CC BY
24
%
Медицинский вестник Юга России
nervosa: neuropsychopharmacologic rationale and evidence from controlled trials / T.D. Brewerton // Curr. Psychiatry Rep. 2012. -№14(4). - P. 398-405. 7. What potential role is there for medication treatment in anorexia nervosa? / S.J. Crow, J.E. Mitchell, J.D. Roerig, K. Steffen K. // Int. J. Eat. Disord. - 2009. - Vol. 42, №1. - P. 1-8.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Роль нейропептида Y в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией / В.О. Андреева, Л.Ю. Шабанова, Е.В. Зинкина, А.А. Андреева // Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Том. 8, № 3. - С. 20-24. Outcome in anorexia nervosa adult patients: a 13-year follow-up in 484 patients. / D. Rigaud, H. Pennacchio, C. Bizeul, V. Reveillard et al. // Diabetes Metab. - 2011. - Vol. 37, №4. - P.305-11.
ПОСТУПИЛА 04.08.2014
УДК616.83-0.53.3-06:618.36-005.4
М.А. Левкович, В.А. Линде, Т.Г. Плахотя
ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦНС ОТ МАТЕРЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Россия, 344012, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова 43. E-mail: [email protected].
Цель: изучение цитокинового статуса у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС от матерей с плацентарной недостаточностью.
Материалы и методы: было обследовано 95 новорожденных от матерей с ХПН. Контрольная группа - новорожденные от матерей с физиологическим течением беременности и родов(п = 19). Определение в пуповинной крови новорожденных уровня IL-6, TNF-a, IFN-y, IL-1p, IL-4 проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов "Цитокин", Санкт-Петербург.
Результаты: для детей с ранней манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с декомпенсированной ХПН характерно повышение в пуповинной крови уровней IL-6, IL-10, TNF-a , IFN-y. Для детей отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с декомпенсированной, ХПН характерно повышение уровня IL -6, TNF-a, IL -4, IFN-y. Для детей, с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с компенсированной ХПН характерно повышение уровня IL -4, IFN-y, IL-6. Заключение: развитие перинатального поражения ЦНС у новорожденных от матерей с ХПН сопряжено с нарушением цитокинового баланса в пуповинной крови с тенденцией направленности по ТЫ-типу, что способствует формированию воспалительного режима иммунорегуляции.
Ключевые слова: плацентарная недостаточность, перинатальное поражение ЦНС, новорожденные.
M.A. Levkovich, V.A. Lind^ ^G. Plakhotya
INDICATORS OF CYTOKINE STATUS IN INFANTS WITH PERINATAL CNS DAMAGE TO MOTHERS WITH CHRONIC PLACENTAL INSUFFICIENCY
Rostov research Institute of obstetrics and Pediatrics 43 Mechnikova st., Rostov-on-don, 344012, Russia. E-mail: [email protected]
Purpose: the study of cytokine status in infants with perinatal CNS damage from mothers with placental insufficiency. Materials and methods: were examined 95 newborns from mothers with chronic kidney disease. Control group - newborns from mothers with physiological pregnancy and childbirth(n = 19). The definition in the cord blood of newborns level of IL-6,
TNF-alpha, IFN-g, IL-1(3, IL-4 were performed by the method of enzyme immunoassay with the use of diagnostic kits "Cytokine", St. Petersburg.
Results: for children from an early manifestation of perinatal Central nervous system from mothers with decompensated chronic kidney failure, by the increase in cord blood levels of IL-6, IL-1p, TNF-alpha , IFN-g, For children delayed manifestation of perinatal Central nervous system from mothers with asthma, chronic kidney failure, by the increase in the level of IL -6, TNF-alpha, IL -4, IFN-g. For children, delayed manifestation of perinatal Central nervous system from mothers with compensated chronic kidney failure, by the increase in the level of IL -4, IFN-g, IL-6.
Summary: the development of perinatal CNS damage in newborns from mothers with chronic kidney disease associated with the violation of cytokine balance in cord blood, with a tendency to focus on Thl-type, which promotes the formation of inflammatory mode immune regulation.
Keywords: placental insufficiency, perinatal CNS, newborns.
Введение
Проблема гипоксии плода и новорожденного является актуальной, что обусловлено высокой частотой данной патологии, на долю которой приходится до 80% всех неврологических заболеваний детского возраста, характеризующихся инвалидизацией и социальной дезадаптацией детей [1,2].
В этом аспекте особенно важное значение имеет хроническая плацентарная недостаточность (ХПН), которая будучи частым осложнением беременности (от 14 до 22%) сопровождается комплексом нарушений транспортной, трофической и метаболической функций плаценты и связанной с этим хронической гипоксией плода [3,4]. При плацентарной недостаточности происходит нарушение иммунобиологических взаимодействий в системе мать-плацента-плод, инициируется запуск каскада патологических процессов, развитие которых может приводить, с одной стороны, к гибели нервных клеток, а с другой вызывать различные иммунологические сдвиги [5].
На основании современных и высокоинформативных методов доказана взаимосвязь иммунной системы и центральной нервной системы [6,7].
Становление системы иммунитета новорожденного начинается с первых недель внутриутробного развития. К моменту рождения иммунная система новорожденного имеет целый ряд особенностей, многие из которых определяются не столько ее незрелостью в онтогенезе, сколько тем что она носит следы пренатального периода развития, когда активация факторов иммунокомпетентной системы плода физиологически невыгодна и подавляется иммунной системой матери. Отдельные звенья защитных механизмов иммунитета, а также реакция на антигенную стимуляцию у новорожденных имеют существенные отличия от взрослого организма. Высокий иммуносупрессорный потенциал, обусловленный, в основном, гормонометабо-лическими влияниями, предотвращает полноценное развитие иммунного ответа. На иммунореактивность плода, тестируемую в реакциях оценки иммунного статуса, существенным образом влияют факторы иммунной системы матери [8].
Нервная, иммунная и сосудистая системы являются компонентами единой системы и выполняют совместную функцию сохранения динамического гомеостаза в организме. При гипоксии мозга вследствие деятельности сложного каскада микроциркуляторно-клеточных реакций происходит нарушение гематоэнцефалическо-го барьера, что способствует проникновению в кровь не
только нейроспецифических белков, но и других крупномолекулярных соединений.
Важным информативным показателем состояния иммунной системы новорожденного в период адаптации является уровень продукции цитокинов, которые, являясь связующим звеном между иммунитетом, гемостазом, гемопоэзом, ангиогенезом и неспецифической резистентностью организма, выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов может быть ключевым моментом, обусловливающим клиническое состояние ребенка. В постнатальной адаптации иммунной системы новорожденных одним из ведущих механизмов является активация системы цитокинов, продуцируемых как им-мунокомпетентными клетками, так и клетками головного мозга - астроцитами[9]. Цитокины ТОТ-а, 1Ь-1в, участвующие в регуляции иммунного ответа могут стимулировать или ингибировать иммунные реакции, выступая как нейроиммуномодуляторы. Гипоксия является триггером активации каскада провоспалительных цитокинов.
Особенности функционирования цитокиновой сети стимулируемого ею гипоталямо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы являются маркером тяжести гипоксиче-ского состояния, отражают иммунологическую реактивность ребенка. Повышение синтеза провоспалительных цитокинов может привести к усилению процессов коагуляции, тромбоза и воспаления. Таким образом, процессы воспаления могут быть частью этиопатогенеза перинатального поражения ЦНС [10].
Цель исследования - изучение цитокинового статуса у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС от матерей с плацентарной недостаточностью.
Материалы и методы
Для решения поставленных задач на базе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии было проведено комплексное обследование 114 беременных. Разделение беременных на клинические группы проводилось с учетом варианта течения хронической плацентарной недостаточности, на основании классификации, приведенной в Национальном руководстве по акушерству (2013). Все обследованные были разделены на клинические группы: 1-я группа - пациентки с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью (декомпенсированная форма 1-11 степени ), ( п = 61). 11-я группа - пациентки с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью (компенсированная форма), (п =34). С учетом
Медицинский вестник Юга России
сроков клинической манифестации церебральной патологии у их новорожденных обследуемые были разделены на подгруппы 1а - перинатальное поражение ЦНС, клинически выявляемые с рождения), (n = 35). Ib - перинатальное поражение ЦНС, клинически выявляемые через 1 месяц после рождения (n = 26). 11а - перинатальное поражение ЦНС, клинически выявляемые через 1 месяц после рождения (n = 18). IIb - условно-здоровые дети при рождении и отсутствием неврологической симптоматики в дальнейшем (n = 16). Контрольная группа - пациентки с физиологическим течением беременности и родов (n = 19).
Определение в пуповинной крови новорожденных уровня IL-6, TNF-a, IFN-y, IL-1ß, IL-4 проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов "Цитокин", Санкт-Петербург. При определении статистической обоснованности различия исследуемых групп применялся критерий Манна-Уитни и Вилкоксона при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р=0,05.
Результаты и их обсуждение
В пуповинной крови новорожденных в подгруппе !а содержания IL-1ß превысило показатели контрольной группы в 2,1 раз (62,5±14,8 пг/мл против 30±11,1 пг/ мл,р<0,05). При сравнении показателей в подгруппах I группы не было выявлено достоверных различий. Повы-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
шение уровня IL-1ß может являться пусковым фактором воспалительных деструктивных реакций, приводящих к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера и появлению ранней неврологической симптоматики.
В подгруппах с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС отмечено повышение IL-1ß, однако достоверных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. Цитокинопосредованная воспалительная реакция играет важную роль в каскаде процессов, приводящих к гипоксически-ишемическому поражению мозга.
С помощью анализа результатов исследования содержания IL-6 удалось установить следующие факты: в пупо-винной крови у новорожденных в подгруппах I а, Ib и Па по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное повышение IL-6(104,6±32,9 пг/мл, 82,2±16 пг/мл и 58,4±10,4 пг/мл против 9,4±2,6 пг/мл, соответственно, р<0,05).
Наиболее высокий уровень IL-6 зафиксирован у новорожденных с ранней манифестацией перинатального поражения ЦНС, родившихся от женщин с декомпенси-рованной ХПН, что превышало показатели контрольной группы в 11,1 раз.
При сравнении показателей в подгруппах отмечено, что уровень IL-6 в подгруппе Па превысил показатели в подгруппе IIb в 5,6 раз(58,4±10,4пг/мл против 10,4±5,1 пг/мл, р<0,05).
Таблица 1
Содержание про и противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови новорожденных
исследуемых групп
пг/мл Клинические группы
Ia(n=35) Ib(n=26) IIa(n=18) IIb(n=16) Контроль (n=19)
IL-6 104,6±32,9* 82,2±16* 58,4±10,4*А 10,4±5,1 9,4±2,6
TNF-a 105,3±36,2* 70,9±17,8* 60,7±19,5 48,6±13 36,6±7,8
IL-1ß 62,5±14,8* 42±6,6 42,8±11,4 35,3±14,4 30±11,1
IL-4 18,1±6,2 28,4±6,6* 25,6±3,6* 23,8±8,8 15±0,8
IFN-Y 62,8±15* 46,9±3,9* 44,6±4,2*А 28,6±5,4 18,9±3
"достоверность различий по сравнению c контролем(<0,05) ▲ достоверность различий между Ia и Ib подгруппой(<0,05) А достоверность различий между II a и IIb подгруппой(<0,05)
ТОТ-а усиливает постишемическое повреждение мозга, оказывая провоспалительное и прокоагулянтное действие на эндотелий, что ведет к нарушению микроциркуляции. Биологический эффект данного цитокина выражается в прогрессировании гипоксии, стимулировании синтеза других цитокинов и проникновении лейкоцитов в очаг ишемии. При декомпенсированной ХПН (подгруппы 1а и 1Ь) уровень ТОТ-а в пуповинной крови превышал показатели контрольной группы в 2,9 раз и в 1,9 раз соответственно(105,3±36,2 пг/мл и 70,9±17,8 пг/
мл против 36,6±7,8 пг/мл соответственно, р<0,05), а при компенсированной форме ХПН не было выявлено статистически значимых отличий показателей пуповинной крови между подгруппами.
При исследовании уровня №N-7 было обнаружено достоверное повышение его содержания в пуповинной крови новорожденных при различных формах ХПН, наиболее высокие показатели отмечены в подгруппе 1а (62,8± 15 пг/мл), которые превышали показатели контроля и подгруппы 1Ь в 3,3 и 1,4 раза соответственно, (р<0,05).
В полученных результатах содержание 1Ь-4 в пупо-винной крови было выше в подгруппах новорожденных с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей как с декомпенсированной, так и компенсированной ХПН, по сравнению с контрольной группой. Показатели 1Ь- 4 в подгруппе 1Ь превысили показатели контрольной группы в 1,8 раз, а показатели в подгруппе 11а были выше, чем в контрольной группе в 1,7 раз (28,4±6,6 пг/мл и 25,6±3,6 пг/мл против 15±0,8 пг/ мл, соответственно, р<0,05).
Таким образом, для детей с ранней манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с декомпен-сированной ХПН, характерно повышение в пуповинной крови уровней 1Ь-6, 1Ъ-1р, ТОТ-а , №N-7, Для детей отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с декомпенсированной, ХПН, характерно повышение уровня 1Ь -6, ТОТ-а, 1Ь -4, №N-7. Для детей, с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС от матерей с компенсированной ХПН, характерно повышение уровня 1Ь -4, №N-7, 1Ь-6.
У детей без перинатального поражения ЦНС от матерей с компенсированной ХПН, параметры цитокинового статуса не отличались от таковых в контрольной группе.
Заключение
Развитие перинатального поражения ЦНС у новорожденных от матерей с плацентарной недостаточностью сопряжено с нарушением цитокинового баланса в пупо-винной крови с тенденцией направленности по ТЬ1-типу, что способствует формированию воспалительного режима иммунорегуляции.
Изучение цитокинового статуса у новорожденных от матерей с плацентарной недостаточностью позволит разработать ранние (доклинические) иммунологические критерии ранней диагностики данной патологии, что даст возможность своевременно формировать группы риска и будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Петрухин А.С. Детская неврология: в 2-х т.- М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2012. - 845 с.
2. Grivell R.M., Reilly A.J., Oakey H. et al.Maternal and infant outcomes by onset of labour at term: a population-based cohort study // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2012. - Vol. 91, N 2. -P. 198-203.
3. Краснопольский В.И., Логутова Л.С. , Петрухин В.А. и др. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - № 5. - С. 87-95.
4. Серов В. Н. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности // РМЖ. - 2008. - С. 35-40.
5. Беликова М.Э. Особенности иммунного статуса у новорожденных детей // Вестник новых медицинских технологий. -2005. - № 1. - С. 50-51.
6. Рогалева Т.Е., Терешков П.П., Федосеева Т.А., Макарова
Н.А. Роль цитокинов в развитии церебральных поражений у новорожденных от матерей с гестозами // Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - № 2. - С. 21-25.
7. McAdams R.M. The role of cytokines and inflammatory cells in perinatal brain injury // Neurol. Res. Int. - 2012. - Vol. 2012. -561494. doi: 10.1155/2012/561494.
8. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько Л.В. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии// Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 3-7.
9. Shalak L.F., Perlman J.M. Infection markers and early signs of neonatal encephalopathy in the term infant// Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. - 2002. -Vol. 8, N 1. - P. 14-19.
10. Li M., Huang S.J. Innate immunity, coagulation and placenta-related adverse pregnancy outcomes// Thrombosis Research. -2009. - Vol. 124, N. 6. - P. 656-662.
ПОСТУПИЛА: 08.09.2014
