CC BY
51
lavage galactomannan for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis. Med. Mycol. 2012; 50: 811-817.
56. Smith NL, Denning DW. Underlying conditions in chronic pulmonary aspergillosis including simple aspergilloma. Eur. Respir. J. 2011; 37: 865-872.
57. Patterson KC, Strek ME. Diagnosis and treatment of pulmonary aspergillosis syndromes. Chest. 2014; 146: 13581368.
58. Eosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax. 2015; 70: 270-277.
59. Franquet T, Müller NL, Giménez A. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics. 2001; 21: 825-837.
60. Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest. 2002; 121: 1988-1999.
61. Yoon SH, Park CM, Goo JM. Pulmonary aspergillosis in immunocompetent patients without air-meniscus sign and underlying lung disease: CT findings and histopathologic features. Acta Radiol. 2011; 52: 756-761.
62. Lim J, Lyu J, Choi C-M. Non-tuberculous mycobacterial diseases presenting as solitary pulmonary nodules. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2010; 14: 1635-1640.
63. Baik JJ, Lee GL, Yoo CG. Pulmonary actinomycosis in Korea. Respirology. 1999; 4: 31-35.
64. Gefter TR, Weingrad WB, Epstein DM. «Semi-invasive» pulmonary aspergillosis: a new look at the spectrum of aspergillus infections of the lung. Radiology. 1981; 140: 313-321.
65. Judson MA, Stevens DA The treatment of pulmonary aspergilloma. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2001; 2: 1375-1377.
66. Agarwal R, Vishwanath G, Aggarwal AN. Itraconazole in chronic cavitary pulmonary aspergillosis: a randomised controlled trial and systematic review of literature. Mycoses. 2013; 56: 559-570.
67. Cadranel J, Philippe B, Hennequin C. Voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a prospective multicenter trial. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 31: 3231-3239.
68. Camuset J, Nunes H, Dombret M-C. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmuno-compromised patients. Chest. 2007; 131: 1435-1441.
69. Prutsky G, Domecq JP, Salazar CA. Antifibrinolytic therapy to reduce haemoptysis from any cause. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 4: CD008711.
70. Moen CA, Burrell A, Dunning J. Does tranexamic acid stop haemoptysis? Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2013; 17: 991-994.
71. Li L, Jiang Z, Shao C. Pulmonary Aspergillus Overlap Syndromes. Mycopathologia. 2017; 183 (2): 431-438.
© Коллектив авторов, 2018
DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-5-130-140 https://doi.org/10.24110/0031-403X-2018-97-5-130-140
Ю.А. Родина, Г.Н. Терещенко, Д.С. Абрамов, А.Ю. Щербина
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЙ ЛИМФОЦИТАРНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, Москва, РФ
Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких (ИЛБЛ) является частым и тяжелым осложнением первичных иммунодефицитных состояний (ПИД^. ИЛБЛ включает в себя различные патоморфологические формы, такие как фолликулярный бронхиолит, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, нодулярная лимфоидная гиперплазия. При ПИДС ИЛБЛ обусловлена иммунной дизрегуляцией с формированием патологической гиперплазии бронхоассоцииро-ванной лимфоидной ткани, приводящей к прогрессивной потере функции легких. Несмотря на актуальность данной проблемы, до сих пор нет единых стандартов диагностики и лечения ИЛБЛ как у детей, так и у взрослых с ПИДС. Клинический подход к диагностике и лечению ИЛБЛ основывается на тесной междисциплинарной работе клиницистов, рентгенологов, гистологов. Эффективная таргетная терапия ИЛБЛ зависит от понимания клеточных дефектов при различных формах ПИДС. В статье приведен обзор литературных и собственных данных, включая патогенетические, клинические, лабораторные, патоморфологические особенности ИЛБЛ у пациентов с ПИДС.
Ключевые слова: интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких, первичный иммунодефицит, компьютерная томография, гиперплазия бронхоассоциированной лимфоидной ткани, иммунная дизрегуляция.
Контактная информация:
Родина Юлия Александровна - врач аллерголог-
иммунолог отделения иммунологии ФГБУ
«Национального медицинского исследовательского
центра детской гематологии, онкологии
и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ
Адрес: Россия, 117997, Москва, ГСП-7,
ул. Саморы Машела, 1
Тел.: (495) 287-65-70, доб. 6291,
E-mail: [email protected]
Статья поступила 8.02.18,
принята к печати 6.06.18.
Contact Information:
Rodina Yulia Aleksandrovna - allergologist-
immunologist at Immunology Department, National
Scientific-Practical Center of Pediatric Hematology,
Oncology and Immunology n.a. D. Rogachev
Address: Russia, 117997, Moscow,
Samora Mashel str., 1
ТеЬ: (495) 287-65-70, доб. 6291,
E-mail: [email protected]
Received on Feb. 8, 2018,
submitted for publication on Jun. 6, 2018.
Цит.: ЮА. Родина, Г.Н. Терещенко, Д.С. Абрамов, А.Ю. Щербина. Подходы к диагностике и терапии интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у пациентов с первичными имму-нодефицитными состояниями. Педиатрия. 2018; 97 (5): 130-140.
Y.A. Rodina, G.N. Tereshchenko, D.S. Abramov, A.Y. Shcherbina
APPROACHES TO THE DIAGNOSIS AND THERAPY OF INTERSTITIAL LYMPHOCYTIC LUNG DISEASE IN PATIENTS WITH PRIMARY
IMMUNODEFICIENCY STATES
National Scientific-Practical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology n.a. D. Rogachev, Moscow,
Russia
Interstitial lymphocytic lung disease (ILLD) is a frequent and severe complication of primary immunodeficiency states (PIDS). ILLD includes various pathomorphological forms, such as follicular bronchiolitis, lymphocytic interstitial pneumonia, nodular lymphoid hyperplasia. At PIDS ILLD is caused by immune disregulation with the formation of pathological hyperplasia of broncho-associated lymphoid tissue, leading to a progressive loss of lung function. Despite the urgency of this problem, there are still no uniform standards for the diagnosis and treatment of ILLD in both children and adults with PIDS. The clinical approach to the diagnosis and treatment of ILLD is based on the close interdisciplinary work of clinicians, radiologists, and histologists. Effective targeted therapy for ILLD depends on an understanding of cellular defects in various forms of PIDS. The article provides an overview of literature and authors own data on pathogenetic, clinical, laboratory, pathomorphological features of ILLD in patients with PIDS. Keywords: interstitial lymphocytic lung disease, primary immunodeficiency, computed tomography, hyperplasia of broncho-associated lymphoid tissue, immune disregulation.
Quote: YA. Rodina, G.N. Tereshchenko, D.S. Abramov, A.Y. Shcherbina. Approaches to the diagnosis and therapy of interstitial lymphocytic lung disease in patients with primary immunodeficiency states. Pediatria. 2018; 97 (5): 130-140.
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - это гетерогенная группа генетически обусловленных дефектов иммунной системы, проявляющихся тяжелыми/хроническими инфекциями, аутоиммунными и аутовоспали-тельными заболеваниями и опухолями [1].
Хроническое поражение легких вследствие тяжелых инфекций ранее считалось наиболее частым пульмонологическим осложнением ПИДС [2].
В настоящее время в связи с улучшением ранней диагностики, адекватной профилактической антимикробной терапии и заместительной терапии с применением внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) это проблема встречается намного реже. В составе легочных поражений при ПИДС все больше на первый план выходят состояния с иммунным поражением легких.
Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких (ИЛБЛ) относится к неинфекционным незлокачественным легочным осложнениям ПИДС и включает в себя следующие формы: фолликулярный бронхиолит (ФБ), нодулярная лимфоидная гиперплазия (НЛГ) и лимфоцитар-ная интерстициальная пневмония (ЛИП) [3]. Термин ИЛБЛ в данном случае является собирательным, так как эти морфологические формы нередко являются составляющими единого патологического процесса и способны перерождаться из одной формы в другую или сосуществовать вместе [4]. ИЛБЛ возникает в результате реактивной гиперплазии бронхоассоциированной
лимфоидной ткани (БАЛТ) (BALT - Bronchus-associated lymphoid tissue), что в конечном счете приводит к формированию пневмофиброза с прогрессивной потерей функции легких [5].
Нередко ИЛБЛ манифестирует раньше инфекционных осложнений ПИДС или является ведущей соматической проблемой пациента, существенно усугубляя тяжесть течения заболевания, снижая продолжительность жизни [6]. При этом противомикробная терапия и заместительная терапия препаратами ВВИГ позволяют профилактировать и/или контролировать инфекционную заболеваемость, но не оказывают положительного эффекта на прогноз и течение неинфекционных легочных осложнений [7, 8].
Несмотря на то, что первые описания единичных клинических случаев пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) и неинфекционной ЛИП датированы 70-80-ми годами прошлого столетия [9, 10], активное изучение ИЛБЛ началось лишь в последние 10 лет. Актуальность данной проблемы сохраняется и по сей день, особенно в когорте пациентов с ПИДС детского возраста, в которой частота данного осложнения возможно недооценена.
Распространенность ИЛБЛ среди ПИДС
В большинстве случаев ИЛБЛ описана у пациентов взрослого возраста с ОВИН с частотой развития в этой группе от 8 до 22% [11]. При относительно высокой общей распространенно-
сти ОВИН - 1:25 000 населения - эти пациенты представляют основную группу больных с ИЛБЛ [12]. В последние годы среди пациентов с клиникой ОВИН был выделен ряд «новых», моногенных комбинированных ИДС, таких как дефект генов CTLA4, LRBA [13, 14]. При недостаточности LRBA у 52% пациентов выявлялись бронхоэктазы и гранулемы, в 10% случаев -ЛИП [15, 16]. В ряде случаев фиброзирующий пневмонит и ЛИП определялись и у пациентов с дефектом пути семейства транскрипционных факторов STAT3 с превнесением функции гена (gain of function - GOF) [17, 18].
Другую большую группу ПИД с высокой частотой ИЛБЛ представляют синдромы хромосомной нестабильности. Например, развитие лимфоцитарной интерстициальной болезни описано у 25 из 97 пациентов с атаксией-телеанги-эктазией в публикации M. Jayesh и соавт. [19] и у 4 из 35 пациентов с синдромом Ниймеген в публикации E. Deripapa и соавт. [20].
Патогенетические механизмы как четко очерченных комбинированных ИДС, так многих случаев ОВИН прежде всего заключаются в Т-клеточной дизрегуляции, нарушении аутотолерантности и кооперации между Т- и В-лимфоцитами, что, как правило, сопровождается неадекватным синтезом сывороточных иммуноглобулинов и их специфичностью [21]. По данным литературы, до 50% пациентов с ОВИН имеют те или иные доказанные лабораторные и функциональные изменения Т-клеточного звена [22, 23]. В частности, Mechanic и соавт. у 16 из 189 (8%) пациентов с ОВИН и гранулема-тозными изменениями в легких выявили снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию («митоген-ный ответ») [24].
В группе хромосомных поломок ввиду дефекта репарации двухцепочечных разрывов ДНК в процессе V(D)J рекомбинации и нарушения регуляции клеточного цикла формируется ограниченный репертуар Т- и В- клеточных рецепторов, что также приводит к дефициту Т-клеточного звена, неправильному процессу переключения наивных В-лимфоцитов в В-лимфоциты памяти с нарушением синтеза иммуноглобулинов [25].
Интересно, что у пациентов с агаммагло-булинемией и различными формами гипер-IgM-синдрома, как показывают исследования, развитие ИЛБЛ не отмечено [26-28], что очевидно подтверждает необходимость нарушения Т-клеточного звена иммунитета по типу дизрегу-ляции для реализации развития ИЛБЛ.
Патогенетические механизмы ИЛБЛ
Учитывая многогранность патоморфологи-ческих особенностей ИЛБЛ, единого понимания развития данного патологического иммунного процесса нет.
На протяжении более 10 лет многие исследовательские работы были посвящены изучению
функции В-лимфоцитов как предиктору развития аутоиммунных осложнений, в т.ч. ИЛБЛ. В 2008 г. результаты крупного европейского мультицентрового исследования EUROclass достоверно выявили снижение переключенных В-лимфоцитов памяти (CD19+27+) у пациентов с ОВИН, развивших ИЛБЛ [29]. Также Sanchez-Ramon и соавт. при изучении В-клеточного репертуара у 105 пациентов с ОВИН без ИЛБЛ констатировали, что наивные В-лимфоциты сами по себе, независимо от Т-лимфоцитов, способны сформировать аутореактивный пул с последующей его олигоклональной экспансией, что находит отражение в патоморфологии реактивных центров гранулем [30].
В норме формирование герминативных центров БАЛТ обусловлено привлечением Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками микроокружения. Одними из первых Levinson и соавт. [9] в группе пациентов с ОВИН предположили, что развитие гранулем с патологической лимфоплазмоцитарной инфильтрацией при ИЛБЛ обусловлено пролиферацией Т-лимфоцитов, возможно с аутореактивной направленностью. Однако наличие аутореактив-ных Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам легочной ткани, им выявить не удалось. Kohler и соавт. [10] показали, что при хронической антигенной стимуляции, коей является в т.ч. и обычная микробиота бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ), при несостоятельности функции Т-лимфоцитов происходит их активная, неконтролируемая пролиферация с последующим привлечением В-лимфоцитов в «очаг» воспаления.
На сегодняшний день особую роль в развитии ИЛБЛ отводят Т-регуляторным лимфоцитам (Treg, CD4+FOXP3+CD127+), выполняющим роль ограничения иммунного ответа на чужеродные и собственные антигены [31]. Как показывают исследования, снижение количества и функции Treg-лимфоцитов в периферической крови у пациентов с ОВИН напрямую коррелирует с развитием и степенью тяжести аутоиммунных осложнений, в т.ч. ИЛБЛ [32, 33]. Впервые в 2015 г. N. Rao и соавт. [34] выявили отсутствие Treg-лимфоцитов (CD4+FOXP3+) в гистопрепа-ратах легочной ткани у 16 пациентов с ОВИН и различными морфологическими вариантами ИЛБЛ.
Кроме того, немаловажную роль в формировании гранулем при ИЛБЛ отводят провоспа-лительным и иммунорегуляторным цитокинам, таким как фактор некроза опухоли а (ФНОа). В одном из исследований, например, показано, что наличие мутаций в промоторной части гена ФНОа обеспечивает высокий уровень провос-палительных цитокинов (ФНОа, интерлейкин 6 - ИЛ6) и способствует формированию пролифе-ративных очагов (например, гранулем) у пациентов с ОВИН [35].
Среди инфекционных агентов, как возможных триггеров ИЛБЛ, рассматривают так назы-
ваемые «лимфотропные» вирусы. В одном исследовании у 8 из 9 пациентов с ОВИН и ИЛБЛ отмечалась как виремия HHV8 (вирус герпеса человека 8-го типа), так и экспрессия LANA-1 (латентный ядерный антиген 1) антигена HHV8 в гранулемах легочной ткани [36]. При изучении пациентов с болезнью Кастельмана, где вирусу HHV8 отведена важная патологическая роль, было показано, что HHV8, встраиваясь в клетку «хозяина», продуцирует белок, структурно схожий с человеческим провоспалительным цито-кином ИЛ6. Синтезируемый «вирусный» ИЛ6 способен симулировать синтез «человеческого» ИЛ6, тем самым постоянно поддерживая активацию В-лимфоцитов. Du et al. показали, что HHV8-инфицированные наивные В-лимфоциты способны дифференцироваться в плазмобласты, формируя очаги патологической лимфопроли-ферации [37].
Интересно, что роль широко распространенного Эбштейна-Барра вируса (EBV) не нашла достоверного подтверждения при ИЛБЛ, при доказанной его роли в генезе лимфопролифе-ративных и других осложнений у пациентов с ПИДС (лимфоматоидный гранулематоз, лимфо-ма, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) [3840]. P.J. Maglione и соавт. не обнаружили наличия маркеров EBV в биоптатах легких пациентов с ОВИН и ИЛБЛ [41].
Неожиданной находкой оказалось обнаружение вируса краснухи, в т.ч. и вакцинального штамма, в кожных гранулемах у пациентов с дефектами репарации ДНК [42-45]. Хотя авторы не исследовали этот вирус в других тканях пациентов с синдромом Ниймеген и синдромом атаксии-телеангиэктазии, нельзя полностью исключить его роль, а также роль других вирусов в патогенезе ИЛБЛ при синдромах хромосомных поломок. Возможно, новые исследования с применением современных методов молекуляр-но-генетической диагностики смогут помочь с идентификацией возможных вирусных агентов и прояснить вклад их в патогенез развития ИЛБЛ.
Лабораторные маркеры ИЛБЛ
Характерных лабораторных критериев ИЛБЛ, в отличие от гистологических и имму-ногистохимических, до настоящего времени не обнаружено. Основные показатели гемограммы, биохимического анализа крови, как правило, остаются без существенных отклонений. В некоторых случаях отмечено повышение С-реактивного белка, но это не является специфичным [46].
При прогрессировании ИЛБЛ показатели газового состава капиллярной крови отражают различную степень гипоксемии (снижение pO2, повышение pCO2 ) [47].
Иммунологические нарушения, описанные у пациентов с ИЛБЛ, в большей степени отражают суть и глубину подлежащего иммунологического дефекта. Но некоторые из них могут
быть расценены как предикторы развития аутоиммунных осложнений, в т.ч. и ИЛБЛ. Такими изменениями со стороны Т-клеточного звена являются снижение наивных СБ4+ лимфоцитов (СБ4+СБ45ИА+), Т-регуляторных клеток или нарушение их функции [31, 32, 34]. Со стороны В-клеточного звена возможными предикторами являются повышение транзиторных и непе-реключенных В-лимфоцитов (СБ19+СБ211оте, СБ19+^Б-СБ27+ соответственно), снижение В-лимфоцитов памяти (СБ19+СБ27+) [12]. Гипогаммаглобулинемия сама по себе не является патогномоничным симптомом в развитии ИЛБЛ, а вот дисгаммаглобулинемия в виде значимого повышения уровня ^М на фоне снижения других классов иммуноглобулинов увеличивает риск развития аутоиммунных осложнений в принципе, включая ИЛБЛ [48].
Клинические симптомы и функциональные нарушения при ИЛБЛ
В 30% случаев ИЛБЛ изначально может протекать бессимптомно при наличии характерных изменений в легких при инструментальной визуализации, что затрудняет раннюю диагностику данного осложнения [49].
При развитии клинических проявлений ведущей является бронхолегочная симптоматика в виде сухого, малопродуктивного кашля, одышки, редко могут быть боли за грудиной, в нижних отделах грудной клетки (что может быть свидетельством развития пневмоторакса), в единичных случаях при тяжелом поражении легких - кровохарканье. Аускультативно - преимущественно сухие или мелкопузырчатые хрипы, крепитация. Возможно снижение сатурации кислорода при пульсоксиметрии [50].
Для комплексной оценки функции легких «золотым» стандартом остается спирометрия.
Как известно, данное исследование позволяет оценить легочные объемы и емкости легких, вентиляционную функцию, состояние бронхиальной проводимости и эффективность легочного дыхания или газообмен. Основными параметрами служат жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), диффузионная способность легких (ДЛСО) [51].
Показатели спирометрии у 53% пациентов с ИЛБЛ характеризуются рестриктивными изменениями, у 7% отмечается обструкция, а 40% пациентов не имеют значимых отклонений от нормы [52, 53]. Наиболее достоверно отражающим функцию легких среди этой когорты пациентов служит показатель ДЛСО в виду прямой зависимости от функционирующей площади альвеолярно-капиллярного газообмена. До 80% пациентов с ИЛБЛ имеют отклонения данного теста от нормы [52, 54] и этот показатель может снижаться до 28% [55].
При этом в нескольких исследованиях показано, что параметры функции внешнего дыха-
Рис. 1. МСКТ-признаки ИЛБЛ (собственные данные): ФБ
- расширенные бронхиолы (стрелка) и многочисленные нечетко очерченные центролобулярные очаги уплотнения легочного интерстиция (круг), расположенные преимущественно субплеврально («пушистое дерево в почках»/ «хлопковое дерево в почках») (а); ЛИП - двусторонние периваскулярные участки уплотнения легочной паренхимы по типу «матового стекла» (стрелками обозначены сосуды) (б); НЛГ - множественные солидные очаги и участки уплотнения легочной паренхимы по типу «матового стекла» размерами до 10 мм (в).
Рис. 2. ПЭТ с фтор-2-дезокси^-глюкозой (собственные данные).
Стрелками показано патологическое накопление РФП в легких.
ния (ФВД) (в т.ч. ДЛСО) могут оставаться в пределах нормы при наличии патологических инфильтративно-интерстициальных изменений в легких особенно в дебюте ИЛБЛ [34, 51, 55].
Поэтому следует помнить, что ФВД не может выступать маркером ранней диагностики ИЛБЛ, а в большей степени служит для оценки степени тяжести поражения легких и эффективности проводимой терапии ИЛБЛ.
Как и многие функциональные тесты, данный метод исследования имеет ограниченный потенциал использования у детей, а также у пациентов с неврологическими отклонениями, миопатией (например, у больных с атаксией-телеангиэктазией).
Радиологические особенности ИЛБЛ
Все доступные современные радиологические методы исследования могут быть использованы для диагностики ИЛБЛ. Рентгенография легких малоинформативна ввиду своей низкой разрешающей способности.
Наиболее широко используется мультиспи-ральная компьютерная томография (МСКТ), однако характерные патологические изменения легочной ткани также определяются по магнитно-ядерной резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной компьютерной томографии с фтор-2-дезокси-Б-глюкозой (ПЭТ КТ с ФДГ).
Вне зависимости от природы легочных осложнений (инфекционные, неинфекционные) радиологические симптомы обусловлены нарушением бронхиальной проводимости (утолщение стенки бронхов, бронхоэктазы, ателектазы, эмфизема, буллы, пневматоцеле), повреждением паренхимы легких (узелки/очаги, полости, абсцессы, зоны консолидации), степенью ремо-делирования легочной ткани (пневмофиброз, пневмосклероз), лимфаденопатией внутригруд-ных лимфоузлов [56, 57].
Патогномоничными для ИЛБЛ радиологическими находками являются узелки/очаги (собственно гранулемы), симптом «матового стекла» и интерстициальные изменения. В зависимости от морфологического варианта их характеристики имеют некоторые отличия.
Так, для нодулярной гиперплазии характерны четко очерченные шаровидные одиночно расположенные крупные узелки/очаги или фокусы консолидации средним диаметром 2 см (от 0,6 до 6 см), так называемые саркоидозоподобные гранулемы, которые обычно не нарушают бронхиальной проводимости и не вызывают диффузных изменений в легких [58, 59] (рис. 1).
Более мелкие узелки от 1 до 12 мм, окруженные зоной сниженной пневматизации по типу «матового стекла», характерны для ФБ. Узелки расположены билатерально центрлобулярно или перибронхиально, преимущественно в нижних отделах легких, как правило, без формирования полости внутри. Мелкие узелки могут располагаться перибронхиально по типу рисунка «дерево с почками». Также характерны расширение и утолщение стенки бронхов (бронхоэктазы) [60] (рис. 1).
Для ЛИП узелки, напротив, не являются диагностическим радиологическим признаком. Они слабо выражены, мелкие, без четких границ, с внутридольковом или субполевральным расположением. Ведущими являются симптом «матового стекла» и диффузное перибронховас-кулярное утолщение интерстиция с формированием кистозных/воздушных полостей [58] (рис. 1).
Как сказано выше, альтернативным инструментальным методом визуализации является современная МРТ. Режим изображения диф-фузионно-взвешенных сред позволяет выявить зоны активного/субклинического воспаления в паренхиме легких, оценить степень фибро-тических изменений, структурных нарушений бронхов, коррелирует с результатами МСКТ у пациентов с ИЛБЛ [61, 62].
При своей высокой диагностической разрешающей способности этот метод исследования не является «радиотоксичным». Так, для большинства пациентов с ПИДС риск развития злокачественных осложнений составляет до 20-30% [63], а при некоторых нозологиях (например, синдромы хромосомной нестабильности) и до 57% [20]. МРТ позволяет снизить суммарную
а г
ЩЩеж
б т.а^счм д ¿О- да- :
в е
СО 26* СОЗ+
Рис. 3. Патоморфологическая картина ИЛБЛ (собственные данные): а, б - диффузная периброхиолярная гиперплазия с формированием герминативного центра с высокой экспрессией СБ20+ (В) - ФБ; в, г, д - диффузная инфильтрация интерстиция мелкими лимфоцитами, с тотальной экспресиией СБ3+ (Е) - ЛИП; е, ж, з - «саркои-дозоподобные» гранулемы с тотальной экспрессией СБ20+ и высокой пролиферативной активностью (и); окраска гематоксилином и эозином; ув. 40/400.
лучевую нагрузку пациента и является актуальным, хотя более дорогостоящим и длительным методом исследования.
Учитывая, что ИЛБЛ по сути представляет из себя лимфопролиферативный процесс, описан немногочисленный опыт использования ПЭТ с ФДГ. Учитывая лучевую нагрузку, дороговизну исследования, в большей степени этот метод диагностики может быть применим с целью поиска подобных изменений в других органах, а также в динамике для оценки эффективности проводимой терапии данных осложнений [64] (рис. 2).
Гистологические и иммуногистохимические характеристики ИЛБЛ
Несмотря на достаточно четко описанные рентгенологические характеристики ИЛБЛ, достоверным является только гистологическая верификация диагноза. При этом более информативной является торакоскопическая биопсия легкого по сравнению с трансбронхиальной [34].
При гистологическом исследовании важно идентифицировать не только морфологический вариант ИЛБЛ (ФБ, ЛИП, НЛГ), но и степень интерстициального фиброза и ремоделирования альвеол.
Морфологическая картина ФБ представляет собой гиперплазированные лимфоидные фолликулы, расположенные вокруг мелких бронхов или бронхиол с частичной или полной облитерацией бронхиальной пластинки, но с минимальной заинтересованностью альвеолярной мембраны [65]. В отличие от ФБ лимфоцитарная интерстициаль-ная пневмония носит диффузный характер лим-фоидной гиперплазии с повреждением альвеолярной мембраны и инфильтрацией легочного интер-стиция [66]. Гистологическим маркером НЛГ служит «саркоидозоподобная» гранулема - плотное узелковое образование с четко очерченными границами с наличием гистиоцитов и полиморфных по составу лимфоцитов с выраженной реактивной
гиперплазией герминативного центра. Гранулемы могут располагаться как в паренхиме легочной ткани, так и периваскулярно, в сопровождении как с симптомами ЛИП (диффузной лимфоцитар-ной инфильтрацией), так и без таковых [58].
Интерстициальный фиброз (неоднородные участки интерстиция с отложением коллагена) и ремоделирование альвеол (микроскопические сотоподобные воздушные полости, выстланные метаплазированным бронхиолярным эпителием с наличием тракционных бронхоэктазов) в большей степени отражают степень тяжести повреждения функционирующей легочной ткани [34] (рис. 3).
Идентификация патологического лимфоци-тарного инфильтрата является определяющим для дальнейшего подбора таргетной иммуномоду-лирующей терапии. Определение степени фиброза и ремоделирования служит критерием тяжести заболевания и прогноза эффективности лечения и дальнейшего качества жизни пациента.
Рядом авторов показано, что перибронхи-альные лимфоидные инфильтраты при ФБ, НЛГ представлены преимущественно СБ20+ лимфоцитами, а при диффузном интерстициальном поражении с повреждением альвеол, характерном для ЛИП, отмечается инфильтрация СБ3+ СБ4+ лимфоцитами [51, 67-69]. Таким образом, анализируя полученные данные клеточного состава инфильтрата, можно выделить Ти В-зависимые зоны лимфоидной гиперплазии с эктопией лимфоидных фолликулов. Такая «морфологическая картина» получила название «третичного лимфоидного неогенеза» [41]. При этом отмечено полное отсутствие экспрессии Т-регуляторных лимфоцитов (СБ4+ЕОХР3+) в субстратах легочной ткани, что, очевидно, обусловливает отсутствие контроля над воспалением и аутореактивностью [34]. Данное обстоятельство требует дальнейшего более детального изучения и, возможно, несет главный ключ к разгадке патогенеза ИЛБЛ.
Алгоритм диагностики и дифференциальный диагноз ИЛБЛ
На сегодняшний день нет единого алгоритма диагностики ИЛБЛ у пациентов с ПИДС. При наличии легочного поражения у пациентов с ПИДС прежде всего необходимо исключать его инфекционную природу, для чего необходимы проведение современных радиологических видов обследования, исследование БАЖ с изучением клеточного субстрата и микробиологического состава, маркеров грибкового поражения. При исключении/разрешении инфекционного компонента поражения легких конечной точкой комплексного обследования пациента с ИЛБЛ является верификация патоморфологических изменений легочной ткани.
Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с саркоидозом, другими лимфопро-лиферативными интерстициальными болезнями легких (первичной легочной лимфомой, лимфо-
Таблица
Дифференциальная диагностика ИЛБЛ
ю g
ГК
а>
§
о H
\ ео
о
(N «
S №
н
<
S <
щ С
Показатели Саркоидоз Первично-легочная лимфома (MALT-лимфома) Лимфоматоидный гранулематоз
Клинические симптомы
Более 50% -бессимптомно; кашель, одышка, гиперреактивность бронхов; усталость, потеря веса, ночные поты, узловатая эритема Большинство бессимптомно; кашель, боль за грудиной, одышка; «В» симптомы - лихорадка, потеря веса, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение СРБ В большинстве (90%) -кашель, боли в груди и одышка, кровохарканье; возможны «В» симптомы - лихорадка, потеря веса и потоотделение
Рентгенологические признаки
Лимфаденопатия Внутригрудные лимфоузлы (средостения, парабронхиальные); двусторонняя, симметричная, выраженная; паратрахеальные лимфоузлы -увеличение справа! Внутригрудные, медиастинальные лимфоузлы; умеренная; реактивная (до 30% случаев) Внутригрудные лимфоузлы; умеренная; реактивная (до 25% случаев)
Патологические фокусы Узелки: 2-4 мм в диаметре, четко очерченные, двусторонние; Узлы: диаметром 5 мм -5 см, крупные, одиночные, симметричные, сливающиеся гранулемы Узелки/очаги: единичные/ множественные, симметричные; перибронхиальные с воздушной бронхографией; затемнение по типу «матового стекла»; симптом «гало» Узелки/очаги: округлые, до 1 см в диаметре, двусторонние, перибронховаскулярные, сливающиеся в конгломераты/полости, мигрирующие; обратный симптом «гало»; плевральный выпот (до 30% случаев)
Фибротические изменения Ретикулярный фиброз, тракционные бронхоэктазы Бронхоэктазы, перибронховаскулярное утолщение интерстиция и междольковых перегородок Утолщение междольковых перегородок
Зона поражения Верхняя и средняя доли Средняя и нижняя доли Базальные отделы
Гистологические особенности
Ненекротизирующая эпителиоидно-клеточная гранулема с признаками ангиоинвазии Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны мукоз-ассоциированной лимфоидной ткани Эпштейна-Барра-вирус-ассоциированная лимфопролиферация с выраженным ангиотропизмом
матоидным гранулематозом) (см. таблицу) [3, 58, 70, 71].
Выживаемость пациентов с ИЛБЛ
При развитии любого аутоиммунного осложнения у пациента с ПИДС тяжесть заболевания возрастает. В равной степени это актуально и у пациентов с ИЛБЛ. Так, C. Bates и соавт. провели ретроспективный анализ 69 взрослых пациентов с ОВИН, 58% из которых развили неинфекционные легочные осложнения. В группе пациентов с ИЛБЛ медиана общей выживаемости была достоверно ниже и составила 13,7 лет по сравнению с 28,8 годами у пациентов без ИЛБЛ [72].
Таким образом, ранняя диагностика ИЛБЛ и использование таргетной терапии в ее лечении должны улучшить результаты общей выживаемости пациентов с ПИДС и неинфекционными легочными осложнениями.
Принципы терапии ИЛБЛ
Единого стандарта лечения ИЛБЛ у пациентов с ПИДС нет. Анализ эффективности различной иммуносупрессивной терапии основывается как на результатах ретроспективных, так современных проспективных исследований.
Как показывают многочисленные публикации, включая мультицентровое «двойное слепое» рандомизированное исследование с участием 43 пациентов, как у взрослых, так и у детей с ПИДС применение в регулярной заместительной терапии более высоких доз ВВИГ (>600 мг/ кг/4 недели у взрослых, >800 мг/кг/4 недели у детей) позволяет эффективно профилактировать хронические инфекционные осложнения, включая бронхолегочные [73]. Однако, как говорилось ранее, эта тактика не повлияла на частоту развития ИЛБЛ. Тем не менее Р.^ Maglione и соавт. показали, что у пациентов с ИЛБЛ с пре-трансфузионным уровнем IgG 700-1000 мг/дл
отмечалось отсутствие прогрессии поражения легких, по отношению к пациентам с более низким претрансфузионным значением IgG [51]. В другом исследовании с участием 24 пациентов с ОВИН, 9 из которых с хроническими заболеваниями легких (в виде бронхоэктазов и инфиль-тративных паренхиматозных очаговых изменений в легких, без гистологического уточнения ИЛБЛ), с наблюдением в течение 2 лет J. de Gracia и соавт. показали, что при достижении и поддержании претрансфузионного уровня IgG более 600 мг/дл в ряде случаев зафиксировано улучшение функциональных и рентгенологических показателей (на 15%), в остальных случаях - отсутствие прогрессии развившихся легочных осложнений [74].
Таким образом, адекватный протективный претрансфузионный уровень IgG более 700-1000 мг/дл у пациентов с ИЛБЛ, с одной стороны, может способствовать нивелированию инфекционных агентов как потенциальных триггеров данного аутоиммунного осложнения, с другой стороны - обеспечивать адекватную противо-инфекционную защиту с учетом более высокого риска инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессивной терапии.
Исторически наиболее часто в иммуносуп-рессивной терапии ИЛБЛ используют системные глюкокортикостероиды (ГКС). Однако их терапевтический эффект оказался непродолжительным, а длительная терапия сопровождалась развитием тяжелых побочных эффектов [10]. В единичных случаях назначение топических ингаляционных ГКС способствовало нивелированию легочной симптоматики при развитии ФБ [75-77]. В крупном ретроспективном исследовании французской когорты 59 пациентов с ОВИН Jean-Nicolas Boursiquot и соавт. описали опыт применения широкого спектра иммуносуп-рессантов, включая азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид, гидроксихлорохин, метотрек-сат, мофетила микофенолат, ритуксимаб для лечения различных аутоиммунных осложнений. У 33 пациентов, которые развили ИЛБЛ, был констатирован частичный эффект [78]. Единичные описательные публикации говорят об эффективности инфликсимаба и циклоспорина А в лечении ЛИП [79-81].
С появлением понимания структуры патологического субстрата in situ, с выявлением диффе-ренцировки гиперплазированной мукозальной лимфоидной ткани на Т- и В-зависимые зоны P.J. Maglione и соавт. была предпринята попытка монотерапии ИЛБЛ у взрослой пациентки с ПИДС ритуксимабом в дозе 750 мг еженедельно в течение 6 недель в комбинации с топическими ГКС (будесонид). Через 3 и 6 месяцев после завершения курса ритуксимаба достигнута положительная динамика в виде сокращения рентгенологических патологических очагов в легких и увеличения параметров ЖЕЛ [41, 51]. Вариант таргетной анти-В-клеточной монотерапии позволяет элиминировать аутореактивный пул зрелых В-лимфоцитов, не затрагивая при
этом Т-клеточное звено. В свою очередь, отсутствие В-лимфоцитов, как антигенпрезентирую-щих клеток, опосредованно может способствовать снижению пролиферативной активности Т-лимфоцитов ввиду отсутствия повышенной антигенной стимуляции, снижения провоспали-тельных цитокинов и хемокинов.
На сегодняшний день лучшего результата удалось достичь Nicole M. Chase, используя комбинированную терапию, направленную одновременно на Т- и В-клеточное звено патологического субстрата ИЛБЛ в составе ритуксимаба и аза-тиоприна. Ритуксимаб вводился из расчета 375 мг/м2 в виде 4 еженедельных инфузий каждые 4-6 месяцев (всего 12-16 инфузий), азатиоприн в дозе 1-2 мг/кг на протяжении 18 месяцев. Катамнез после прекращения терапии составил 1 год. У всех пациентов достигнут положительный результат, нормализовалась функция легких, достоверно уменьшились очаговые изменения в легких [69].
Среди группы так называемых «новых моногенных» ПИДС активно обсуждается успешное применение абатацепта у 3 пациентов с дефицитом LRBA и развитием ЛИП [82].
Описаны единичные случаи трансплантации легких у пациентов с ОВИН и ИЛБЛ. Несмотря на успешную операцию, у пациентов отмечен рецидив ИЛБЛ [83].
Длительная иммуносупрессивная терапия может увеличить и без того немалые риски развития онкологических заболеваний у пациентов с ПИДС. Поэтому для этой группы пациентов предпочтение должно быть отдано таргетной биологической терапии с выключением того или иного клеточного механизма данного патологического процесса (ИЛБЛ). Безусловно, назрела необходимость формулирования протоколов лечения ИЛБЛ в зависимости от морфологического субстрата и подлежащего генетического дефекта.
При применении терапии ритуксимабом не было выявлено значимых побочных эффектов, однако описание развития ритуксимаб-ассоци-ированной прогрессирующей мультифокаль-ной лейкоэнцефалопатии у пациента с ВИЧ-инфекцией [84] говорит о необходимости более длительного наблюдения для определения безопасности таргетной терапии. Актуальным также остается вопрос длительности таргетной терапии и определения критериев ее отмены и/или возобновления.
Заключение
ИЛБЛ в рамках неинфекционных легочных осложнений у пациентов с ПИДС приводит к тяжелому поражению их функции, сокращая продолжительность жизни пациента. До сих пор ИЛБЛ остается малоизученной и малоописанной проблемой у пациентов с ПИДС, особенно детского возраста. Новые взгляды на патогенетические механизмы развития ИЛБЛ в последние годы позволили заменить массивную иммуносупрес-сивную терапию высокоэффективной таргетной
терапией. Дальнейшие исследования раскроют, возможно, другие патогенетические механизмы развития ИЛБЛ с последующим более эффективным и безопасным лекарственным воздействием на ключевые молекулы.
Финансирование и конфликт интересов: авторы
статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования, о которой необходимо сообщить. Rodina Y.A.© 0000-0001-9857-4456; Tereshchenko G.N. ©0000-0001-7317-7104; Abramov D.S.© 0000-0003-3664-2876; Shcherbina A.Y. © 0000-0002-3113-4939
Литература
1. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Gaspar HB, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Picard C, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML. The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J. Clin. Immunol. 2015; 35 (8): 727-738.
2. Mahlaoui N, Warnatz K, Jones A, Workman S, Cant A Advances in the Care of Primary Immunodeficiencies (PIDs): from Birth to Adulthood. J. Clin. Immunol. 2017; 37 (5): 452-460.
3. Venerino Poletti, Claudia Ravaglia, Sara Tomassetti, Carlo Gurioli, Gianluca Casoni, Silvia Asioli, Alessandra Dubini, Sara Piciucchi, Marco Chilosi. Lymphoproliferative lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 427-436.
4. Ahmed S, Kussick SJ, Siddiqui AK, Bhuiya TA, Khan
A, Sarewitz S, Steinberg H, Sison CP, Rai KR. Bronchial-associated lymphoid tissue lymphoma: a clinical study of a rare disease. Eur. J. Cancer. 2004; 40: 1320-1326.
5. Guinee DG Jr. Update on nonneoplastic pulmonary lymphoproliferative disorders and related entities. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134: 691-701.
6. Chapel H, Cunningham-Rundles C. Update in understanding common variable immunodeficiency disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions. Br. J. Haematol. 2009; 145: 709-727.
7. Lucas M, Lee M, Lortan J, Lopez-Granados E, Misbah S, Chapel Hl. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125: 1354-1360.
8. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin. Immunol. 1999; 92: 34-48.
9. Levinson AI, Hopewell PC, Stites DP, Spitler LE, Fudenberg HH. Coexistent lymphoid interstitial pneumonia, pernicious anemia, and agammaglobulinemia. Arch. Intern. Med. 1976; 136: 213-216.
10. Kohler PF, Cook RD, Brown WR, Manguso RL. Common variable hypogammaglobulinemia with T-cell nodular lymphoid interstitial pneumonitis and B-cell nodular lymphoid hyperplasia: different lymphocyte populations with a similar response to prednisone therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 1982; 70 (4): 299-305.
11. Morimoto Y, Routes JM. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Curr. Allergy Asthma Rep. 2005; 5: 370-375.
12. Prasse A, Kayser G, Warnatz K. Common variable immunodeficiency-associated granulomatous and interstitial lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2013; 19: 503-509.
13. Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, Schickel JN, Tran DQ, Stoddard J, Zhang Y, Frucht DM, Dumitriu B, Scheinberg P, Folio LR, Frein CA, Price S, Koh C, Heller T, Seroogy CM, Huttenlocher A, Rao VK, Su HC, Kleiner D, Notarangelo LD, Rampertaap Y, Olivier KN, McElwee J, Hughes J, Pittaluga S, Oliveira JB, Meffre E, Fleisher TA, Holland SM, Lenardo MJ, Tangye SG, Uzel G. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science. 2014; 345: 1623-1627.
14. Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, Bulashevska A, Petersen BS, Schäffer AA, Grüning BA, Unger S, Frede N, Baumann U, Witte T8, Schmidt RE, Dueckers G, Niehues T, Seneviratne S, Kanariou M, Speckmann C, Ehl S, Rensing-Ehl A, Warnatz K, Rakhmanov M, Thimme R, Hasselblatt P, Emmerich F, Cathomen T, Backofen R, Fisch P, Seidl M, May A, Schmitt-Graeff A, Ikemizu S, Salzer U, Franke A, Sakaguchi S, Walker LSK, Sansom DM, Grimbacher
B. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nat. Med. 2014; 20: 1410-1416.
15. Alkhairy OK, Abolhassani H, Rezaei N, Fang M, Andersen KK, Chavoshzadeh Z, Mohammadzadeh I, El-Rajab MA, Massaad M, Chou J, Aghamohammadi A, Geha RS,
Hammarström L. Spectrum of phenotypes associated with mutations in LRBA. J. Clin. Immunol. 2016; 36: 33-45.
16. Gamez-Diaz L, August D, Stepensky P, Revel-Vilk S, Seidel MG, Noriko M, Morio T, Worth AJJ, Blessing J, Van de Veerdonk F, Feuchtinger T, Kanariou M, Schmitt-Graeff A, Jung S, Seneviratne S, Burns S, Belohradsky BH, Rezaei N, Bakhtiar S, Speckmann C, Jordan M, Grimbacher B. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137: 223-230.
17. Milner JD, Vogel TP, Forbes L, Ma CA, Stray-Pedersen A, Niemela JE, Lyons JJ, Engelhardt KR, Zhang Y, Topcagic N, Roberson ED, Matthews H, Verbsky JW, Dasu T, Vargas-Hernandez A, Varghese N, McClain KL, Karam LB, Nahmod K, Makedonas G, Mace EM, Sorte HS, Perminow G, Rao VK, O'Connell MP, Price S, Su HC, Butrick M, McElwee J, Hughes JD, Willet J, Swan D, Xu Y, Santibanez-Koref M, Slowik V, Dinwiddie DL, Ciaccio CE, Saunders CJ, Septer S, Kingsmore SF, White AJ, Cant AJ, Hambleton S, Cooper MA. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood. 2015; 125: 591-599.
18. Flanagan SE, Haapaniemi E, Russell MA, Caswell R, Lango Allen H, De Franco E, McDonald TJ, Rajala H, Ramelius A, Barton J, Heiskanen K, Heiskanen-Kosma T, Kajosaari M, Murphy NP, Milenkovic T, Seppänen M, Lernmark Ä, Mustjoki S, Otonkoski T, Kere J, Morgan NG, Ellard S, Hattersley AT. Activating germline mutations in STAT3 cause early-onset multiorgan autoimmune disease. Nat. Genet. 2014; 46: 812-814.
19. Jayesh M. Bhatt, Andrew Bush, Marjo van Gerven, Andreea Nissenkorn, Michael Renke, Lian Yarlett, Malcolm Taylor, Thomy Tonia, Adilia Warris, Stefan Zielen, Shairbanu Zinna, Peter J.F.M. Merkus. ERS statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia telangiectasia. Eur. Respir. Rev. 2015; 24: 565-581.
20. Elena Deripapa, Dmitry Balashov, Yulia Rodina, Alexandra Laberko, Natalya Myakova, Nataliia V. Davydova, Maria A. Gordukova, Dmitrii S. Abramov, Galina V. Pay, Larisa Shelikhova, Andrey P. Prodeus, Mikhail A. Maschan, Alexey A. Maschan, Anna Shcherbina. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Front. Immunol. 2017; 8: 807.
21. Yong PF, Thaventhiran JE, Grimbacher B. «A rose is a rose»,' but CVID is Not CVID common variable immune deficiency (CVID), what do we know in 2011? Adv. Immunol. 2011; 111: 47-107.
22. Giovannetti A, Pierdominici M, Mazzetta F, Marziali M, Renzi C, Mileo AM, De Felice M, Mora B, Esposito A, Carello R, Pizzuti A, Paggi MG, Paganelli R, Malorni W, Aiuti F. Unravelling the complexity of T cell abnormalities in common variable immunodeficiency. J. Immunol. 2007; 178: 3932-3933.
23. Park MA, Li JT, Hagan JB, Maddox DE, Abraham RS. Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet. 2008; 372: 489-502.
24. Mechanic LJ, Dikman S, Cunningham-Rundles C. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency. Ann. Intern. Med. 1997; 127: 613-617.
25. Driessen GJ, Ijspeert H, Weemaes CM, Haraldsson A, Trip M, Warris A, van der Flier M, Wulffraat N, Verhagen MM, Taylor MA, van Zelm MC, van Dongen JJ, van Deuren M, van der Burg M. Antibody deficiency in patients with ataxia telangiectasia is caused by disturbed B- and T-cell homeostasis and reduced immune repertoire diversity. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 1367-1375.
26. Pierre Quartier, Jacinta Bustamante, Ozden Sanal, Alessandro Plebani, Marianne Debre, Anne Deville, Jiri Litzman, Jacov Levy, Jean-Paul Fermand, Peter Lane, Gerd Horneff, Guzide Aksu, Isik Yalgin, Graham Davies, Ilhan Tezcan, Furgen Ersoy, Nadia Catalan, Kohsuhe Imai, Alain Fischer, Anne
Durandy. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to activation-induced cytidine deaminase deficiency. Clin. Immunol. 2004; 110: 22-29.
27. Cabral-Marques O, Klaver S, Schimke LF, Ascendino EH, Khan TA, Pereira PV, Falcai A, Vargas-Hernández A, Santos-Argumedo L, Bezrodnik L, Moreira I, Seminario G, Di Giovanni D, Raccio AG, Porras O, Weber CW, Ferreira JF, Tavares FS, de Carvalho E, Valente CF, Kuntze G, Galicchio M, King A, Rosário-Filho NA, Grota MB, dos Santos Vilela MM, Di Gesu RS, Lima S, de Souza Moura L, Talesnik E, Mansour E, Roxo-Junior P, Aldave JC, Goudouris E, Pinto-Mariz F, Berrón-Ruiz L, Staines-Boone T, Calderón WO, del Carmen Zarate-Hernández M, Grumach AS, Sorensen R, Durandy A, Torgerson TR, Carvalho BT, Espinosa-Rosales F, Ochs HD, Condino-Neto A. First report of the Hyper-IgM syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: novel mutations, unique infections, and outcomes. J. Clin. Immunol. 2014; 34: 146-156.
28. Costa-Carvalho BT, Wandalsen GF, Pulici G, Aranda CS, Sole D. Pulmonary complications in patients with antibody deficiency. Allergol. Immunopathol. (Madr). 2011; 39: 128-132.
29. Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, Ferry B, Witte T, Eren
E, Vlkova M, Hernandez M, Detkova D, Bos PR, Poerksen G, von Bernuth H, Baumann U, Goldacker S, Gutenberger S, Schlesier M, Bergeron-van der Cruyssen F, Le Garff M, Debré P, Jacobs R, Jones J, Bateman E, Litzman J, van Hagen PM, Plebani A, Schmidt RE, Thon V, Quinti I, Espanol T, Webster AD, Chapel H, Vihinen M, Oksenhendler E, Peter HH, Warnatz K. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood. 2008; 111: 77-85.
30. Sanchez-Ramon S, Radigan L, Yu JE, Bard S, Cun-ningham-Rundles C. Memory B cells in common variable immunodeficiency: clinical associations and sex differences. Clin. Immunol. 2008; 128: 314-321.
31. Arandi N, Mirshafiey A, Abolhassani H, Jeddi-Tehrani M, Edalat R, Sadeghi B, Shaghaghi M, Aghamohammadi A. Evaluation of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells function in patients with common variable immunodeficiency. Cellular Immunology. 2013; 28: 129-133.
32. Fevang B, Yndestad A, Sandberg WJ, Holm AM, Müller
F, Aukrust P, Fr0land SS. Low numbers of regulatory T cells in common variable immunodeficiency: association with chronic inflammation in vivo. Clin. Exp. Immunol. 2007; 147: 521-525.
33. Grace PYu, David Chiang, Steven J Song, Elisabeth G. Hoyte, Jennifer Huang, Christopher Vanishsarn, Kari C Nadeau. Regulatory T-cell dysfunction in subjects with common variable immunodeficiency complicated by autoimmune disease. Clin. Immunol. 2009; 131: 240-253.
34. Nagarjun Rao, A. Craig Mackinnon, John M. Routes. Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD): A Spectrum of Pulmonary Histopathological Lesions in Common Variable Immunodeficiency (CVID) - Histological and Immunohistochemical Analysis of 16 cases. Hum. Pathol. 2015; 46 (9): 1306-1314.
35. Mullighan CG, Marshall SE, Bunce M, Welsh KI. Variation in immunoregulatory genes determines the clinical phenotype of common variable immunodeficiency. Genes Immun. 1999; 1: 137-148.
36. Wheat WH, Cool CD, Morimoto Y, Rai PR, Kirkpatrick CH, Lindenbaum BA, Bates CA, Ellison MC, Serls AE, Brown KK, Routes JM. Possible role of human herpesvirus 8 in the lymphoproliferative disorders in common variable immunodeficiency. J. Exp. Med. 2005; 202 (4): 479-484.
37. Du M, Liu H, Diss TC, Ye H, Hamoudi RA, Dupin N, Meignin V, Oksenhendler E, Boshoff C, Isaacson PG. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infects monotypic (IgMX) but polyclonal naive B cells in Castleman disease and associated lymphoproliferative disorders. Blood. 2001; 97 (7): 2130-2136.
38. Sheehy N, Bird B, O'Briain DS, Daly P, Wilson G. Synchronous regression and progression of pulmonary nodules on chest CT in untreated lymphomatoid granulomatosis. Clin. Radiol. 2004; 59: 451-454.
39. Hans Helmut Niller, Hans Wolf, Janos Minarovit. Regulation and dysregulation of Epstein-Barr virus latency: Implications for the development of autoimmune diseases. Autoimmunity. 2008; 41 (4): 298-328.
40. Filipovich A, McClain K, Grom A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16 (1) (Suppl.): 82-89.
41. Maglione PJ, Ko HM, Beasley MB, Strauchen JA, Cunningham-Rundles C. Tertiary lymphoid neogenesis is a component of pulmonary lymphoid hyperplasia in patients with
common variable immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 133: 535-542.
42. Rachisan AL, Gheban D, Miu N. Cutaneous sarcoid-like granulomas in a child known with Nijmegen breakage syndrome. Iran J. Pediatr. 2013; 23 (1): 100-104.
43. Chiam LYT, Verhagen MMM, Haraldsson A, Wulffraat N, Driessen GJ, Netea MG, Weemaes CM, Seyger MM, van Deuren M. Cutaneous granulomas in ataxia telangiectasia and other primary immunodeficiencies: reflection of inappropriate immune regulation? Dermatology. 2011; 223: 13-19.
44. Perelygina L, Plotkin S, Russo P, Hautala T, Bonilla F, Ochs HD, Joshi A, Routes J, Patel K, Wehr C, Icenogle J, Sullivan KE. Rubella persistence in epidermal keratinocytes and granuloma M2 macrophages in patients with primary immunodeficiencies. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138 (5): 1436-1439.
45. Bénédicte Neven, Philippe Pérot, Julie Bruneau, Marlene Pasquet, Marie Ramirez, Jean-Sébastien Diana, Stéphanie Luzi, Nicole Corre-Catelin, Christophe Chardot, Despina Moshous, Stéphanie Leclerc Mercier, Nizar Mahlaoui, Nathalie Aladjidi, Brigitte Le Bail, Marc Lecuit, Christine Bodemer, Thierry Jo Molina, Stéphane Blanche, Marc Eloit. Cutaneous and visceral chronic granulomatous disease triggered by a rubella virus vaccine strain in children with primary immunodeficiencies. Clin. Infect. Dis. 2017; 64 (1): 83-86.
46. Edith Schussler, Mary B. Beasley, Paul J. Maglione. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies. American Academy of Allergy, Asthma&Immunology. 2016; 4 (6): 1039-1052.
47. Maarschalk-Ellerbroek LJ, de Jong PA, van Montfrans JM, Lammers JW, Bloem AC, Hoepelman AI, Ellerbroek PM. CT screening for pulmonary pathology in common variable immunodefi ciency disorders and the correlation with clinical and immunological parameters. J. Clin. Immunol. 2014; 34: 642-654.
48. Park JH, Levinson AI. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in common variable immunodeficiency (CVID). Clin. Immunol. 2010; 134 (2): 97-103.
49. van de Ven AAJM, de Jong PA, Hoytema van Konijnenburg DP, Kessels OAM, Boes M, Sanders EAM, Terheggen-Lagro SWJ, van Montfrans JM. Airway and interstitial lung disease are distinct entities in paediatric common variable immunodeficiency. Clin. Exp. Immunol. 2011; 165: 235-242.
50. Milos Jesenak, Peter Banovcin, Barbora Jesenakova, Eva Babusikova. Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency disorders in children. Front. Pediatr. 2014; 2: 77.
51. Maglione PJ, Jessica R. Overbey, Charlotte Cunningham-Rundle. Progression of CVID Interstitial Lung Disease Accompanies Distinct Pulmonary and Laboratory Findings. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015; 3 (6): 941-950.
52. Torigian DA, LaRosa DF, Levinson AI, Litzky LA, Miller WT Jr. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease associated with common variable immunodeficiency: CT findings. J. Thorac. Imaging. 2008; 23: 162-169.
53. Aubry MC. Pulmonary Pathology: LC22-1 Non-neoplastic pulmonary lymphoid proliferations. Pathology. 2014; 46 (Suppl. 2): 36-37.
54. Fernandez Perez SER. Granulomatous lymphocytic interstitial lung disease. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2012; 32: 621-632.
55. Maglione PJ, Overbey JR, Radigan L, Bagiella E, Cun-ningham-Rundles C. Pulmonary radiologic findings in common variable immunodeficiency: clinical and immunological correlations. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014; 113: 452-459.
56. Guillaume Bierry, Julien Boileau, Cindy Barnig, Bernard Gasser, Anne Sophie Korganow, Xavier Buy, Mi Young Jeung, Catherine Roy, Afshin Gangi. Thorac is manifestations of primary humoral immunode ciency: a comprehensive review. Radiographics. 2009; 29: 1909-1920.
57. Touw CM, van deVen AA, de Jong PA, Terheggen-Lagro S, Beek E, Sanders EA, van Montfrans JM. Detection of pulmonary complications in common variable immunodeficiency. Pediatr. Allergy Immunol. 2010; 21: 793-805.
58. Hare SS, Souza CA, Bain G, Seely JM, Gomes MM, Quigley M. The radiological spectrum of pulmonary lymphoproliferative disease. The British Journal of Radiology. 2012; 85: 848-864.
59. Bouvry D, Mouthon L, Brillet PY, Kambouchner M, Ducroix JP, Cottin V, Haroche J, Viallard JF, Lazor R, Lebargy F, Tazi A, Wallaert B, Smail A, Pellegrin JL, Nunes H, Amoura Z, Cordier JF, Valeyre D, Naccache JM. Granulomatosis-associated common variable immunodeficiency disorder: a case-control study versus sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2013; 41: 115-122.
60. Pipavath SJ, Lynch DA, Cool C, Brown KK, Newell JD. Radiologic and pathologic features of bronchiolitis. AJR. Am. J. Roentgenol. 2005; 185: 354-363.
61. Cinzia Milito, Federica Pulvirenti,Goffredo Serra, Michele Valente, Anna Maria Pesce, Guido Granata, Carlo Catalano, Francesco Fraioli, Isabella Quinti. Lung Magnetic Resonance Imaging with Diffusion Weighted Imaging Provides Regional Structural as well as Functional Information Without Radiation Exposure in Primary Antibody Deficiencies. J. Clin. Immunol. 2015; 35: 491-500.
62. Luna A, Sánchez-Gonzalez J, Caro P. Diffusion-weighted imaging of the chest. Magn. Reson. Imaging Clin. N. Am. 2011; 19: 69-94.
63. Shapiro RS. Malignancies in the setting of primary immunodeficiency: implications for hematologists/oncologists. Am. J. Hematol. 2011; 86: 48-55.
64. Jolles S, Carne E, Brouns M, El-Shanawany T, Williams P, Marshall C, Fielding P. FDG PET-CT imaging of therapeutic response in granulomatous lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in common variable immunodeficiency (CVID). British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology. 2017; 187 (1): 138-145.
65. Guinee DG Jr. Update on nonneoplastic pulmonary lymphoproliferative disorders and related entities. Arch. Pathol. Lab. Med. 2010; 134: 691-701.
66. Basheer Tashtoush, Ndubusi C. Okafor, Jose F. Ramirez, Laurence Smolley. Follicular Bronchiolitis: A Literature Review. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2015; 9 (9): 0E01-0E05.
67. Aubry MC. Non-neoplastic pulmonary lymphoid proliferations. Pulmonary Pathology: LC22-1. Pathology. 2014; 46 (Suppl. 2): 36-37.
68. Sato A, Hayakawa H, Uchiyama H, Chida K. Cellular distribution of bronchus associated lymphoid tissue in rheumatoid arthritis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154: 1903-1907.
69. Chase NM, Verbsky JW, Hintermeyer MK, Waukau JK, Tomita-Mitchell A, Casper JT, Singh S, Shahir KS, Tisol WB, Nugent ML, Rao rN, Mackinnon AC, Goodman LR, Simpson PM, Routes JM. Use of combination chemotherapy for treatment of granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in patients with common variable immunodeficiency (CVID). J. Clin. Immunol. 2013; 33: 30-39.
70. Eva Criado, Marcelo Sánchez, José Ramírez, Pedro Arguis, Teresa M. De Caralt, Rosario J. Perea, Antonio Xaubet. Pulmonary Sarcoidosis: Typical And Atypical Manifestations at Highresolution Ct with Pathologic Correlation. Radiographics. 2010; 30: 1567-1586.
71. Ma Y, Gal A, Koss Mn. The Pathology Of Pulmonary Sarcoidosis: Update. Semin. Diagn. Pathol. 2007; 24 (3): 150-161.
72. Christopher A Bates, Ellison MC, Lynch DA, Cool CD, Brown KK, Routes JM. Granulomatous-lymphocytic lung disease shortens survival in common variable immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114: 415-421.
73. Eijkhout HW, van der Meer JWM, Kallenberg CGM, Weening RS, van Dissel JT, Sanders LA, Strengers PF, Nienhuis H, Schellekens PT. The effect of two different dosages of
intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomised, double-blind, multicenter crossover trial. Ann. Intern. Med. 2001; 135: 165-174.
74. de Gracia J, Vendrell M, Alvarez A, Pallisa E, Rodrigo MJ, de la Rosa D, Mata F, Andreu J, Morell F. Immunoglobulin therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency. Int. Immunopharmacol. 2004; 4: 745-753.
75. Hayakawa H, Sato A, Imokawa S, Toyoshima M, Chida K, Iwata M. Bronchiolar disease in rheumatoid arthritis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154: 1531-1536.
76. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ. Bronchiolar disorders. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 1277-1292.
77. Aerni MR, Vassallo R, Myers JL, Lindell RM, Ryu JH. Follicular bronchiolitis in surgical lung biopsies: clinical implications in 12 patients. Respir. Med. 2008; 102: 307-312.
78. Jean-Nicolas Boursiquot, Gérard L, Malphettes M, Fieschi C, Galicier L, Boutboul D, Borie R, Viallard JF, Soulas-Sprauel P, Berezne A, Jaccard A, Hachulla E, Haroche J, Schleinitz N, Têtu L, Oksenhendler E. Granulomatous Disease in CVID: Retrospective Analysis of Clinical Characteristics and Treatment Efficacy in a Cohort of 59 Patients. J. Clin. Immunol. 2013; 33: 84-95.
79. Davies CW, Juniper MC, Gray W, Gleeson FV, Chapel HM, Davies RJ. Lymphoid interstitial pneumonitis associated with common variable hypogammaglobulinaemia treated with cyclosporin A. Thorax. 2000; 55: 88-90.
80. ThatayatikomA, Thatayatikom S, White AJ. Infliximab treatment for severe granulomatous disease in common variable immunodeficiency: a case report and review of the literature. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005; 95: 293-300.
81. Franxman TJ, Howe LE, Baker JR Jr. Infliximab for treatment of granulomatous disease in patients with common variable immunodeficiency. J. Clin. Immunol. 2014; 34: 820827.
82. Lo B, Zhang K, Lu W, Zheng L, Zhang Q, Kanellopoulou
C, Zhang Y, Liu Z, Fritz JM, Marsh R, Husami A, Kissell
D, Nortman S, Chaturvedi V, Haines H, Young LR, Mo J, Filipovich AH, Bleesing JJ, Mustillo P, Stephens M, Rueda CM, Chougnet CA, Hoebe K, McElwee J, Hughes JD, Karakoc-Aydiner E, Matthews HF, Price S, Su HC, Rao VK, Lenardo MJ, Jordan MB. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015; 349: 436-440.
83. Burton CM, Milman N, Andersen CB, Marquart H, Iversen M. Common variable immune defi ciency and lung transplantation. Scand. J. Infect. Dis. 2007; 39: 362-367.
84. Carson KR, Evens AM, Richey EA, Habermann TM, Focosi D, Seymour JF, Laubach J, Bawn SD, Gordon LI, Winter JN, Furman RR, Vose JM, Zelenetz AD, Mamtani R, Raisch DW, Dorshimer GW, Rosen ST, Muro K, Gottardi-Littell NR, Talley RL, Sartor O, Green D, Major EO, Bennett CL. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood. 2009; 113: 4834-4840.
