CC BY
176
36
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ
А.Н. Кайлина, Л.М. Огородова, Ю.П. Часовских, Е.Э. Кремер
Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация
Показатели системы матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9, ТИМП-1) при ювенильных артритах у детей
Одним из перспективных направлений современной ревматологии является изучение системы матриксных металлопротеиназ (ММП) при ювенильных артритах — ферментов, играющих ключевую роль в процессах суставной деструкции. Цель: оценить содержание ММП-2 и ММП-9 и их тканевого ингибитора (ТИМП-1) в сыворотке крови и синовиальной жидкости при различных вариантах ювенильного артрита у детей. Пациенты и методы. В исследовании приняли участие 82ребенка с ювенильными артритам и 20 здоровых детей. Уровень ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 определяли в сыворотке крови и синовиальной жидкости методом ИФА. Результаты. Установлено, что при любой форме артрита сывороточная концентрация ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 достоверно превышала контрольные значения, однако уровень ММП-2 в подгруппе артрита, ассоциированного с энтезитом, не отличался от контрольного. Изучаемые показатели в синовиальной жидкости значительно превышали сывороточный уровень. При развитии увеитов ТИМП-1 в сыворотке крови был ниже, чем при отсутствии поражения глаз. В процессе лечения пациентов достоверных изменений изучаемых ферментов установлено не было. При хорошем ответе на терапию уровень ММП-9 в сыворотке крови снижался, при недостаточной эффективности — повышался. Выводы. Полученные данные подтверждают участие ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 в процессах воспалительных изменений суставов при ЮИА и реактивном артрите независимо от пола и возраста пациентов.
Ключевые слова: дети, ювенильный идиопатический артрит, реактивный артрит, матриксная металлопротеиназа-2 и-9, тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1.
Введение
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее часто встречающееся ревматическое заболевание у детей, которое характеризуется воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений. Это клинически гетерогенная группа заболеваний неизвестной этиологии, характеризующаяся наличием артрита продолжительностью более 6 недель у детей до 16-летнего возраста. Общепризнан факт, что патогенез ЮИА является чрезвычайно сложным и многокомпонентным [1—4].
При ревматоидном артрите непосредственное деструктивное действие на суставы оказывает паннус, который формируется из вновь образованных сосудов, обеспечивающих приток новых клеток, цитокинов и различных факторов роста. Паннус представляет собой клеточно-соединительнотканное образование, которое значительно превышает массу здоровой синовиальной оболочки, обладает признаками опухолеподобного роста, пенетрирует в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат. Клетки паннуса, в первую очередь синовиоциты, секретируют множество ферментов, определяющих суставную деструкцию, в т.ч. и ма-
#
A.N. Kajlina, L.M. Ogorodova, Ju.P. Chasovskih, E.Je. Kremer
Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation
Indices of Matrix Metalloproteinases (MMP-2, MMP-9, TIMP-1)
with Juvenile Arthritis in Children
One of the perspectives of modern rheumatology is the study of matrix metalloproteinases (MMP) in juvenile arthritis - enzymes that play a key role in the process of joint destruction. Aim. To analyse the content of matrix MMP-2 and MMP-9 and their tissue inhibitor (TIMP-1) in blood serum and synovial fluid in various embodiments ofjuvenile arthritis in children. Patients and Methods. The study involved 82 children with juvenile arthritis, and 20 healthy children. The level of MMP-2, MMP-9 and TIMP-1 were determined in serum and synovial fluid by ELISA. Results. It was found out that with any form of arthritis serum concentrations of MMP-2, MMP-9 and TIMP-1 was significantly higher than control values, but the level of MMP-2 in a subset of enthesitis-related arthritis, didn’t differ from the control. Studied parameters in the synovial fluid were much higher than the serum level. With the development of uveitis TIMP-1 in blood serum was lower than in the absence of eye damage. On treatment of patients significant changes in the studied enzymes weren’t established. On a good response to therapy the level of MMP-9 in serum decreased, on the lack of effectiveness — increased. Conclusions. The analysis results confirm the involvement of MMP-2, MMP-9 and TIMP-1 in the processes of inflammatory changes of the joints in juvenile idiopathic arthritis (JIA) and reactive arthritis, regardless the patients’sex or age.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, reactive arthritis, matrix metalloproteinase-2, matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinases-1, children.
#
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ
Ф
триксные металлопротеиназы (ММП). Данные ферменты относятся к Zn2+- и Са2+-зависимым эндопептидазам, участвующим в ремоделировании соединительной ткани посредством разрушения ее органических компонентов как при физиологических, так и при патологических процессах [5—10].
Секреция ММП в основном происходит под действием провоспалительных цитокинов, и главными их источниками являются активированные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, синовиальные клетки и хондро-циты [6, 10—12]. Желатиназы ММП-2, ММП-9 отвечают за деградацию таких компонентов экстрацеллюлярного матрикса, как коллаген II, ГУ, V, VII, XI типа, ламинин, фибронектин, эластан, агрекан [6, 7, 10]. Ряд ММП, в т.ч. ММП-2 и ММП-9, играют роль в резорбции кости остеокластами [12]. Экспериментальная модель дефицита ММП-9 показала, что фермент является ключевым регулятором ангиогенеза и апоптоза гипертрофированных хондроцитов [7].
Активность ММП регулируется специфическими ингибиторами, такими как а2-макроглобулин, и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (ТИМП). ТИМП подавляет активность ММП при связывании с ними в молярном соотношении 1:1 с образованием стойких нековалентных комплексов. Нарушение баланса в соотношении ММП и ТИМП приводит к протеолитическим процессам в тканях сустава [8, 10, 13]. Из 4 представителей ТИМП самый большой интерес вызывает ТИМП-1 как наиболее универсальный ингибитор большинства ММП [11, 14]. Хотя ТИМП-зависимое ингибирование ММП — наиболее изученное его свойство, недавно было установлено, что ТИМП также участвует в стимулировании пролиферации клеток, тканевой диф-ференцировке, регулировании апоптоза и ингибировании ангиогенеза [15].
Данные по содержанию ММП при ревматоидном артрите немногочисленны и зачастую противоречивы, а у детей с ЮИА — единичны [3, 5, 6, 13, 16, 17].
Цель исследования: установить содержание ММП-2, ММП-9 и их тканевого ингибитора ТИМП-1 в сыворотке крови и синовиальной жидкости при различных вариантах ювенильного артрита у детей, в т.ч. на фоне лечения.
Пациенты и методы Участники исследования
В исследовании приняли участие 60 пациентов с ЮИА, соответствующие критериям ILAR (International League of Associations for Rheumatology, Durban, 1997; Edmonton, 2001), в возрасте от 1,1 года до 17,9 лет (средний возраст 10,2+0,49 лет), из них 27 (45,0%) мальчиков и 33 (55,0%) девочки. Пациенты группы ЮИА были разделены на 3 подгруппы с учетом классификационных критериев ILAR: подгруппа олигоартрита (n =29; 48,3%), полиартрита (п =20; 33,3%) и артрита, ассоциированного с энтезитом (п =11; 18,3%). Клиническая характеристика подгрупп ЮИА представлена в табл.
В группу сравнения вошли 22 пациента с реактивным артритом в возрасте от 2,6 до 16,2 лет (средний возраст 8,9+0,94 лет). Преобладали мальчики — 14 (63,6%) человек, девочек было 8 (36,4%). Этиологически развитие реактивного артрита было связано с перенесенной кишечной инфекцией, с инфицированием Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma pneumoniae. Реактивный артрит протекал в форме асимметричного моно- и олигоартрита преимущественно нижних конечностей. Группу контроля составили 20 здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту.
Методы исследования
Всем больным проводилось стандартное общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Степень активности олиго- и полиартрита определяли с помощью индекса DAS28. В подгруппе артрита, ассоци-
Таблица. Характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом, включенных в исследование
Показатель Подгруппы ювенильного идиопатического артрита
Олигоартрит (п =29; 48,3%) Полиартрит (п =20; 33,3%) Артрит, ассоциированный с энтезитом (п =11; 18,3%)
Мальчики/девочки 14/15 7/13 6/5
Возраст на момент включения в исследование, лет 9,2+0,60 10,4+1,0 14,7+0,66
DAS 281 2,9+0,17 4,2+0,3 -
BASDAI2 - - 4,1+0,37
Поражение глаз (передний увеит, панувеит) 3 (10,3%) 2 (10,0%) 1 (9,0%)
Функциональный класс по Штейнброкеру
1 21 (72,5%) 5 (25,0%) 4 (36,4%)
2 8 (27,5%) 12 (60,0%) 7 (63,6%)
3 - 2 (10,0%) -
4 - 1 (5,0%) -
Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру3 и Келлгрену4
0 3 (10,3%) 1 (5,0%) 1 (9,1%)
1 13 (44,8%) 4 (20,0%) 7 (63,6%)
2 13 (44,8%) 9 (45,0%) 3 (27,3%)
3 - 4 (20,0%) -
4 - 2 (10,0%) -
Примечание. n — число пациентов, 1 — степень активности при олиго- и полиартикулярном варианте ЮИА, 2 — степень активности в подгруппе артрита, ассоциированного с энтезитом, 3 — рентгенологическая стадия для пациентов олиго- и полиартикулярного варианта ЮИА, 4 — рентгенологическая стадия при поражении аксиального скелета в подгруппе артрита, ассоциированного с энтезитом.
#
37
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 7
ированного с энтезитом, степень активности оценивали по индексу BASDAI.
Рентгенологическую стадию устанавливали по максимально пораженному суставу с использованием критериев Штейнброкера для периферического скелета и по Келлгрену при наличии сакроилеита. Функциональный класс определяли по критериям Штейнброкера.
Содержание ревматоидного фактора (РФ) ^М в сыворотке крови («Диагностические системы», Россия) и концентрацию антител к модифицированному цитрулли-нированному виментину (АМЦВ) («Orgentec Diagnostics», Германия) определяли методом иммуноферментного анализа.
Содержание матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора оценивали в сыворотке крови и синовиальной жидкости методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов ММР-2 — «R&D System» (США), ММП-9 и ТИМП-1 — «eBiosci-ence» (Австрия) на анализаторе «Hydro Flex» (TECAN, Австрия). Обследование отдельных пациентов проводили в динамике, через 6 мес. В подгруппе артрита, ассоциированного с энтезитом, синовиальная жидкость не была получена по причине отсутствия выраженной экссудации.
Все пациенты получали стандартную болезнь- и/или симптом-модифицирующую терапию.
38 Статистическая обработка данных
Статистический анализ результатов осуществляли с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows» (StatSoft Inc., США). Характер распределения выборки определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде M ± m, где М — среднее значение, m — ошибка среднего. При сравнении количественных признаков в попарно не связанных группах использовали С-критерий Манна—Уитни. При анализе данных в двух связанных группах (при достаточном числе проб) применяли критерий Вилкоксона. Связь между исследуемыми параметрами анализировали при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R). Различия считали статистически значимыми при р <0,05.
Результаты
В группах детей с ЮИА и реактивным артритом зафиксирован достоверно более высокий уровень всех из-
учаемых показателей системы матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9, ТИМП-1) в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой (р <0,001), за исключением группы артрита, ассоциированного с энтезитом, где содержание ММП-2 не отличалось от контрольных значений (р >0,05) (рис. 1—3). Концентрация матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора была выше в синовиальной жидкости по сравнению с сывороткой крови (р <0,001) при артритах (при ЮИА содержание ММП-2 было повышено в среднем в 4 раза, при реактивном артрите — в 3 раза; ММП-9 при ЮИА — в 8 раз, при реактивном артрите — в 9 раз; ТИМП-1 при ЮИА и реактивном артрите — в сотни раз) (рис. 1—4). Данный факт не зависит от варианта артрита и обусловлен максимальной концентрацией ферментов непосредственно в очаге поражения, что также подтверждается рядом исследований [7, 10, 17, 18]. Зависимости степени активности по DAS28, BASDAI, функционального класса, пола и возраста пациентов в группе ЮИА от уровня ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 в сыворотке крови и синовиальной жидкости не установлено. Детальный анализ концентрации данных ферментов в подгруппах ЮИА позволил обнаружить следующие особенности.
При АЦМВ-позитивном (АЦМВ+) полиартрите присутствовала связь концентрации ММП-2 в сыворотке крови с наличием эрозий на рентгенограммах (R =0,86; р <0,05). Эти данные подтверждают участие ММП-2 в формировании пролиферативных, а затем и эрозивных процессов при полиартикулярном варианте ЮИА. Принято считать, что ангиогенез при ревматоидном артрите является ключевым событием с формированием пролиферации синовиальной оболочки с непосредственным участием в этом процессе ММП-2 и -9 [19]. Описанный выше факт, что концентрация ММП-2 в сыворотке крови при артрите, ассоциированном с энтезитом, не отличалась от контрольных значений, может быть обусловлен характерным для данной подгруппы отсутствием повышения классических серологических маркеров воспаления (СОЭ, С-реактивного белка, РФ), а также отсутствием выраженных экссудативных проявлений со стороны периферических суставов, что служит свидетельством вклада ММП-2 в экссудативный компонент воспаления.
Сывороточный уровень ММП-9 при полиартрите и артрите, ассоциированном с энтезитом, был достоверно выше, чем у пациентов с реактивным артритом (р <0,05). При олигоартикулярном варианте значения
нг/Мл
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Олигоартрит Полиартрит Артрит, Реактивный Контроль ассоциированный артрит с энтезитом
■ Сыворотка крови ■ Синовиальная жидкость
2500
2000
1500
1000
500
0
н|/мл
p<0,001
Олигоартрит Полиартрит Артрит, Реактивный Контроль ассоциированный артрит с энтезитом
■ Сыворотка крови ■ Синовиальная жидкость
Рис. 1. Содержание матриксной металлопротеиназы-2 в сыворотке крови и синовиальной жидкости в исследуемых группах. Примечание. * — р <0,001 по сравнению с сывороткой крови.
Рис. 2. Содержание матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови и синовиальной жидкости в исследуемых группах. Примечание. * — р <0,001 по сравнению с сывороткой крови.
#
#
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ
Ф
ММП-9 были сопоставимы с таковыми в группе реактивного артрита. У пациентов с ЮИА с выраженными экссудативными проявлениями со стороны суставов отмечена прямая корреляция значений ММП-9 в сыворотке крови с показателями АМЦВ (R =0,88; р <0,05). Наличие цитруллинированных белков и формирование антител к ним крайне характерны для воспалительных изменений в синовиальной оболочке [20]. Установлена прямая связь ММП-9 с АМЦВ, что демонстрирует участие этого фермента в данном процессе. В подгруппе полиартрита число пораженных суставов коррелировало с уровнем ММП-9 в сыворотке крови (R =0,86; р =0,002). При АМЦВ+ олигоартрите содержание ММП-9 в сыворотке крови было ассоциировано с рентгенологическими стадиями по Штейнброкеру (R =0,84; р =0,03). Таким образом, высокие значения ММП-9 в сыворотке крови соответствовали большему числу пораженных суставов и рентгенологически более продвинутой стадии заболевания.
Среди особенностей содержания ТИМП-1 в сыворотке крови следует отметить низкие его значения при вариантах течения ЮИА, осложненных поражением глаз (р <0,05), что, возможно, свидетельствует о протектив-ной роли данного ингибитора в отношении сосудистой оболочки глаз при ревматоидном поражении. Уровень ТИМП-1 в сыворотке крови был выше среди пациентов, соответствующих состоянию ремиссии и низкой степени активности по DAS28 (р <0,05). В группе реактивного артрита отмечено, что концентрация ТИМП-1 в сыворотке крови отрицательно коррелировала с возрастом манифестации болезни (R = -0,64; р =0,01). В этой же группе содержание ТИМП-1 в сыворотке крови было ниже при высокой лабораторной активности и отрицательно коррелировало с СОЭ (R = -0,87; р <0,01). Данный факт характеризует ТИМП-1 как важный регулятор контроля активности заболевания. Средние значения изучаемых представителей системы ММП в динамике на фоне лечения (через 6 мес) статистически значимо не изменялись (рис. 5—7), однако при детальном анализе отмечена тенденция к снижению концентрации ММП-9 в сыворотке крови у пациентов с хорошим ответом на терапию, тогда как при прогрессировании суставного синдрома либо в случае недостаточной эффективности терапии активность данного фермента, напротив, повышалась.
Заключение
В результате проведенного исследования установлены высокие сывороточные концентрации ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 у больных любой формой артрита (ЮИА и реактивный артрит) по сравнению со здоровыми детьми, что определяет вклад данных ферментов в формирование воспалительных изменений суставов. При этом ММП-2 в большей степени участвует в морфологических изменениях периферических суставов при олиго- и полиартрите и не повышается при артрите, ассоциированном с энтезитом. Концентрация ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 в синовиальной жидкости не зависела от типа артрита и значительно превышала сывороточный уровень. При АМЦВ-позитивных олиго- и полиартрите содержание ММП-2, ММП-9 в сыворотке крови с высокой достоверностью ассоциировано с более продвинутой рентгенологической стадией патологического процесса. Изучение содержания ТИПМ-1 в сыворотке крови может оказаться полезным для определения риска поражения глаз при ЮИА. Для пациентов с ЮИА низкой степени активности и больных, находящихся в состоянии ремиссии, харак-
пг/мл
600
500
400
300
200
100
Олигоартрит Полиартрит Артрит, Реактивный Контроль ассоциированный артрит
■ Сыворотка крови с энтезитом
0
Рис. 3. Содержание тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в сыворотке крови в исследуемых группах. Примечание. * — р <0,001 — достоверность различий контрольной группы по сравнению с другими группами.
пг/мл
■
Олигоартрит Полиартрит Реактивный артрит
■ Синовиальная жидкость
Рис. 4. Содержание тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в синовиальной жидкости в исследуемых группах. Примечание. Статистически значимых различий между исследуемыми группами получено не было.
нг/мл нг/мл
Олигоартрит Реактивный артрит
—а— Артрит, ассоциированный с энтезитом Полиартрит
Рис. 5. Динамика содержания матриксной металлопротеиназы-2 в сыворотке крови в исследуемых группах при включении в исследование и через 6 месяцев на фоне лечения.
Примечание. р — достоверность различий уровня ММП-2 в сыворотке крови у пациентов при включении в исследование и на фоне терапии через 6 месяцев.
400000
350000
300000
250000
200000
150000
100000
50000
0
терна высокая сывороточная концентрация ТИМП-1, что характеризует данный показатель как важный регулятор активности процесса.
39
#
#
40
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 7
нг/мл
450
г/мл нг/ мл 700 - 450
- 400 600 - ' ———* -
-- ♦ - 350 г-пп к—
* 500 - ‘ А
- ^ - 300 • .
„ „ 400 - - ч. •
- 250
■" • Ь ' - 200 300 - ■ -
- ■ О о см о LO . ..
.. . - 100
-- p >0,05 - о о о LO " p >0,05 ""
1 о о 1
При включении Через 6 мес
в исследование
• Олигоартрит Реактивный артрит
• Артрит, ассоциированный с энтезитом Полиартрит
нг/мл 700
Через 6 мес
в исследование
• Олигоартрит Реактивный артрит
• Артрит, ассоциированный с энтезитом Полиартрит
0
Рис. 6. Динамика содержания матриксной металлопротеиназы-9 (нг/мл) в сыворотке крови в исследуемых группах при включении в исследование и через 6 месяцев на фоне лечения. Примечание. р — достоверность различий уровня ММП-9 в сыворотке крови у пациентов при включении в исследование и на фоне терапии через 6 месяцев.
Рис. 7. Динамика содержания тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 в сыворотке крови в исследуемых группах при включении в исследование и через 6 месяцев на фоне лечения. Примечание. р — достоверность различий уровня ТИМП-1 в сыворотке крови у пациентов при включении в исследование и на фоне терапии через 6 месяцев.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный 11.
артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук-во для врачей, преподавателей, науч. сотр. 12. Под общ. ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ. 2007. 368 с. 13.
2. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В., Чистякова Е.Г., Слепцова Т.В., Митенко Е.В.
Вопр. совр. педиатрии. 2011; 1: 176—211. 14.
3. Gowdie P.J., Tse S.M. Pediatr. Clin. North Am. 2012; 59 (2): 15.
301-327.
4. Peake N.J., Khawaja K., Myers A., Jones D., Cawston T.E., 16.
Rowan A.D., Foster H.E. Rheumatology. 2005; 44 (11): 13831389.
5. Kim K.S., Choi H.M., Lee YA., Choi I.A., Lee S.H., Hong S.J.,
Yang H.I., Yoo M.C. Rheumatol. Int. 2011; 31 (4): 543-547. 17.
6. Турна А.А. Научно-практ. ревматол. 2010; 3: 59-66.
7. Потеряева О.Н. Медицина и образование в Сибири: электрон. 18. науч. журн. 2010; 5: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_ full.php?id=449.
8. Zitka O., Kukacka J., Krizkova S., Huska D., Adam V, Masarik M., 19. Prusa R., Kizek R. Curr. Med. Chem. 2010; 17 (31): 3751-3768.
9. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Нефрология и диализ.
2008; 2: 105-111. 20.
10. Burrage P.S., Mix K.S., Brinckerhoff C.E. Front Biosci. 2006;
1 (11): 529-43.
Firestein G.S., Budd R.C., Gabriel S.E., Mclnns I.B., O’Dell J.R.
Kelley,s Textbook Rheumatol. 9th ed. 2013; 8: 97-115.
Murphy G., Lee M.H. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (4): 44-47.
Chen C.H., Lin K.C., Yu D.T., Yang C., Huang F., Chen H.A.,
Liang T.H., Liao H.T., Tsai C.Y., Wei J.C., Chou C.T. Rheumatol. {^}
(Oxford). 2006; 45 (4): 414-420.
Торшин И.Ю., Громова О.А. Кардиология. 2008; 10: 14-20.
Bokarewa M., Dahlberg, Tarkowski A. Arthritis Res. Ther. 2005;
7(5): 1014-1022.
Ярыгина Е.С. Клинико-диагностическое значение активности матриксных металлопротеиназ и лизосомальных ферментов при артритах у детей. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.
Новосибирск. 2005. 22 с.
Giannelli G., Erriquez R., Iannone F., Marinosci F., Lapadula G.,
Antonaci S. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22 (3): 335-338.
Gruber B.L., Sorbi D., French D.L., Marchese M.J.,
Nuovo G.J., Kew R.R., Arbeit L.A. Clin. Immunol. Immunopathol.
1996; 78 (2): 161-171.
Pakozdi A., Amin M.A., Haas C.S., Martinez R.J., Haines G.K.,
Santos L.L., Morand E.F., David J.R., Koch A.E. Arthritis Res.
Ther. 2006; 8 (4): 132.
Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика ревматических заболеваний: Пос. для врачей.
СПб.: Человек. 2006. 128 с.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Кайлина Анна Николаевна, аспирант кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «СибГМУ» МЗ РФ
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 90-53-84; e-mail: [email protected]
Огородова Людмила Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «СибГМУ» МЗ РФ Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2, тел. (3822) 90-53-84; e-mail: [email protected] Часовских Юлия Павловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «СибГМУ» МЗ РФ
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 90-53-84; e-mail: [email protected] Кремер Елена Эдуардовна, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «СибГМУ» МЗ РФ
Адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 52-83-97; e-mail: [email protected]
#
