CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показатели систем гемостаза и фибринолиза у больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19
Абдуллаев Р.Ю.1, Комиссарова ОХЛ 2, Шорохова В.А.1, Курмаева Т.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза», 107564, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Проблема влияния на организм человека перенесенной инфекции COVID-19 тяжелого течения до сих пор остается в поле зрения многих исследователей. Известно, что при COVID-19 отмечают изменения в системе гемостаза и фибринолиза. Изучение этих изменений у больных с коморбидностью туберкулеза (ТБ) и хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) В и С после перенесенного COVID-19 средней и тяжелой степени представляет большой интерес, так как сами эти инфекции также способны вызывать различные нарушения в системе гемостаза и фибринолиза.
Цель исследования - оценка состояния систем гемостаза и фибринолиза у больных ТБ легких, сочетан-ного с ХВГ после перенесенного COVID-19.
Материал и методы. Обследованы 68 больных ТБ легких, которые были разделены на 4 группы. Так, 1-ю группу составили 17 больных туберкулезом легких и хроническим вирусным гепатитом, перенесших инфекцию COVID-19 (ТБ+ХВГ+COVID-19); 2-ю группу - 17 больных с аналогичным диагнозом, но не перенесших COVID-19 (ТБ+ХВГ); 3-ю - 17 пациентов с диагностированным ТБ легких после перенесенного COVID-19, при этом у них отсутствовал хронический вирусный гепатит (ТБ+COVID-19). В 4-ю группу вошли 17 больных с диагнозом ТБ, у которых отсутствовали в анамнезе ХВГ и перенесенная инфекция COVID-19 (группа ТБ). У больных оценивали состояние систем гемостаза и фибринолиза во взаимосвязи с показателями системного воспаления. Исследования проводили на момент поступлении больных на лечение.
Вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонение (а), ошибку среднего (т). Значимость различий определяли с использованием критерия х2 Пирсона, ¿-критерия Стьюдента. Между оцениваемыми параметрами определены корреляционные связи (коэффициент Спирмена). Различия считали статистически достоверными при значении р<0,05.
Результаты и обсуждение. Анализ результатов исследования показал, что гиперкоагуляционный сдвиг значимо чаще наблюдался в группе больных ТБ+ХВГ+COVID-19. На 2-м месте по частоте выявления гиперкоагуляционного сдвига - больные группы ТБ+COVID-19. В обеих группах эти изменения подтверждались укорочением активированного частичного тромбопластинового времени, повышением концентрации фибриногена и D-димера, а также увеличением количества тромбоцитов в плазме крови. Было установлено наличие тесных корреляционных связей между маркерами систем гемостаза и фибринолиза и показателями системного воспаления. Число тромбоцитов коррелировало с уровнем С-реактивного белка (СРБ; г=0,565; р<0,01), фибриногеном (г=0,402; р<0,01) и в меньшей степени силы со скоростью оседания эритроцитов (СОЭ; г=0,268; р<0,05). Количество тромбоцитов находилось в отрицательной корреляционной связи с уровнем гемоглобина (г=-0,586; р<0,01). Уровень фибриногена коррелировал с уровнем СРБ (г=0,420; р<0,01) и СОЭ (г=0,433; р<0,01). Показатель протромбинового времени коррелировал с СРБ (г=0,507; р<0,01) и с СОЭ (г=0,311; р<0,02).
Ключевые слова:
туберкулез; С0УШ-19; гепатиты; системный воспалительный ответ; система гемостаза и фибринолиза
Заключение. Наиболее выраженные изменения в показателях систем гемостаза и фибринолиза, а также системного воспаления выявлены в группе больных туберкулезом легких, сочетанным с хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19. Эти изменения были связаны с выраженностью системного воспаления.
Финансирование. Работа проведена при финансовой поддержке ФГБНУ «ЦНИИТ» и подготовлена в ходе выполнения научно-исследовательской работы по теме № 122041200023-9 «Лабораторные аспекты проявления системного воспалительного ответа у больных туберкулезом и различными заболеваниями бронхолегочной системы, перенесших инфекцию, вызванную SARS-CоV-2». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., сбор и обработка материала - Шорохова В.А., Курмаева Т.В.; статистическая обработка - Абдуллаев Р.Ю.; написание текста - Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., Шорохова В.А.; редактирование - Комиссарова О.Г.
Для цитирования: Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., Шорохова В.А, Курмаева Т.В. Показатели систем гемостаза и фибринолиза у больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 19-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-19-28 Статья поступила в редакцию 05.03.2024. Принята в печать 09.10.2024.
Indicators of hemostasis and fibrinolysis systems in patients with pulmonary tuberculosis and chronic viral hepatitis who underwent COVID-19
Abdullaev R.Yu.1, Komissarova O.G.12, 1 Central TB Research Institute, 107564, Moscow, Russian Shorokhova V.A.1, Kurmaeva T.V.1 Federation
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Abstract
The problem of the effect of severe COVID-19 infection on the human body still remains in the field of view of many researchers. It is known that with COVID-19, changes in the hemostasis and fibrinolysis system are noted. The study of these changes in patients with concomitant pathology of tuberculosis and chronic viral hepatitis B and C after moderate and severe COVID-19 is of great interest, since these infections themselves can also cause various disorders in the hemostasis and fibrinolysis system.
The aim of the study was to assess the state of hemostasis and fibrinolysis systems in patients with pulmonary tuberculosis combined with chronic viral hepatitis after COVID-19.
Material and methods. 68 patients with pulmonary tuberculosis were examined, which were divided into 4 groups. The TB+HCV+COVID-19 group included 17 patients with pulmonary tuberculosis and chronic viral hepatitis who had suffered from COVID-19 infection. 17 patients with a similar diagnosis, but who had not suffered from COVID-19, were included in the TB+HCV group. Another 17 patients were diagnosed with pulmonary tuberculosis after suffering from COVID-19 (TB+COVID-19 group). At the same time, they did not have chronic viral hepatitis. The fourth group included 17 patients diagnosed with pulmonary tuberculosis, who had no history of HCV and had a COVID-19 infection (TB group). The assessment of the state of hemostasis and fibrinolysis systems in relation to indicators of systemic inflammation was carried out. The studies were conducted at the time of admission of patients for treatment.
The arithmetic mean (M), the standard deviation (a), and the error of the mean (m) were calculated. The significance of the differences was determined using Pearson's x2 criterion, Student's t-test. Correlations have been determined between the estimated parameters (Spearman's coefficient). The differences were considered statistically significant at a value of p<0.05.
Results and discussion. Analysis of the study results showed that hypercoagulation shift was significantly more often observed in the group of patients with TB+HCV+COVID-19. TB+COVID-19 patients are in second place in terms of the frequency of detection of hypercoagulation shift. At the same time, in both groups, these changes were confirmed by a shortening of the APTT, an increase in the concentration of fibrinogen and D-dimer, as well as an increase in the number of platelets in blood plasma. It was found that there are close correlations between markers of hemostasis and fibrinolysis systems and indicators of systemic inflammation. The number of platelets correlated with the level of CRP (r=0,565; p<0,01), fibrinogen (r=0,402; p<0,01) and to a lesser extent with ESR (r=0,268; p<0,05). The platelet count was negatively correlated with the hemoglobin level (r=-0.586; p<0.01). The fibrinogen level correlated with the level of CRP (r=0.420; p<0.01) and ESR (r=0.433; p<0.01). The prothrombin time index correlated with CRP (r=0.507; p<0.01) and with ESR (r=0,311; p<0.02).
Keywords:
tuberculosis; COVID-19; hepatitis; systemic inflammatory response; hemostasis and fibrinolysis sys-tem
Conclusion. The most pronounced changes in the indicators of hemostasis and fibrinolysis systems, as well as systemic inflammation, were detected in the group of patients with pulmonary tuberculosis combined with chronic viral hepatitis who underwent COVID-19. At the same time, these changes were associated with the severity of systemic inflammation.
Funding. The work was carried out with the financial support of Central TB Research Institute and prepared during the implementation of research work on the topic No. 122041200023-9 "Laboratory aspects of the manifestation of a systemic inflammatory response in patients with tuberculosis and various diseases of the bronchopulmonary system who have suffered an infection caused by SARS-CoV-2".
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.
Contribution. Research concept and design - Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G.; material collection and processing - Shorokhova V.A., Kurmayeva T.V.; statistical processing - Abdullaev R.Yu.; text writing - Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G., Shorokhova V.A.; editing -Komissarova O.G.
For citation: Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G., Shorokhova V.A., Kurmaeva T.V. Indicators of hemostasis and fibrinolysis systems in patients with pulmonary tuberculosis and chronic viral hepatitis who underwent COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 19-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-19-28 (in Russian) Received 05.03.2024. Accepted 09.10.2024.
Проблема последствий перенесенного COVID-19, особенно при его тяжелом течении, остается в поле зрения многих исследователей из разных стран мира. В опубликованной научной литературе имеется достаточный объем информации, свидетельствующий о том, что у больных COVID-19 развиваются изменения в системе гемостаза и фибринолиза [1, 2]. Кроме того, стало появляться все больше доказательств в пользу того, что у пациентов с COVID-19 часто наблюдают нарушение функции печени, особенно при наличии у них вирусных гепатитов В и С [3-8].
Хорошо известно, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени, особенно в стадии декомпенсации, отмечены изменения в системе свертывания крови, которые включают снижение синтеза в печени как про-, так и антико-агулянтных факторов и повышение уровня прокоагулянтных факторов, синтезируемых вне печени [9]. Опубликованы данные об изменениях в системе гемостаза и фибринолиза у пациентов с коинфекцией COVID-19 и хроническим гепатитом В (ХГВ). J. Wang и соавт. отметили, что у больных с коинфекцией COVID-19 и хроническим гепатитом наряду с повышением активности печеночных ферментов повышен уровень D-димера [5]. Результаты, полученные B. Zhang и соавт., показали, что у больных с коинфекцией COVID-19 и ХГВ наблюдали укорочение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [10]. По данным B. Cerbu и соавт., у пациентов с активным вирусным гепатитом С (ХГС) и COVID-19 показатели протром-бинового времени (ПВ) и С-реактивного белка (СРБ) были статистически значимо выше по сравнению с таковыми у больных неактивным вирусным гепатитом С и коинфек-цией COVID-19 [11]. Считают, что повышенный уровень СРБ является независимым фактором риска нарушения функции печени.
Опубликованы единичные данные об изменениях некоторых лабораторных показателей, в том числе количества тромбоцитов, после перенесенного COVID-19 у больных ВГВ [12].
Известно, что инфекция, вызванная вирусом гепатита В и С, а также сам туберкулезный процесс могут вызы-
вать различные нарушения в системе гемостаза и фибринолиза [13, 14].
Исходя из вышеизложенного изучение изменений в системе гемостаза и фибринолиза у больных с комор-бидностью туберкулеза и ВГВ и ВГС после перенесенного C0VID-19 средней и тяжелой степени представляет большой интерес.
Цель исследования - оценка состояния систем гемостаза и фибринолиза у больных туберкулезом легких, сочетанного с хроническими вирусными гепатитами после перенесенного C0VID-19.
Материал и методы
Ретроспективно проанализированы результаты обследования 68 больных туберкулезом легких, находившихся в 2022 г. на стационарном лечении в ФГБНУ «ЦНИИТ».
В исследование включены данные мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше, болеющих туберкулезом легких, с наличием или отсутствием хронического вирусного гепатита и C0VID-19 среднего или тяжелого течения, согласно Временным рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции», 2022. Версия 15 [15].
Критерии невключения: пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации; больные сахарным диабетом, имеющие злокачественные новообразования, и беременные.
В ходе ретроспективного анализа пациенты были разделены на 4 группы. В 1-ю группу включены 17 больных туберкулезом легких (ТБ) и хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), перенесших инфекцию C0VID-19 (ТБ+ХВГ+C0VID-19); 2-я группа - 17 больных с аналогичным диагнозом, но не перенесших C0VID-19 (ТБ+ХВГ); 3-я группа - 17 пациентов, у которых диагностирован туберкулез легких после перенесенного C0VID-19 (ТБ+C0VID-19), при этом у них отсутствовал хронический вирусный гепатит; в 4-ю группу вошли
17 больных с диагнозом туберкулеза легких, у которых отсутствовали в анамнезе ХВГ и перенесенная инфекция COVID-19 (группа ТБ). В табл. 1 приведены гендерная и возрастная характеристики сформированных выборок.
Больные с впервые выявленным туберкулезом легких в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+ШШ-19 и ТБ составили 47,1%, ранее леченным туберкулезом легких - соответственно 52,9%. В каждой группе туберкулема легких была диагностирована в 29,4%, фиброзно-кавернозный туберкулез - в 29,4%, цирротический туберкулез - в 17,6%, инфильтративный туберкулез - в 11,8% и диссеминиро-ванный туберкулез - в 11,8% случаев. Деструкция в легочной ткани в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+Ю/Ш-19 и ТБ визуализировалась у 41,2% пациентов. Бактериовыделите-лями оказались 41,2% пациентов в каждой группе. Лекарственная чувствительность М. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам была сохранена в каждой группе у 41,2% больных. Множественная/широкая лекарственная устойчивость выявлялась в 47,1%, устойчивость к изониа-зиду - в 11,7% случаев в каждой группе. Как видно, группы по характеристике туберкулезного процесса сопоставимы.
Всем больным при поступлении в стационар проведен скрининг на наличие ВГВ, основанный на выявлении HBsAg (поверхностного антигена ВГВ) иммуноферментным методом и скрининг на наличие ХВГС, основанный на выявлении анти-HCV. При обнаружении анти-HCV проводили анализ на РНК ВГС или тест на HCVcAg.
В 1-й группе (ТБ+ХВГ+СО/Ш-19) удельный вес гепатита С - 82,4%, во 2-й группе (ТБ+ХВГ) - 88,3%, вирусного гепатита В - 17,6 и 11,7% случаев соответственно.
У больных гепатитом С (в группе ТБ+ХВГ+СО/Ш-19) вирусная нагрузка колебалась, вплоть до неопределяемого уровня, у 28,6%; до 30 000 копий/мл РНК вируса гепатита C выявлено у 71,4% (низкая нагрузка). В группе ТБ+ХВГ среди пациентов с гепатитом C вирусная нагрузка колебалась, вплоть до неопределяемого уровня, у 33,3% больных; у остальных она находилась на низком уровне. У одного больного с вирусным гепатитом В из группы (ТБ+ХВГ+С0/Ш-19) вирусная нагрузка до 10 000 копий/мл ДНК вируса гепатита В (низкая нагрузка). У остальных пациентов она колебалась, вплоть до неопределяемого уровня.
У пациентов, перенесших COVID-19, период с момента выздоровления до поступления в клинику института варьировал между 3 и 6 мес.
В группах ТБ+ХВГ+С0/Ш-19 и ТБ+ШШ-19 количество больных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 составило 64,7 и 35,3% соответственно.
В ходе ретроспективного анализа оценены сдвиги в показателях АЧТВ, тромбинового времени (ТВ), протромбино-вого времени (ПВ), фибриногена, антитромбина III (ATIII), D-димера, количества тромбоцитов, тромбокрита (ТК), относительной ширины распределения тромбоцитов по объему (ШРТ), С-реактивного белка (СРБ), гемоглобина, количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
Исследования проводили на момент поступлении больных на лечение. Контрольную группу составили 47 здоровых добровольцев.
Базы данных пациентов были созданы при помощи программ Microsoft Excel пакета Microsoft Office и SPSS Statistics, версия 27. Нормальность распределения значений определяли с помощью критерии Шапиро-Уилка. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонения (а), ошибку среднего (m), минимальное и максимальное значения. Для оценки значимости различий в частоте признаков сравниваемых выборок в зависимости от их размера использовался критерий х2 Пирсона. Проверку гипотезы о равенстве сред-невыборочных величин проводили с помощью t-критерия Стьюдента (при их нормальном распределении). Для выявления корреляционных связей вычисляли коэффициент Спирмена. Различия считали статистически достоверными при значении р<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты оценки различных отклонений в показателях системы гемостаза и фибринолиза у больных ТБ+ХВГ+ШШ-19, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ представлены на рис. 1.
Из данных рис. 1 следует, что укорочение АЧТВ, которое является индикатором гиперкоагуляционного сдвига, наблюдали значимо чаще у больных ТБ+ХВГ+COVID-19 по сравнению с больными ТБ+ХВГ (х2=34,07; p=0,00001) и ТБ (х2=21,59; p=0,00001). Частота встречаемости укорочения АЧТВ в группе больных ТБ+COVID-19 была значимо выше, чем у больных ТБ+ХВГ (х2=18,32; p=0,00002) и ТБ (х2=8,87; p=0,0004). Таким образом, чаще укорочение показателя АЧТВ отмечено в группе больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19. Далее по частоте встречаемости укорочения АЧТВ шли больные ТБ+COVID-19. И, наконец, реже всего укорочение АЧТВ выявлено у больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, не перенесших COVID-19, и у больных из группы ТБ.
Таблица 1. Гендерная и возрастная характеристики сформированных выборок
Группа Гендер Медиана возраста (Ме)
мужчины, абс. (%) женщины, абс. (%)
1-я (ТБ+ХВГ+С0^Ю-19) 11 (64,7) 6 (35,3) 46
2-я (ТБ+ХВГ) 13 (76,5) 4 (23,5) 46
3-я ^+COVID-19) 8 (47,1) 9 (52,9) 46
4-я (ТБ) 12 (70,6) 5 (29,4) 46
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Укорочение показателя ПВ, которое свидетельствует о гиперкоагуляционном сдвиге, в группах больных ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 регистрировали в 17,0%, в группе ТБ+ХВГ и ТБ - в 29,4% случаев. Различия между сравниваемыми группами были статистически не значимыми (х2=3,37; р=0,09).
В показателях АТШ в каждой группе определены разнонаправленные изменения. Вместе с тем по частоте встречаемости сниженных (отражает гиперкоагуляционный сдвиг) и повышенных (отражает гипокоагуляционный сдвиг) значений АТШ сравниваемые группы статистически значимо не различались.
Доля больных с повышенным уровнем фибриногена (еще один маркер гиперкоагуляционного сдвига) в группах больных ТБ+ХВГ+ШШ-19 и ТБ+ШШ-19 составила 53,0%, в группе ТБ+ХВГ - 35,3% (х2=6,57; р=0,01) и в группе ТБ -29,4% (х2=11,91; р=0,0008), т.е. частота встречаемости пациентов с повышенным уровнем фибриногена в группах больных, перенесших COVID-19, была статистически значимо выше, чем у больных, не перенесших COVID-19 (см. рис. 1).
Отклонения в показателях ТВ отмечены в единичных случаях в группах больных ТБ+ХВГ и ТБ+COVID-19 в виде его удлинения. При этом различия между сравниваемыми группами были статистически не значимыми.
Повышение уровня D-димера, который является маркером активации системы фибринолиза и свидетельствует о наличии гиперкоагуляционного сдвига, отмечено статистически значимо чаще у больных ТБ+ХВГ+COVID-19 по сравнению с больными ТБ+ХВГ (х2=34,03; р=0,00001), ТБ+COVID-19 (х2=6,28; р=0,015) и ТБ (х2=45,8; р=0,00001).
Кроме того, частота встречаемости высоких значений уровня D-димера в группе ТБ+COVID-19 была статистически значимо выше, чем в группе ТБ+ХВГ (х2=12,61; р=0,0006) и ТБ (х2=20,68; р=0,00001). Наиболее часто повышение уровня D-димера выявлено в группе больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19. Второе место по частоте встречаемости повышенного уровня D-димера занимали пациенты группы ТБ+COVID-19. Реже всего повышение уровня D-димера отмечено в группе больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, не перенесших ^Ш-19, и в группе ТБ.
Повышение ТК выше нормы (свидетельствовало о гиперкоагуляционном сдвиге) выявлено в 17,6% случаев в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 и в 11,7% случаев в группе ТБ+COVID-19, т.е. только в группах пациентов, перенесших COVID-19.
Пациенты с патологическими уровнями ТК и ШРТ не наблюдались ни в одной группе.
В табл. 2 приведены средние значения, минимальные и максимальные величины показателей систем гемостаза и фибринолиза в анализируемых группах в сопоставлении с условно здоровыми людьми.
Из материалов табл. 2 следует, что показатель АЧТВ в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 был статистически значимо ниже по сравнению как со здоровыми, так и с больными из групп ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ, а в группе ТБ+ХВГ и ТБ был статистически значимо выше по сравнению с референс-ными значениями. В 3-й группе показатель АЧТВ статистически значимо не отличался от такового у здоровых.
%
70 60 50 40 30 20 10
41,2
64,7
** 29,4 29,4 *** 2*9*,*4 29,4
* * * 11,7
п 1 1
I TБ+XBГ+COVID-19 I ТБ+ХВГ
TБ+COVID-19 I ТБ
АЧТВ
Ф
DD
Рис. 1. Частота укорочения показателя частичного тромбопластинового времени и повышения уровней фибриногена (Ф) и D-димера (DD) в сравниваемых группах
Здесь и на рис. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте. * - различия между ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+ХВГ статистически значимы; ** - различия между ТБ/COVID-19 и ТБ+ХВГ статистически значимы; *** - различия между ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+COVID-19 и ТБ статистически значимы.
0
Следует отметить, что значимое укорочение показателя АЧТВ выявлено в группе больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19. У больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, не перенесших COVID-19 и ТБ, наоборот, отмечено компенсаторное удлинение времени АЧТВ по сравнению как со здоровыми, так и с обеими группами пациентов, перенесших COVID-19.
Средние значения показателя ПВ в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ были значимо ниже референсных. Однако наиболее низкие значения показателя ПВ выявлены в группах пациентов ТБ+COVID-19 и ТБ.
Средние значения показателя АТШ в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ и ТБ статистически значимо не различались от референсных значений. В группе ТБ+COVID-19 наблюдали компенсаторное повышение уровня АТШ, однако его содержание было в пределах вариантов колебаний у здоровых людей.
Содержание фибриногена в группах больных ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+ШШ-19 было статистически значимо выше по сравнению как со здоровыми, так и с группами ТБ+ХВГ и ТБ. В группах ТБ+ХВГ и ТБ уровень фибрино-
гена статистически значимо не отличался от его содержания у здоровых людей. При этом верхние границы амплитуды колебаний данного показателя были наиболее высокими именно в группах больных, перенесших COVID-19.
Значимых изменений в показателе ТВ в сравниваемых группах не выявлено.
Средние значения уровня D-димера в группах больных ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 были статистически значимо выше по сравнению как с референсными значениями, так и с группами ТБ+ХВГ и ТБ. В группах ТБ+ХВГ и ТБ уровень D-димера статистически значимо не отличался от референсных значений. Максимальные значения уровня D-димера выявлены в группах пациентов, перенесших COVID-19.
Средние количества тромбоцитов были статистически значимо выше в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 по сравнению как с референсными значениями, так и с группами ТБ+ХВГ и ТБ. В группах ТБ+ХВГ и ТБ количество ТК было близко к референсным значениям. Наряду с этим амплитуда между минимальным и максимальным значениями количества ТК в группах ТБ+ХВГ+ШШ-19 и ТБ+COVID-19 была шире, чем у здоровых и в группах ТБ+ХВГ и ТБ.
Таблица 2. Маркеры систем гемостаза и фибринолиза у пациентов исследуемых групп (М±ст, тт-тах)
Здоровые добровольцы ТБ+ХВГ+ ТБ+ХВГ ТБ+COVID-19 ТБ
Показатель ^Ю-19 (п=17) (п=17) (п=17) (п=17)
1 2 3 4
АЧТВ, с Мт-тах 37,0±0,33 33-40 35,5±1,39* 27-45 41,2±1,6* Р1-2<0,01 32-57 37,2±2,94 р1-3<0,05 р2-3<0,05 28-82 40,4±1,47* Р1-4<0,05 32-50
ПВ, с 13,5±0,25 12,2±0,2* 12,03±0,6* 11,8±0,2 * Р1-3<0,01 11,65±0,3* Р1-4<0,05
Мт-тах 11-16 10,8-14 10,2-18,3 10,6-14,3 10,3-16,3
АТШ, % 100±1,5 98,5±4,37 100,6±3,61 109,2±2,76* Р1-3<0,01 Р2-3<0,01 100,8±3,46 Р3-4<0,05
Мт-тах 85-115 61-133 80-129 85-127 80-129
Фибриноген, г/л 3,15± 0,13 3,66±0,2* 2,98±0,2 Р1_2<0,01 3,61±0,2* Р 2-3<0,01 2,97±0,19 Р 1,3-4<0,01
Мт-тах 2,55-3,75 1,20-6,29 1,58-4,99 1,70-5,59 1,69-4,84
ТВ, с 20,0± 0,4 20,6±1,5 18,7±0,4* 18,7±0,4 18,5±0,4*
Мт-тах 16-24 18-45 16-21 16-23 16-21
D-димер, мг/л <0,5 0,99±0,22* 0,44±0,08 Р1-2<0,01 1,2±0,35 Р2-3<0,01 0,46±0,09 Р1,3-4<0,01
Мт-тах 0-0,5 0,19-3,88 0,19-1,38 0,19-5,17 0,19-1,56
Т, х 109/л 245,0±7,5 286,7±23,3* 225,3±18,9 Р1-2<0,01 297,2±29,5* Р2-3<0,01 217,6±17,9 Р1,3-4<0,01
Мт-тах 170-320 111-477 96-385 157-600 97-371
ТК, % 0,260±0,009 0,21±0,01* 0,17±0,01* Р1_2<0,01 0,22±0,01* Р 2-3<0,01 0,16±0,01* Р 1,3-4<0,01
Мт-тах 0,17-0,35 0,09-0,36 0,08-0,29 0,11-0,42 0,08-0,21
ШРТ 13,0±0,4 11,4±0,5* 11,9±0,31* 11,3±0,25* 11,7±0,29*
Мт-тах 9,0-17,0 10-13,4 9,8-14,7 10,2-13,8 9,7-13,6
Здесь и в табл. 3: * - различия с референсными значениями статистически значимы. Расшифровка аббревиатур дана в тексте. 24 Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
Показатель ТК в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ был ниже, чем референсные значения. Однако наиболее низкие его значения отмечены в группах ТБ+ХВГ и ТБ.
Показатель ШРТ в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ был значимо ниже по сравнению с рефе-ренсными значениями, однако между группами различия статистически не значимы.
Для выяснения природы изменений в системе гемостаза и фибринолиза было проведено исследование выраженности системного воспаления по показателям СРБ, гемоглобина, количества лейкоцитов и показателя СОЭ.
Частота встречаемости различных отклонений в показателях системного воспаления у обследованных групп больных представлена на рис. 2.
Повышение содержания СРБ в сыворотке крови выявлено в подавляющем большинстве случаев во всех 4 группах (р>0,05).
Частота встречаемости сниженного уровня гемоглобина в группе больных ТБ+ХВГ+COVID-19 значимо превышала таковые в группе ТБ+ХВГ (х2=18,32; р=0,00002) и ТБ (х2=10,13; р=0,002). В группе ТБ+ШШ-19 снижение уровня гемоглобина наблюдали в 17,6% случаев, что также было статистически значимо выше по сравнению с больными ТБ+ХВГ (х2=6,62; р=0,01).
Частота встречаемости больных с лейкоцитозом была выше в группе ТБ+ХВГ+COVID-19, чем в группе ТБ+ХВГ (х2=6,62; р=0,01). В группе ТБ+ШШ-19 и ТБ повышение числа лейкоцитов отмечено в 11,7% случаев.
Повышение СОЭ, которое свидетельствовало о наличии синдрома системного воспалительного ответа (СВО), выявлено статистически значимо чаще у больных группы
ТБ+ХВГ+COVID-19 по сравнению с больными группы ТБ+ХВГ и ТБ (х2=34,03; p=0,00001). Кроме того, частота встречаемости высоких значений СОЭ в группе ТБ+COVID-19 была статистически значимо выше по сравнению с группой ТБ+ХВГ и ТБ (х2=19,1; p=0,00002).
Средние значения и амплитуда индивидуальных колебаний показателей СРБ, гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ у больных ТБ+ХВГ+COVID-M, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ приведены в табл. 3.
Установлено, что содержание СРБ в группах ТБ+ХВГ+COVID-19, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ было выше по сравнению с референсными значениями. В то же время его уровень в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 был статистически значимо выше по сравнению с группами ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ, а в группе ТБ+COVID-19 уровень СРБ был статистически значимо выше по сравнению с больными групп ТБ+ХВГ и ТБ. Диапазон индивидуальных колебаний показателя СРБ шире в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-M по сравнению с группами ТБ+ХВГ и ТБ. На основании полученных данных можно констатировать, что в группах больных, перенесших COVID-19, наблюдался наиболее выраженный СВО.
Содержание гемоглобина в группах ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 было статистически значимо ниже по сравнению как со здоровыми, так и с группами ТБ+ХВГ и ТБ. В группах ТБ+ХВГ и ТБ уровень гемоглобина статистически значимо не отличался от его содержания у здоровых людей. Амплитуда индивидуальных колебаний была уже у больных в группах ТБ+ХВГ+COVID-M и ТБ+COVID-M.
Средние значения количества лейкоцитов во всех 4 группах были выше по сравнению с референсными, но они находились в пределах верхней границы референсных значений.
СОЭ
СРБ
82,4
ТБ
TБ+COVID-19 ТБ+ХВГ
TБ+XBГ+COVID-19
90 %
Рис. 2. Частота встречаемости изменений уровня С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитов (Л), гемоглобина (Г) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) включенных в исследования групп больных
Г
Таблица 3. Средние значения и амплитуда индивидуальных колебаний некоторых показателей анализа крови в анализируемых группах (М±ст, тт-тах)
Здоровые добровольцы ТБ+ХВГ+COVID-^ ТБ+ХВГ ТБ+COVID-^ ТБ
Показатель (n=17) (n=17) (n=17) (n=17)
1 2 3 4
СРБ, мг/л <3 47,05±16,7* 18,3±5,8* Р1-2<0,01 25,38±8,12* Р 1,2-3<0,01 14,8±3,4* Р 1,3-4<0,01
Min-max 0-3 0-221 2-86 2-141 2-55
Гемоглобин, г/л 140,0±2,0 127±5,7* 144,3±4,6 Р1-2<0,01 128,7±4,3* Р2-3<0,01 144,4±4,4 Р1,3-4<0,01
Min-max 115-165 90-162 115-178 95-151 116-172
Лейкоциты, хю9/л 6,5±0,25 8,0±0,6* 7,2±0,5* Р1-2<0,01 7,5±0,81* 7,06±0,5* Р1-4<0,01
Min-max 3,5-10,0 5,1-16,2 4,2-13,5 3,4-17,6 4,2-12,7
СОЭ, мм/ч 16,0±1,4 66,05±14,5* 32,6±10,3* Р1.2<0,01 50,1±11,7* Р 1,2-3<0,01 30,1±9,2* Р 1,3-4<0,01
Min-max 2-30 5-175 2-130 2-175 2-122
Показатель СОЭ в группах ТБ+ХВГ+COVID-M, ТБ+ХВГ, ТБ+COVID-19 и ТБ был статистически значимо выше, чем референсные значения. Вместе с тем ее уровень в группах ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 значимо превышал средний уровень у больных групп ТБ+ХВГ и ТБ.
В ходе корреляционного анализа установлено, что в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 маркеры систем гемостаза и фибринолиза тесно взаимосвязаны с маркерами системного воспаления. Выявлено, что число тромбоцитов тесно и позитивно коррелировало с уровнем СРБ (r=0,565; p<0,01), фибриногеном (r=0,402; p<0,01) и слабо и позитивно с СОЭ (r=0,268; p<0,05). Также количество тромбоцитов тесно и отрицательно коррелировало с уровнем гемоглобина (r=-0,586; p<0,01). Уровень фибриногена тесно и позитивно коррелировал с уровнем СРБ (r=0,420; p<0,01) и СОЭ (r=0,433; p<0,01). Показатель ПВ тесно и позитивно коррелировал с СРБ (r=0,507; p<0,01) и умеренно и позитивно с СОЭ (r=0,311; p<0,02).
Учитывая высокое бремя хронических вирусных гепатитов во всем мире, в настоящее время влияние перенесенной инфекции COVID-19 на пациентов с данной нозоо-логией является актуальным. В данном аспекте изучение влияния COVID-19 на систему гемостаза и фибринолиза у больных ХВГ представляет особый интерес. Согласно опубликованным данным, при сочетании COVID-19 и ХВГ отмечают более выраженные изменения в системе гемостаза и фибринолиза, а именно гиперкоагуляционный сдвиг, которые подтверждался укорочением показателя АЧТВ и повышением уровня D-димера [5, 9-11]. Вместе с тем только в единственной работе изучены изменения лабораторных показателей у больных ХВГ после перенесенного COVID-19 [12]. R. Liu и соавт. показали, что у таких больных чаще выявляли тромбоцитопению [12]. Публикации, посвященные изучению других показателей состояния систем гемостаза и фибринолиза, как у больных ХВГ, перенесших инфекцию SARS-COV-2, так и у больных туберкулезом легких, сочетанным с ХВГ, перенесших инфекцию SARS-COV-2,
отсутствуют. В проведенном исследовании показано, что у больных ХВГ после перенесенного COVID-19 при развитии туберкулезного процесса гиперкоагуляционные изменения в системе гемостаза и фибринолиза были более выраженными, что подтверждалось значимым укорочением АЧТВ и повышением уровня D-димера.
Заключение
В ходе проведенного анализа установлено, что гиперко-агуляционный сдвиг статистически значимо чаще выявляли в группе больных с хроническими вирусными гепатитами, перенесших COVID-19. На 2-м месте по частоте развития гиперко-агуляционного сдвига - больные туберкулезом легких, перенесшие COVID-19. Значимо реже гиперкоагуляционный сдвиг выявляли у больных туберкулезом легких и хроническими вирусными гепатитами, не перенесших COVID-19, и у больных ТБ. Наличие гиперкоагуляционного сдвига подтверждалось укорочением АЧТВ, увеличением содержания фибриногена и уровня D-димера, а также количества тромбоцитов. Полученные данные позволяют считать, что основным триг-герным фактором, вызывающим гиперкоагуляционный сдвиг, явилась перенесенная ранее инфекция SARS-COV-2 средней и тяжелой степени. Анализ средних значений показателей систем гемостаза и фибринолиза подтверждает полученные данные по частоте их изменений. Значимое укорочение показателя АЧТВ, повышение содержания фибриногена и уровня D-димера, а также количества тромбоцитов свидетельствовало о том, что в группе ТБ+ХВГ+COVID-19 и ТБ+COVID-19 имел место наиболее выраженный гиперкоагуляционный сдвиг по сравнению с больными ТБ+ХВГ и ТБ.
В ходе проведенного анализа размаха диапазона и средних значений уровня СРБ, гемоглобина, лейкоцитов и СОЭ было установлено, что гиперкоагуляционный сдвиг у обследованных групп больных был связан с выраженностью системного воспаления. Об этом свидетельствовало наличие тесных корреляционных связей между маркерами
систем гемостаза и фибринолиза и показателями системного воспаления. Наиболее выраженные изменения в показателях системного воспаления наблюдали в группе больных туберкулезом легких, сочетанным с хроническими вирусными гепатитами у перенесших COVID-19.
Полученные данные показывают, что перенесенный COVID-19 даже через 3-6 мес вносит серьезный вклад
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
в усугубление гиперкоагуляционного сдвига у больных туберкулезом легких. Наиболее частые и тяжелые последствия выявлены у пациентов, страдающих вирусными гепатитами. В этой связи необходимы дальнейшие исследования для разработки индивидуализированных подходов комплексного лечения больных туберкулезом с сочетанной патологией.
Абдуллаев Ризван Юсифович (Rizvan Yu. Abdullaev)* - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом пато-морфологии, клеточной биологии и биохимии ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Российская Федерация mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9105-9264
Комиссарова Оксана Геннадьевна (Oksana G. Komissarova) - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБНУ «ЦНИИТ», профессор кафедры фтизиатрии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4427-3804
Шорохова Виолетта Андреевна (Violetta A. Shorokhova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела патомор-фологии, клеточной биологии и биохимии ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Российская Федерация mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7143-3204
Курмаева Татьяна Васильевна (Tatyana V. Kurmaeva) - младший научный сотрудник отдела кадров высшей квалификации, последипломного образования и телемедицины ФГБНУ «ЦНИИТ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0009-9083-6648
ЛИТЕРАТУРА
1. Lippi G., Mullier F., Favaloro E.J. D-dimer: old dogmas, new (COVID-19) tricks // Clin. Chem. Lab. Med. 2022. Vol. 61, N 5. P. 841-850. DOI: https://doi. org/10.1515/cclm-2022-0633
2. Townsend L., Fogarty H., Dyer A. et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response // J. Thromb. Haemost. 2021. Vol. 19, N 4. P. 1064-1070.
3. Lin Y., Yuan J., Long Q., Hu J., Deng H., Zhao Z. et al. Patients with SARS-CoV-2 and HBV co-infection are at risk of greater liver injury // Genes Dis. 2021. Vol. 8, N 4. P. 484-492. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2020.11.005
4. Oyelade T., Alqahtani J., Canciani G. Prognosis of COVID-19 in patients with liver and kidney diseases: an early systematic review and meta-analysis // Trop. Med. Infect. Dis. 2020. Vol. 5, N 2. P. 80. DOI: https://doi.org/10.3390/ tropicalmed5020080
5. Wang J., Lu Z., Jin M. et al. Clinical characteristics and risk factors of COVID-19 patients with chronic hepatitis B: a multi-center retrospective cohort study // Front. Med. 2022. Vol. 16, N 1. P. 111-125. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11684-021-0854-5
6. Yadav D.K., Singh A., Zhang Q. et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis // Gut. 2020. Vol. 70, N 4. P. 807-809. DOI: https:// doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072
7. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 5, N 5. P. 428-430.
8. Zou X., Fang M., Li S. et al. Characteristics of liver function in patients with SARS-CoV-2 and chronic HBV coinfection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 19, N 3. P. 597-603. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.06.017
9. Tripodi A., Mannucci P.M. The coagulopathy of chronic liver disease // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 2. P. 147-156. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMra1011170
10. Zhang B., Huang W., Zhang S. Clinical features and outcomes of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients with chronic hepatitis B virus infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 18, N 11. P. 2633-2637. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cgh.2020.06.011
11. Cerbu B., Pantea S., Bratosin F., Vidican I., Turaiche M., Frent S. et al. Liver impairment and hematological changes in patients with chronic hepatitis C and COVID-19: a retrospective study after one year of pandemic // Medicina (Kaunas). 2021. Vol. 57, N 6. P. 597. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina57060597
12. Liu R., Zhao L., Cheng X., Han H., Li C., Li D. et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with hepatitis B virus infection - a retrospective study // Liver Int. 2021. Vol. 41, N 4. P. 720-730. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14774
13. Абдуллаев Р.Ю., Каминская Г.О., Комиссарова О.Г. Сдвиги в системе гемостаза - компонент синдрома системного воспалительного ответа при туберкулезе // Врач. 2012. № 2. С. 24-28.
14. González-Reimers E., Quintero-Platt G., Martín-González C., Pérez-Hernández O., Romero-Acevedo L., Santolaria-Fernández F. Thrombin activation and liver inflammation in advanced hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 18. P. 4427-4437. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22. i18.4427
15. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции. 2022. Версия 15. URL: https:// minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 (дата обращения: 14.02.2024).
REFERENCES
1. Lippi G., Mullier F., Favaloro E.J. D-dimer: old dogmas, new (COVID-19) tricks. Clin Chem Lab Med. 2022; 61 (5): 841-50. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2022-0633
2. Townsend L., Fogarty H., Dyer A., et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response. J Thromb Haemost. 2021; 19 (4): 1064-70.
3. Lin Y., Yuan J., Long Q., Hu J., Deng H., Zhao Z., et al. Patients with SARS-CoV-2 and HBV co-infection are at risk of greater liver injury. Genes Dis. 2021; 8 (4): 484-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2020.11.005
4. Oyelade T., Alqahtani J., Canciani G. Prognosis of COVID-19 in patients with liver and kidney diseases: an early systematic review and meta-analysis. Trop Med Infect Dis. 2020; 5 (2): 80. DOI: https://doi.org/10.3390/tropicalmed5020080
* Автор для корреспонденции.
5. Wang J., Lu Z., Jin M., et al. Clinical characteristics and risk factors of COVID-19 patients with chronic hepatitis B: a multi-center retrospective cohort study. Front Med. 2022; 16 (1): 111-25. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-021-0854-5
6. Yadav D.K., Singh A., Zhang Q., et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2020; 70 (4): 807-9. DOI: https://doi. org/10.1136/gutjnl-2020-322072
7. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (5): 428-30.
8. Zou X., Fang M., Li S., et al. Characteristics of liver function in patients with SARS-CoV-2 and chronic HBV coinfection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; 19 (3): 597-603. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.06.017
9. Tripodi A., Mannucci P.M. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med. 2011; 365 (2): 147-56. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMra1011170
10. Zhang B., Huang W., Zhang S. Clinical features and outcomes of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients with chronic hepatitis B virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18 (11): 2633-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cgh.2020.06.011
11. Cerbu B., Pantea S., Bratosin F., Vidican I., Turaiche M., Frent S., et al. Liver impairment and hematological changes in patients with chronic hepatitis C and COVID-19: a retrospective study after one year of pandemic. Medicina (Kaunas). 2021; 57 (6): 597. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina57060597
12. Liu R., Zhao L., Cheng X., Han H., Li C., Li D., et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with hepatitis B virus infection - a retrospective study. Liver Int. 2021; 41 (4): 720-30. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14774
13. Abdullaev R.Yu., Kaminskaya G.O., Komissarova O.G. Shifts in the hemostasis system - a component of the systemic inflammatory response syndrome in tuberculosis. Vrach [Physician]. 2012; (2): 24-8. (in Russian)
14. González-Reimers E., Quintero-Platt G., Martín-González C., Pérez-Hernández O., Romero-Acevedo L., Santolaria-Fernández F. Thrombin activation and liver inflammation in advanced hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2016; 22 (18): 4427-37. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i18.4427
15. Temporary Methodological Recommendations. Prevention, Diagnosis and Treatment of a New Coronavirus Infection. 2022. Version 15. URL: https:// minzdrav.gov.ru/ministry/med_covid19 (date of access February 14, 2024). (in Russian)
