шж рiвень ХС ЛПНЩ, особливо у пащенйв, якi приймають статини [27, 28]. Отри-манi нами даш свiдчать, що лiкування Вабадином 40 мг/добу призводить до позитивно! динамжи ХС не-ЛПВЩ вже через 4 тижш терапГ! (зниження показника на 20,6 % (р < 0,05)) i подальшого суттевого зменшення вмiсту ХС не-ЛПВЩ (на 33,5 % (р < 0,001)) наприкшщ лжування. Причо-му вагомий внесок у зниження концентраци ХС не-ЛПВЩ робить гiпохолестеринемiчний ефект препарату, зокрема зниження рiвня ХС ЛПНЩ на 35,8 % (р < 0,001), оскшьки зменшення вмiсту в сироватщ кровi ХС у складi ЛПДНЩ унаслiдок гiпотриглiцеридемiчно! дГ! Вабадину було недо-
< 0,001.
стовiрним i характеризувалося лише тенденцiею до зниження показника (табл. 1).
Отже, результати вивчення пполГшдемГчно! дГ! препарату Вабадин (симвастатин) у дозГ 40 мг/добу у хворих на 1ХС, що поеднуеться з ГХ i ЦД 2-го типу, призначеного з метою корекцГ! атерогенно! ДЛП, свГдчать про виражений ппохолестерине-мГчний ефект, що спостерГгаеться через 8 тижшв лГкування i полягае у достовГрному зниженнГ рГвня ЗХС на 26,6 % (p < 0,01) переважно через зменшення вмГсту ХС у складГ ЛПНЩ на 35,8 % (p < 0,001). Завдяки гГпохолестеринемГчнГй дГ! Вабадину спостерГгаеться достовГрне зниження концентраци ХС у складГ не-ЛПВЩ у середньому на 33,5 % (p < 0,001).
Додавання симвастатину (Вабадину) у дозГ 40 мг/добу до комбшовано! антианпнально! й антигГпертензивно! терапи, до яко! входили нГтрати пролонговано! дГ!, кардГоселективнГ Р-адреноблокатори з вазодилатуючими власти-востями, 1АПФ, БРА11, АК, сприяло посиленню гГпотензивного ефекту, що шдтверджувалося результатами ДМАТ (табл. 2). Так, через 8 тижшв лГкування спостерГгалося вГропдне зниження рГвшв САТсер i ДАТсер на 18,2 i 11,7 % вщповщно (p < 0,001) переважно внаслГдок зниження показникГв уночГ (на 18,6 та 13,1 % вГцповщно (p < 0,001)), що е важ-ливим у запобГганнГ виникненню КВУ в ранковГ години (з 4-! до 10-!). Посилення гГпотензивного ефекту вночГ може бути пов'язано як Гз призна-ченням симвастатину (Вабадину) у вечГрш години, так i зГ стимуляцГею синтезу NO судинним ендотелГем внаслГдок синергГзму дГ! на цей синтез поеднаного застосування статишв з нГтратами, Р-адреноблокаторами (небГволол), 1АПФ, БРА II та АК [1]. Доказом посилення гГпотензивного ефекту цих препарайв була необхщшсть зниження !х добово! дози наприкшш лГкування симвастатином (Вабадином) у 22 (57,9 %) хворих.
Сьогодш добре вГдомГ нелшщш (плейотроп-ш) ефекти статинГв (антитромботичнГ, протиза-пальш, а також сприятливий вплив на функцш
Таблиця 3. Показники ДМЕКГ у хворих на 1ХС, поеднану з ГХ i ЦД 2-го типу, на тл'1 ппол1пщем1чно1 тера-
niï симвастатином (Вабадин) у доз'140 мг/добу
Показники ДМЕКГ (М ± m) Динамка показниюв
Вихiднi значення Через 8 тижшв
Кiлькiсть епiзодiв iшемiï за добу: — больових — безбольових 1,9 ± 0,3 1,1 ± 0,1* 2,7 ± 0,4 1,7 ± 0,3*
Середня тривалють епiзодiв, хв: — больових — безбольових 3,1 ± 0,5 1,6 ± 0,2** 4,3 ± 0,7 2,1 ± 0,6*
Середнш час сумарно'| шеми мiокарда, хв 17,5 ± 4,3 5,3 ± 2,1*
Примтки: в'щм'1нност'1 достов1рн1: * — p < 0,05; ** — p
судинного ендотелш) [33]. Статинам властива i nporarneMi4Ha дiя, що безпосередньо пов'язана з нормалiзацieю функци ендотелiю артерш. Цей плейотропний ефект iнгiбiторiв ГМГ-КоА-редуктази вивчено переважно у хворих i3 ста-бiльною 1ХС [24, 33]. Встановлено, що вже через 1 мюяць шсля призначення симвастатину вщбува-еться покращення функци ендотелш [15].
Даш ДМЕКГ (табл. 3) свщчать, що наявшсть симвастатину (Вабадину) у дозi 40 мг/добу у складi комбшовано'1 терапи разом з антианп-нальними i антигiпертензивними препаратами дозволяе зменшити добову кiлькiсть больових i безбольових епiзодiв шеми мюкарда на 42,1 % (p < 0,05) i 37,0 % (p = 0,05) вщповщно та '1х се-редню тривалiсть на 48,4 % (p < 0,01) i 51,2 % (p < 0,05). При цьому середнш час сумарно'1 теми мюкарда за добу зменшуеться через 8 тижшв терапи на 69,7 % (p < 0,05). Отримаш даш дозво-ляють зробити висновок, що одночасно з пполь пiдемiчним ефектом Вабадину вщзначаеться позитивна динамiка перебiгу хрошчно! коронарно'1 недостатностi, що узгоджуеться з результатами шших дослiдникiв [12], як встановили, що на-вiть при застосуванш вдвiчi меншо'1 добово'1 дози препарату вже через 4 тижш лшування частота пристушв стенокарди зменшуеться на 52,4 % (p < 0,05) з одночасним зниженням добово'1 потреби в прийманш штроглщерину на 68,1 % (p < 0,05), АТ - на 14,4 % (p < 0,05), зростанням толерантност до фiзичного навантаження — на 43,6 % (p < 0,05). Це пояснюеться протиiшемiч-ною дiею статинiв, яка безпосередньо пов'язана з вщновленням функци судинного ендотелш [32]. В умовах пперхолестеринеми вщбуваеть-ся порушення ендотелшзалежно'1 вазодилатаци коронарних артерш, що супроводжуеться спас-тичними реакшями в мiсцяx стенозу та мюкар-дiальною iшемiею [34]. Вабадин, як i iншi ста-тини, здатний зменшувати ступiнь дисфункци судинного ендотелш шляхом пригшчення про-дукци чинникiв, якi його ушкоджують (окисле-
< 0,01.
Hi ЛПНЩ, цитокши). У результатi вщбуваеть-ся стимуляшя продукци' NO та простациклiну, зменшуються коронароспазм i частота епiзодiв шеми' мiокарда [41].
У нашому дослщженш застосування симвастатину (Вабадину) у дозi 40 мг/добу упродовж 8 тижшв привело до зменшення добово'1 дози про-лонгованих нiтратiв удвiчi у 9 (23,7 %) хворих, вщ-мiни нiтратiв у зв'язку з припиненням пристушв стенокарди' — у 5 (13,1 %) пашенйв.
Упродовж 8-тижневого приймання симвастатину (Вабадину) у дозi 40 мг/добу толерантшсть хворих до лiкування була задовшьною. В цшо-му по груш залучених у дослiдження пашенйв пiдвищення активностi печiнкових трансамь наз (АсАТ, АлАТ) було невiрогiдним (p > 0,05) (табл. 4). В жодному iз спостережень не вини-кло необхщносй у вiдмiнi Вабадину внаслщок пiдвищення рiвнiв печiнкових трансамшаз до величин, якi перебiльшують триразову верхню межу норми. В уех випадках (14 пацieнтiв) пiд-вищення АсАТ, АлАТ було транзиторним i спо-стерталося переважно наприкiнцi 4-тижневого приймання препарату. У наступш 4 тижнi спо-стереження зростання рiвнiв печiнкових трансамшаз не вщзначалося. Такi показники, як рiвнi глюкози, креатинiну, сечовини, ечово! кислоти, на тлi гiполiпiдемiчноï терапи' Вабадином вiро-гiдно не змшювались (табл. 4). У жодному випад-ку не зареестровано виникнення скарг хворих на дискомфорт або бшь у м'язах. Тенденшя до шд-вищення активностi КФК (табл. 4) не супрово-джувалася необхщшстю зменшення добово'1 дози або вщмши препарату. В 11 пацiентiв спостерта-лися явища шлунково-кишкового дискомфорту: метеоризм (n = 4), дискомфорт в ешгастральнш дiлянцi та правому шдребер'! (n = 2), бурчання в живой (n = 3), зниження апетиту, що мали тим-часовий характер i не потребували змш добово'1 дози або вщмши Вабадину.
Обговорюючи побiчнi ефекти статинiв, за-значимо, що всi представники цього класу пре-
Таблиця 4. BioxiMiHHi показники безпечност застосування симвастатину (Вабадин) удоз'140 мг/добу
у хворих на 1ХС, поеднану з ГХ i ЦД 2-го типу
Бiохiмiчнi показники (М ± m) Динамка показниюв пщ час приймання симвастатину
Вихщш значення Через 4 тижш Через 8 тижшв Р1 Р2
Глюкоза, ммоль/л 8,19 ± 1,27 8,84 ± 2,13 7,96 ± 1,91 > 0,05 > 0,05
КреатинЫ, мкмоль/л 77,90 ± 3,12 83,30 ± 4,18 89,10 ± 5,11 > 0,05 > 0,05
Сечовина, ммоль/л 5,11 ± 0,98 6,61 ± 1,12 5,85 ± 1,19 > 0,05 > 0,05
АсАТ, ммоль/л 0,51 ± 0,19 1,18 ± 0,31 1,29 ± 0,36 > 0,05 > 0,05
АлАТ, ммоль/л 0,69 ± 0,22 1,23 ± 0,29 1,31 ± 0,37 > 0,05 > 0,05
Сечова кислота, мкмоль/л 363,71±14,81 393,88±15,77 378,15±16,92 > 0,05 > 0,05
КФК, Од/л 93,5 ± 14,16 104,8 ± 19,81 111,9 ± 17,33 > 0,05 > 0,05
Примтка: Р1 i Р2 — достов1ршсть в'щм'шностей показниюв вщповщно через 4 i 8 тижнiв в'щ початку гiполiпiдемiчноí терапИ' симвастатином.
парайв здатш шдвищувати рiвнi печшкових трансамшаз, однак гепатотоксичшсть, що вГд-значаеться як бГльше нiж триразове пiдвищення рiвнiв печiнковиx ферментiв, рееструеться, за даними великих дослГджень, у менше н1ж 2 % ви-падкiв [25, 31]. Щодо ризику мюпати, то, за даними найбГльш масштабних дослiджень 4S i HPS, вш становить 0,01 % щорiчно [25]. Шдвищують ризик мiотоксичностi статинiв порушення струк-тури клiтинниx мембран на тл1 зниження рiвня ХС [23].
Отже, симвастатин залишаеться надшним, добре вивченим, ефективним i безпечним препаратом для корекци порушень лiпiдного обм1-ну, який можна застосовувати в пол1клш1чних i стацiонарниx умовах. Завдяки своему сприятли-вому впливу на прогноз вш рекомендований для вторинно'1 профiлактики КВУ у хворих на 1ХС високого i дуже високого ризику. Наш власний пол1клш1чний досвГд застосування препарату Вабадин (симвастатин) у дозi 40 мг/добу вироб-ництва компани Berlin-Chemiе Menarini Group (Шмеччина) свiдчить, що цей препарат е прикладом вибору яюсних i доступних для населення генеричних гiполiпiдемiчниx засобiв. Результати нашого полiклiнiчного спостереження проде-монстрували не тiльки достатню гiполiпiдемiчну ефективнiсть Вабадину, але i його здатнiсть опти-мiзувати антианпнальну й антигiпертензивну те-рапiю у хворих на 1ХС, що поеднуеться з ГХ i ЦД 2-го типу.
Висновки
1. Препарат Вабадин (симвастатин), призна-чений хворим на 1ХС, що поеднуеться з ГХ i ЦД 2-го типу, в дозi 40 мг/добу упродовж 8 тижжшв для корекци атерогенно'1 ДЛП справляе виражену ri-поxолестеринемiчну д1ю, що призводить до зниження рiвня ЗХС на 26,6 % (p < 0,01), вмiсту ХС у
склад ЛПНЩ — на 35,8 % (p < 0,001), концентра-цн ХС у склад не-ЛПВЩ — на 33,5 % (p < 0,001).
2. Зниження р1вшв ТГ i ХС ЛПДНЩ та шд-вищення вм1сту ХС у склад! ЛПВЩ п1д впливом 8-тижнево1' терапн Вабадином у хворих на 1ХС i ЦД 2-го типу мае характер тенденцн, що свщчить про необxiднiсть 61льш тривалого застосування препарату для досягнення в1рог1дних зм1н цих показникiв.
3. Застосування Вабадину разом 1з антиппер-тензивними засобами посилюе гiпотензивний ефект вноч1, про що св1дчить зниження САТсе та ДАТсер на 18,2 i 11,7 % в1дпов1дно (p < 0,001) пере-важно за рахунок САТ . . . i ДАТ . . в1дпов1дно
r J сер (н1ч) ^ сер (шч)
на 18,6 i 13,1 % (p < 0,001) та дозволяе зменши-ти до6ов1 дози антигшертензивних препаратiв у 57,9 % хворих.
4. Вабадин (симвастатин) у доз1 40 мг/добу у склад1 комбшовано! терапИ разом з антианпналь-ними i антигiпертензивними препаратами упродовж 8 тижшв лiкування сприяе зменшенню добо-во'1 к1лькост1 больових i безбольових епiзодiв iшемГi мюкарда на 42,1 % (p < 0,05) i 37,0 % (p = 0,05), 1'х середньо'1 тривалосй на 48,4 % (p < 0,01) i 51,2 % (p < 0,05) вГдповГцно, середнього часу сумарно'1 iшемii' мiокарда за добу на 69,7 % (p < 0,05). Ан-тиiшемiчна д1я Вабадину дозволяе знизити до6ов1 дози пролонгованих штрайв у 23,7 % випадкiв, вщмшити нiтрати у зв'язку з припиненням при-ступ1в стенокардП у 13,1 % пашенйв.
5. Вабадин (симвастатин), застосований у до-6ов1й доз1 40 мг упродовж 8 тижшв, е безпечним препаратом Гз задовшьним профiлем толерант-ност1. Препарат не спричиняе суттевих поб1чних ефект1в, що потребують зменшення добово'1 дози або припинення л1кування.
Список лтератури знаходиться в редакцИ Отримано 27.09.11 □
Чернышев В.А., Ермакович И.И.
ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины»,
г. Харьков
ПОЛИКЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРЕПАРАТА ВАБАДИН (СИМВАСТАТИН) В КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ РИСКОМ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Резюме. В статье приведены результаты амбулаторного применения гиполипидемического препарата Вабадин (симвастатин) в дозе 40 мг/сут в течение 8 недель с целью коррекции атерогенной дислипидемии у 38 пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 44 до 56 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
У этой категории пациентов при применении препарата продемонстрирован выраженный гипохолестеринемический эффект — снижены уровни ОХС на 26,6 % (р < 0,01), ХС ЛПНП — на 35,8 % (р < 0,001) и ХС не-ЛПВП — на 33,5 % (р < 0,001). Снижение уровней ТГ, ХС ЛПОНП и повышение уровня ХС ЛПВП носило характер тенденции, что свидетельствует о необходимости более длительного приема препарата для достоверного изменения этих показателей.
Показано, что наличие Вабадина в составе комбинированной терапии с антиангинальными и антигипертензивными препаратами позволяет более эффективно снизить артериальное давление, уменьшить количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, снизить дозы антиангинальных и антигипертензивных препаратов. Результаты поликлинического наблюдения за пациентами свидетельствуют об удовлетворительном профиле переносимости Вабадина в дозе 40 мг, отсутствии существенных побочных эффектов и отрицательного влияния на биохимические параметры контроля безопасности гиполипидемической терапии.
Ключевые слова: симвастатин, дислипидемия, кардио-васкулярный риск, поликлиническая терапия.
Chernyshov V.A., Yermakovich I.I.
SI «Institute of Therapy named after L.T. Malaya
of AMS of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
THE POLYCLINIC EXPERIENCE OF VABADIN (SIMVASTATIN) APPLICATION IN CORRECTION OF DYSLIPIDEMIA IN PATIENTS WITH HIGH RISK OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS
Summary. The results of out-patient application of hypolipidemic agent Vabadin (simvastatin) 40 mg/daily during 8 weeks aimed to correct an atherogenic dyslipidemia in 38 patients with ischemic heart disease combined with essential hypertension and type 2 diabetes mellitus aged 44 to 56 years old who had high risk of cardiovascular complications are given in this article.
In this category of patients Vabadin demonstrated marked hypocholesterolemic effect in particular, decreased total cholesterol by 26.6 % (p < 0.01), low-density lipoprotein cholesterol by 35.8 % (p < 0.001) and non-high-density lipoprotein cholesterol by 33.5 % (p < 0.001). There was a tendency in decrease of triglycerides and very low-density lipoprotein cholesterol as well as in elevation of high-density lipoprotein cholesterol evidenced for a necessity of more prolonged therapy with Vabadin to achieve reliable changes of these parameters.
Vabadin included to a combined therapy with antianginal and hypotensive agents was shown to decrease arterial blood pressure more effectively as well as to decrease the number and duration of myocardial ischemia episodes and to diminish daily doses of antianginal and hypotensive agents. The results of out-patient observation are evidenced for a satisfactory profile of 40 mg Vabadin daily dose tolerability and for absence of any marked adverse effects and negative influence on biochemical parameters controlled a safety of hypolipidemic therapy.
Key words: simvastatin, dyslipidemia, cardiovascular risk, polyclinic therapy.
