CC BY
364DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99
Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов
А.И.Дядык, Т.Е.Куглери
Донецкий национальный медицинский университет им. Максима Горького. 83003, Донецк, пр. Ильича, д. 16 [email protected]
Побочные эффекты лекарственных препаратов, в том числе ренальные и кардиоваскулярные, являются актуальной медицинской проблемой во всем мире. Ведущее место в их развитии занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), являющиеся одним из наиболее часто применяемых классов лекарственных средств. Механизм деиствия НПВП связан с блокадои синтеза вазодилататорных почечных простагландинов вследствие инактивации фермента циклооксигеназы. Это может приводить к развитию вазомоторного острого повреждения почек, острого тубулоинтерстициального нефрита, хроническои болезни почек и другим ренальным побочным эффектам. У больных с артери-альнои гипертензиеи НПВП могут вести как к значимому повышению артериального давления, так и изменению фармакокинетики применяемых гипотензивных препаратов. В связи с этим следует строго регламентировать назначение НПВП, медицинские работники должны использовать минимально эффективные дозы и продолжительность применения; оценивать наличие факторов риска развития кардиоваскулярных и ренальных осложнении.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, почки, скорость клубочковой фильтрации, острое повреждение почек, тубу-лоинтерстициальный нефрит, хроническая болезнь почек, простагландины, артериальная гипертензия.
Для цитирования: Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 94-99. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99
Review
Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs
A.I.Dyadyk, TE.Kugler^
M.Gorky Donetsk National Medical University. 83003, Donetsk, pr. Illicha, d. 16 [email protected]
Abstract
The side effects of drugs, including renal and cardiovascular complications, are a topical medical problem throughout the world. The leading place in their development is occupied by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are the most frequently prescribed classes of drugs. The mechanism of action of NSAIDs is associated with the block of synthesis of vasodilator renal prostaglandins due to inactivation of the cyclooxygenase enzyme. This can lead to the development of vasomotor nephropathy, acute tubulointerstitial nephritis, chronic kidney disease and other renal side effects. In patients with hypertension, NSAIDs can lead to both a significant increase in blood pressure and a change in the pharmacokinetics of the antihypertensive drugs. Therefore, the appointment of NSAIDs should be strictly regulated, health workers should use minimally effective doses and duration of use; need competencies in cardiovascular and renal risk factors assessment.
Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, kidney, glomerular filtration rate, acute kidney damage, tubulointerstitial nephritis, chronic kidney disease, prostaglandins, arterial hypertension).
For citation: Dyadyk A.I., Kugler T.E. Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 94-99. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99
Побочные эффекты разных лекарственных препаратов обозначили сегодня серьезнейшую медицинскую и
социальную проблему, что объясняется [1-6]:
• нередко необоснованным их назначением, применением неадекватных дозировок и немотивированной продолжительностью применения;
• взаимодействием между разными классами препаратов;
• недостаточным пониманием фармакодинамических и фармакокинетических характеристик препаратов;
• недостаточным знанием особенностей побочных эффектов разных классов лекарственных препаратов;
• отсутствием надлежащего контроля за больными при проведении лекарственной терапии;
• запоздалой диагностикой развившихся побочных эффектов, затрудняющей их устранение и повышающей неблагоприятный прогноз;
• увеличением частоты госпитализаций и летальных исходов, обусловленных побочными эффектами лекарственных препаратов;
• высокими финансовыми затратами, направленными на устранение побочных эффектов.
Нестероидные противовоспалительные препараты
(НПВП) благодаря их уникальной анальгетической, жаро-
понижающей и противовоспалительной активности широко и с успехом применяются в разных разделах внутренних болезней, травматологии, отоларингологии, урологии, офтальмологии и педиатрии.
Высокая частота (часто необоснованная) назначения НПВП и широкий спектр побочных эффектов (в том числе жизне-опасных), включающих осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, язвы, кровотечения и перфорация верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта), сердечно-сосудистой системы (дестабилизация артериального давления и сердечная недостаточность, повышение риска кардиоваскулярных катастроф), печени и почек, подтверждают сложность и важность изучения данной проблемы. В данном обзоре рассмотрены ренальные и кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП. Обсуждение других осложнении, развивающихся при применении НПВП, не является целью нашего сообщения.
Частота нефротоксических эффектов НПВП
Применение НПВП катастрофически нарастает во всех странах [1]. Так, в Великобритании регистрируется около 15 млн назначений НПВП в год [2]; в США ежегодно выписывается 111 млн рецептов на НПВП и приблизи-
тельно 36 млн человек принимают разные анальгетиче-ские препараты (в том числе НПВП) без рецептов. При этом используются различные фармакологические формы НПВП - пероральные, парентеральные, гели, свечи [3, 4].
В большинстве сообщений отмечается относительно невысокая частота ренальных побочных эффектов, составляющая 1-4% у лиц, длительно принимающих НПВП. Однако в связи с их широким применением частота неблагоприятных явлений, вызванных НПВП, в структуре всех применяемых лекарственных препаратов составляет 25% в США и 21% - в Великобритании. Высокий удельный вес имеют серьезные побочные эффекты НПВП, требующие госпитализации [5-9]. Л.А.Дударева и М.М.Батюшин побочные эффекты НПВП (в том числе ренальные) рассматривают как «национальную трагедию» [10].
Во многих исследованиях и их метаанализах продемонстрирована связь развития острого повреждения почек (ОПП) с применением НПВП.
Так, C.Huerta, J.Castellsaque и соавт. [11] изучили риск развития ОПП у 386 916 больных (возраст 50-84 года). За время наблюдения диагностировано 103 случая ОПП. У больных, получавших НПВП, риск оказался в 3 раза выше по сравнению с контролем (отношение рисков - ОР 3,2, 95% доверительный интервал - ДИ 1,8-5,8). Повышение риска было ассоциировано с увеличением продолжительности терапии и высокими дозами НПВП (ОР 3,4, 95% ДИ 1,6-7,0).
В метаанализе, представленном P.Ungprasert и соавт. [12], показано статистически значимое увеличение риска развития ОПП при применении НПВП (ОР от 1,58 до 2,11). При этом отсутствовали различия между отдельными представителями НПВП. Риск оказался несколько ниже, но статистически недостоверным (p>0,19) у цикло-оксигеназы (ЦОГ)-2-селективных препаратов.
По данным метаанализа, проведенного X.Zhang [5], риск развития ОПП при использовании НПВП в общей популяции был повышен более 50% (ОР 1,73, 95% ДИ 1,44-2,07), а при наличии хронической болезни почек (ХБП) - в 2 раза.
Структура нефротоксических эффектов НПВП
Ведущее место в развитии ренальных побочных эффектов занимают способность НПВП уменьшать синтез вазо-дилататорных почечных простагландинов (ПГ), а также иммунные ответы на лекарственный препарат [1, 13, 14].
Физиологические эффекты ПГ
НПВП ингибируют ЦОГ, катализирующую процесс синтеза ПГ. Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты формируется циклический эндопероксид PgG2, который затем конвертируется в PgH2 посредством пероксидации с одновременной продукцией нестабильных токсических кислородных радикалов. PgH2, в свою очередь, конвертируется в PgE2, PgI2, PgF2 и тромбоксан. Активируют синтез ПГ вазоактивные гормоны и цитокины, а также гипоксия, ишемия и клеточные нарушения механической природы [14]. Образование и локализация разных ПГ определяются особенностями экспрессии изоэнзимов - ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Экспрессия ЦОГ-1 имеет место в артериолярной гладкой мускулатуре, в мезангиальных и эндотелиальных клетках, париетальных эпителиальных клетках капсулы Шум-лянского-Боумена, в клетках кортикальных и медуллярных собирательных трубок. Экспрессия ЦОГ-2 происходит в клетках macula densa, в эпителиальных клетках восходящей толстой части петли Генле, а также в подоцитах и артериолярной гладкой мускулатуре, в медуллярных ин-терстициальных клетках и в клетках кортикального отдела собирательных трубок и проксимальных канальцев [15-17].
ПГ являются биологически активными липидами, производными жирных кислот и участвуют в широком спектре физиологических и патофизиологических процессов. Они регулируют многочисленные ренальные функции -сосудистый тонус, солевой и водный баланс и освобождение ренина [18].
В почках генерируется преимущественно PgE2 и PgI2 и в меньшей мере PgF2. Вазодилататорный эффект PgI2 и PgE2 играет ведущую роль в регуляции почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), концентрационных процессов, освобождении ренина и экскреции натрия, воды и калия [4, 14, 19].
При эуволемических состояниях физиологическая роль ПГ в поддержании почечного кровотока и СКФ незначительна. При активации вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, норадреналина, эндотелина и вазопрес-сина), цитокинов и снижении потребления натрия локальные почечные вазодилататорные PgE2 и PgI2 препятствуют их вазоконстрикторному эффекту [13, 14, 19, 20].
Нефротоксические эффекты НПВП включают [1, 5, 10, 12-14, 21]:
• острое обратимое вазомоторное гемодинамическое ОПП;
• острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН);
• развитие гломерулопатии с минимальными изменениями, фокального сегментарного гломерулосклероза или мембранозной нефропатии;
• нарушение экскреции электролитов и воды;
• ХБП («анальгетическая нефропатия»);
• папиллярный некроз;
• нарушение эффективности антигипертензивной и диуретической терапии;
• тубулярную обструкцию вследствие депозиции кристаллов;
• прогрессирование ХБП.
Вазомоторное (гемодинамическое) ОПП
НПВП (включая гели) являются наиболее частой причиной развития вазомоторного (гемодинамического) ОПП. Данное осложнение обусловлено блокадой синтеза вазо-дилатирующих ПГ, ведущей к снижению кровотока в афферентных артериолах, гломерулярного гидростатического давления и СКФ.
Часто развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП обусловлено наличием факторов риска, включающих:
• гиповолемию;
• застойную сердечную недостаточность;
• нефротический синдром;
• сахарный диабет;
• декомпенсированный цирроз печени;
• ХБП (независимо от причины, особенно Ш-^ стадии);
• инфекции;
• комбинацию НПВП с диуретиками, ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокато-рами рецепторов ангиотензина II (БРА);
• пожилой возраст.
Особенности фармакокинетики НПВП могут способствовать риску нефротоксических эффектов. Метаболиты НПВП и сам препарат экскретируются преимущественно почками за счет клубочковой фильтрации и проксимальной канальцевой секреции. При снижении функции почек повышаются сывороточные уровни НПВП и их метаболитов, а следовательно, риск развития побочных эффектов.
Снижение общего объема жидкости и/или гипоальбу-минемия (50-90% НПВП и их метаболитов соединяются с альбумином крови) ведут к увеличению уровней НПВП и пролонгации их выведения, что приводит к снижению синтеза ПГ [14].
Наличие одного из этих факторов обычно обусловливает развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП, ха-
растеризующегося умеренной ретенцией натрия и воды, снижением диуреза, увеличением массы тела (обычно на 1-2 кг). В ряде случаев наблюдаются незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина и калия сыворотки крови, снижение СКФ. При гемодинамиче-ском ОПП обычно отсутствуют протеинурия и гематурия (могут выявляться гиалиновые цилиндры), а также артериальная гипертензия. При своевременной диагностике гемодинамического ОПП и незамедлительной отмене препарата прогноз обычно благоприятный [13, 14, 22].
Острый тубулоинтерстициальный нефрит
В последние годы отмечается существенное увеличение распространенности ОТИН, обусловленного применением разных лекарственных препаратов, обозначаемого как лекарственный. Одно из ведущих мест в его развитии отводится НПВП. По данным прижизненного морфологического исследования почек, лекарственный ОТИН составляет 15-25% среди всех случаев ОПП [23-27].
Риск развития ОТИН, обычно сопровождаемого ОПП, показан во многих исследованиях и метаанализах, ряд которых приведен ранее.
Патогенез лекарственного ОТИН
Патогенез лекарственного ОТИН недостаточно изучен [25, 28, 29]. Разные лекарственные препараты продуцируют неоднозначные иммунные ответы. Так, если антибиотики часто вызывают системную аллергическую реакцию, включающую лихорадку, кожную сыпь, эозинофи-лию и артралгии, то НПВП индуцируют клеточно-моди-фицированный иммунный ответ, нередко протекающий без системных проявлений, т.е. лихорадки, эозинофилии и кожной сыпи [23, 30, 31].
Нефритогенный иммунный ответ представляет многоступенчатый комплексный процесс, включающий 4 этапа: распознавание антигена, его презентация, иммунная реакция и эффекторная фаза [32].
Ряд аргументов свидетельствует о ведущей роли иммунных механизмов в развитии лекарственного ОТИН [19, 25, 33]:
• развитие ОТИН наблюдается у незначительного процента больных, принимающих лекарственные препараты;
• ОТИН не является дозозависимым;
• ОТИН может сопровождаться экстраренальными проявлениями реакции гиперчувствительности.
Рецидив ОТИН наблюдается при повторном применении «причинного» препарата.
Развитие лекарственного ОТИН обусловлено гиперчувствительной реакцией замедленного типа, направленной против структур интерстиция и тубулярных клеток [23, 31].
Нарушение синтеза ПГ под влиянием НПВП снижает их ингибиторные эффекты на функцию Т-клеток, активируя иммунную реакцию и освобождение цитокинов. Наличие в интерстициальных инфильтратах почек Т-клеток свидетельствует о роли клеточно-модифицированных иммунных механизмов.
Ингибиция ЦОГ также может вести к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, в результате чего активируется альтернативный ли-пооксигеназный путь ее окисления, что приводит к увеличению продукции провоспалительных лейкотриенов [6, 14, 19, 34].
Морфологическая картина лекарственного ОТИН
Макроскопически почки при лекарственном ОТИН нередко отечны и увеличены.
При микроскопическом исследовании выявляются нарушения нормальной почечной архитектоники вследствие лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция с вовлечением в патологический процесс канальцевого аппарата, что именуется тубулитом, который характеризуется по-
вреждением тубулярной базальной мембраны, дистрофическими изменениями и некрозом тубулярных эпителиальных клеток. Тубулиты могут быть фокальными или диффузными. В интерстициальных воспалительных инфильтратах доминируют лимфоциты, включающие CD4+ Т-клет-ки и в меньшей мере CD8+ Т-клетки, плазматические клетки, натуральные киллеры и макрофаги [19, 24, 28, 31, 35, 36].
У больных с большой протеинурией и развитием нефро-тического синдрома изменения в гломерулах напоминают таковые при гломерулопатии с минимальными изменениями или мембранозной гломерулопатии. Механизм развития большой протеинурии связывают с высвобождением лейкотриенов, ведущих к повышению гломерулярной проницаемости для белка. По данным М.Radford [37], более 10% случаев мембранозной нефропатии обусловлены приемом НПВП [31, 38, 39].
Клиническая картина НПВП-индуцированного ОТИН
ОТИН обычно развивается после длительного применения (недели, месяцы) НПВП в отличие от Р-лактамных антибиотиков, где время его развития часто составляет 10-14 дней [40].
Клинические проявления НПВП-индуцированного ОТИН варьируют от классического аллергического варианта, протекающего с лихорадкой, кожной сыпью, эозинофи-лией и артралгиями, до субклинического течения, характеризующегося преимущественно изменениями лабораторных параметров. В отличие от антибиотиков, экстрареналь-ные проявления при НПВП-индуцированном ОТИН наблюдаются реже. Частота их составляет 10-20% [23, 24].
При развитии ОТИН нередко наблюдаются общая слабость, недомогание, тошнота/рвота, боль в поясничной области, повышение уровней креатинина сыворотки, снижение СКФ, патологические изменения в моче, а также анамнестические указания на предшествующие аллергические реакции лекарственного генеза (в том числе на НПВП). Снижение концентрационной способности почек является одним из первоначальных лабораторных признаков ОТИН. Показатели общего анализа мочи включают протеинурию разной выраженности, «стерильную» лейко-цитурию, лейкоцитарные цилиндры, эозинофилурию и гематурию. Эозинофилурия позволяет подтвердить диагноз ОТИН, обладая чувствительностью 67% и специфичностью 83%. Однако ее отсутствие не отрицает наличие ОТИН [13, 31, 41, 42].
Артериальное давление обычно не повышено. Возможно развитие артериальной гипертензии при олигуриче-ском варианте ОПП [43]. В одних случаях наблюдается умеренное повышение уровней креатинина сыворотки и снижение СКФ, в других - тяжелая клиническая картина ОПП с олигурией, часто (более чем в 40% случаев) требующей проведение гемодиализа. При своевременной диагностике ОТИН и немедленной отмене НПВП необходимость в гемодиализе наблюдается реже [25].
Диагностика НПВП-индуцированного ОТИН
Развитие приведенных клинических и/или лабораторных изменений у больного, принимающего НПВП, позволяет предположить ОТИН.
«Золотым стандартом» в диагностике ОТИН является прижизненное морфологическое исследование почек. Воспалительные изменения, описанные в разделе «Морфология почек при ОТИН», включают интерстициальное воспаление и тубулит [23, 31, 35, 36, 44].
Лечебная тактика и прогноз НПВП-индуцированного
ОТИН
При своевременной диагностике ОТИН и немедленной отмене препарата у части больных возможно самостоятельное восстановление почечной функции, что более вероятно
при продолжительности ОПП менее 2 нед. Неблагоприятный прогноз обычно наблюдается при более длительных сроках ОПП. Восстановление почечной функции нередко неполное и характеризуется персистенцией повышенных сывороточных уровней креатинина и снижением СКФ, относительной плотности мочи, протеинурией, лейкоцитури-ей и гематурией, что обозначается как ХБП [25, 31].
Учитывая, что НПВП-индуцированный ОТИН представляет эффект класса, повторное назначение другого представителя НПВП не рекомендуется. При необходимости показаны мероприятия, направленные на нормализацию водного и электролитного гомеостаза и артериального давления. Показаниями для проведения гемодиализа являются неконтролируемая гиперкалиемия, прогрессирующая азотемия и нарастание интоксикационного синдрома [24, 25, 31].
Иммунный ответ, лежащий в основе НПВП-индуциро-ванного ОТИН, предполагает проведение иммуносупрес-сивной терапии. К сожалению, мы не располагаем ни одним контролируемым рандомизированным исследованием (КРИ), посвященным оценке эффективности глюкокорти-коидов и препаратов цитотоксического действия (азатио-прин, циклофосфамид, циклоспорин, микофенолата мо-фетил) при ОТИН, индуцированном НПВП, антибиотиками или ингибиторами протонной помпы. В связи с этим отношение к проведению иммуносупрессивной терапии и оценке ее эффективности сегодня базируется на результатах обычных клинических исследований (в большинстве своем ретроспективных), результаты которых неоднозначны [24, 25, 31]. В одних исследованиях установлен благоприятный эффект глюкокортикоидов [45, 46], в других -его отсутствие [47].
Препараты цитотоксического действия применялись у малого числа больных с ОТИН лекарственного генеза, в связи с чем их эффективность остается неопределенной и требует дальнейшего изучения. Как и в случае с глюкокор-тикоидами, необходимо проведение КРИ для определения возможностей иммуносупрессивной терапии при лекарственном ОТИН [23-25, 31].
Нам представляется заслуживающей внимания позиция авторитетных французских и американских нефрологов [25, 31] относительно лечебной тактики у больных с лекарственным ОТИН. По их мнению:
• Препарат, индуцировавший развитие ОТИН, должен быть незамедлительно отменен, после чего в части случаев наблюдается спонтанное выздоровление в течение 3-7 дней. Если этого не произошло, следует рассматривать вопрос о биопсии почки для верификации диагноза.
• При отсутствии улучшения функции почек в течение 1 нед после отмены препарата показано назначение глюкокортикоидов (преднизолон перорально по 0,5-1,0 мг/кг в сутки) в течение 3-4 нед с последующим медленным снижением первоначальной дозы и отменой в течение 3 мес. Улучшение клинической картины обычно наблюдается в первые 2 нед от начала глюкокортикоидной терапии.
• При отсутствии заметного улучшения функции почек в течение 3-4 нед или непереносимости глюкокортикои-дов возможно назначение препаратов цитотоксического действия (микофенолата мофетил, циклофосфамид, циклоспорин).
НПВП и хроническая болезнь почек
Данные о влиянии НПВП на развитие и прогрессирова-ние ХБП довольно противоречивы. В одних исследованиях и метаанализах не установлено неблагоприятного влияния НПВП на течение ХБП или ее развитие. Так, Р.МепШ и соавт. [48] не выявили существенного влияния регулярного применения НПВП на прогрессирование ХБП (отношение шансов - ОШ 0,96, 95% ДИ 0,86-1,07).
Только при их высоких дозировках наблюдалось увеличение темпов прогрессирования (снижение СКФ>15 мл/мин на 1,73 м2 в течение 2-летнего периода) снижения функции почек на 26% (ОШ 1,26, 95% ДИ 1,06-1,50). Авторы данного исследования считают, что при III-IV стадии ХБП приемлемо применение низких дозировок НПВП.
J.Kohlhagen и соавт. [49] сравнили распространенность ХБП у ревматологических больных, принимавших регулярно НПВП, и группы контроля. ХБП имела место у 1 из 5 ревматологических больных, длительно принимавших НПВП, но не превышала таковую у сравниваемых пациентов, не получавших НПВП. L.Agodoa и соавт. [50] также не выявили отчетливой связи между регулярным применением НПВП и повышенным риском развития ХБП.
J.Yaxley, T.Litfin [51] проанализировали результаты 9 исследований (12 418 больных), посвященных изучению влияния НПВП на развитие ХБП, и отметили отсутствие доказательств риска развития «анальгетической» нефропатии, т.е. ХБП, развивающейся при длительном применении анальгетиков. Однако авторы отмечают, что конечной точкой большинства исследований, включенных в метаанализ, являлась терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН), а не «анальгетическая» нефропатия или какая-либо другая стадия ХБП. Любые результаты, основанные на таких данных, будут сомнительны, поскольку «анальгетическая» нефропатия переходит в ТСПН относительно нечасто.
Результаты других исследований свидетельствуют о неф-ротоксичности НПВП, проявляющейся ухудшением функции почек [52]. Yu-Kang Chang и соавт. [53] продемонстрировали прогрессирующее снижение СКФ у больных с ТСПН. Авторы данного исследования пришли к заключению, что применение НПВП может быть «последней каплей», усугубляющей ТСПН, требующей проведения гемодиализа. По их мнению, даже кратковременное применение НПВП у больных с ТСПН является неприемлемым (ОШ 2,73, 95% ДИ 2,62-2,84 для неселективных НПВП и ОШ 2,17, 95% ДИ 1,83-2,57 для целекоксиба). По сравнению с оральными формами значительно больший риск наблюдался при парентеральном применении НПВП (ОШ 8,66, 95% ДИ 6,12-20,19), особенно при использовании в течение 2 нед. Результаты исследования Yu-Kang Chang и соавт. [53] также указали на повышение нефротоксичности НПВП у пациентов, которым проводилась экскреторная урография с применением контрастного вещества (ОШ 5,89).
В ретроспективном исследовании A.Schwarz и соавт. [54] морфологически подтвержденных случаев ОТИН (1068 биопсий почек с 1968 по 1997 г.) было выявлено, что анальгетики, особенно НПВП, являются факторами риска развития ХБП. Нарушение почечной функции было обратимо в 69% и необратимо в 31% случаев, при этом НПВП стали причиной развития ХБП в 56% случаев.
Данные Y.Ingrasciotta и соавт. [55] свидетельствуют о статистически значимом увеличении риска ХБП при применении НПВП. Было обнаружено значительное увеличение риска ХБП при краткосрочном использовании кето-ролака (ОШ 2,54, 95% ДИ 1,45-4,44), мелоксикама (ОШ 1,98, 95% ДИ 1,01-3,87) и пироксикама (ОШ 1,95, 95% ДИ 1,19-3,21). Авторы предполагают, что применение НПВП с большим периодом полувыведения, таких как ок-сикамы, связано с повышенным риском ХБП.
НПВП и артериальное давление
ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез ПГ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазокон-стрикторный и антидиуретический эффекты ангиотензи-на II. ПГ поддерживают гомеостаз артериального давления посредством эффектов на почечный сосудистый тонус (в частности, прегломерулярных и постгломерулярных арте-риол) и почечный транспорт жидкости и натрия.
У здоровых лиц применение НПВП может сопровождаться незначительным (=5 мм рт. ст.) повышением артериального давления или отсутствием такового. В то же время у больных артериальной гипертензией НПВП могут вести как к значимому повышению артериального давления, так и нарушать антигипертензивный эффект ИАПФ, БРА, Р-адреноблокаторов и диуретиков [4, 13, 14, 21, 56].
НПВП и гиперкалиемия
У здоровых лиц применение НПВП может ассоциироваться с незначительным повышением сывороточных уровней калия. У больных с факторами риска развития ОПП, у пожилых, при комбинированном приеме НПВП с ИАПФ, БРА, антагонистами альдостерона имеет место риск существенного повышения сывороточных значений калия. Так как PgE2 и PgI2 стимулируют почечное освобождение ренина, то ингибиция их синтеза, обусловленная НПВП, ведет к снижению секреции ренина и освобождения альдостерона, формируя гипоренине-мический гипоальдостеронизм с развитием присущей ему гиперкалиемии. Кроме того, НПВП непосредственно нарушают секрецию калия в дистальных сегментах неф-рона [1, 4, 14, 20].
НПВП и ретенция натрия
ПГ ингибируют реабсорбцию №С1 в толстом восходящем отделе петли Генле и в собирательных трубках. Кроме того, они ингибируют эффект вазопрессина в собирательных трубках [14]. Нарушение этих механизмов, наблюдаемое под влиянием НПВП, может провоцировать развитие отеков или усугублять их при застойной сердечной недостаточности, нефротическом синдроме и декомпенсиро-ванном циррозе, а также снижать эффективность диуретиков [1-4, 13, 14, 19].
Заключение
Применение НПВП неуклонно растет в разных областях медицины, в связи с этим важно повышать осведомленность врачей и фармацевтов относительно риска развития НПВП-ассоциированных ренальных побочных эффектов. Следует учитывать, что даже кратковременное применение НПВП может вызвать не только ОПП с возможным благоприятным исходом, но и постоянное снижение функции почек, вплоть до развития ТСПН, требующей проведения гемодиализа. Учитывая противоречивость данных ретроспективных исследований о влиянии НПВП на развитие и прогрессирование ХБП, необходимо проведение крупных КРИ.
Для профилактики нефротоксических эффектов НПВП следует руководствоваться следующими принципами:
• Прежде всего, необходимо строго регламентировать назначение НПВП, использовать как их оптимальные дозировки, так и продолжительность применения. Ограничить (а возможно, и запретить) использование НПВП без рецептов.
• Перед назначением НПВП следует оценить наличие факторов риска развития нефротоксических осложнений, в том числе риск межлекарственных взаимодействий (диуретики, ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона);
• С целью своевременной диагностики нефротоксиче-ских почечных эффектов показано динамическое исследование сывороточных уровней креатинина, СКФ и концентрационной способности почек (проба Зимниц-кого), наличия протеинурии, и/или гематурии, и/или лейкоцитурии, и/или цилиндрурии, и/или эозинофилу-рии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Литература/References
1. Musu M et al. Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15 (12): 1461-72.
2. Davis A, Registrar G. The dangers of NSAIDs: look both ways. Br J Gen Pract 2016; 66 (645): 172-3. DOI: 10.3399/bjgp16X684433
3. Pai A. Keeping kidneys safe: the pharmacist's role in NSAID avoidance in high-risk patients. Pharmacy Today 2014; 20 (12): 54-64.
4. Horl W et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and the Kidney. Pharmaceuticals (Basel) 2010; 3 (7): 2291-321.
5. Zhang X. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2017; 18: 256. Published online 2017 Aug 1 DOI: 10.1186/s12882-017-0673-8
6. Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60 (2): 804-17. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2001.060002804.x
7. Dreischulte T, Morales DR, Bell S, Guthrie B. Combined use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with diuretics and/or renin-angiotensin system inhibitors in the community increases the risk of acute kidney injury. Kidney Int 2015; 88 (2): 396-403. DOI: 10.1038/ki.2015.101. Epub 2015 Apr 15.
8. Смирнов A.B., Добронравов B.A. и рабочая группа членов Ассоциации нефрологов России. Национальные рекомендации «Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии» (2015). Ч. 1. Почки. 2016; 2 (16): 63-84. / Smirnov A.V., Dobronravov V.A. i rabochaia gruppa chlenov Assotsiatsii nefrolo-gov Rossii. Natsional'nye rekomendatsii "Ostroe povrezhdenie pochek: osnovnye printsi-py diagnostiki, profilaktiki i terapii" (2015). Ch. 1. Pochki. 2016; 2 (16): 63-84. [in Russian]
9. Смирнов A.B., Добронравов B.A. и рабочая группа членов Ассоциации нефрологов России. Национальные рекомендации «Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии» (2015). Часть 2. Почки. 2016; 3 (17): 39-52. / Smirnov A.V., Dobronravov V.A. i rabochaia gruppa chlenov Assotsiatsii nef-rologov Rossii. Natsional'nye rekomendatsii "Ostroe povrezhdenie pochek: osnovnye pri-ntsipy diagnostiki, profilaktiki i terapii" (2015). Chast' 2. Pochki. 2016; 3 (17): 39-52. [in Russian]
10. Дударева Л.А., Батюшин M.M. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный приемом нестероидных противовоспалительных препаратов:эпидемиологические особенности и возможности ранней диагностики. Нефрология. 2013. 17 (5): 22-6. / Dudareva L.A., Batiushin M.M. Khronicheskii tubulointerstitsial'nyi nefrit, indutsirovannyi priemom nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov: epide-miologicheskie osobennosti i vozmozhnosti rannei diagnostiki. Nefrologiia. 2013. 17 (5): 22-6. [in Russian]
11. Huerta C, Castellsaque J, Varas-Lorenzo C et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of ARF in the General Population. Am J Kidney Dis 2005; 45: 531-9.
12. Ungprasert P et al. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Intern Med 2015. DOI: 10.1016/j.ejim.2015.03.008
13. Чельцов B.B. НПВС-нефропатии. Клин. нефрология. 2011. 5: 17-23. / Chel'tsov V.V. NPVS-nefropatii. Klin. nefrologiia. 2011; 5: 17-23. [in Russian]
14. Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int 1993; 44 (3): 643-53.
15. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: implications and predictions. J Rheumatol Suppl 1997; 49: 15-9.
16. Adegboyega PA et al. Immunohistochemical expression of cyclooxygenase-2 in normal kidneys. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004; 12: 71-4.
17. Komhoff M. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors impair glomerulogenesis and renal cortical development. Kidney Int 2000; 57: 414-22.
18. Jonson AG. NSAIDs and increased blood pressure. What is clinical significance? Drug Safety 1997; 17: 277-89.
19. Brodsky S, Nadashy T. Acute and chronic tubulointerstitial nephritis. Heptinstall's Pathology of the Kidney. Ch. 25: 1111-65.
20. Gambaro G, Perazella MA. Adverse renal effects of anti-inflammatory agents: evaluation of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors. J Intern Med 2003; 253 (6): 643-52.
21. Каратеев A.E., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Соврем. ревматология. 2015; 9 (1): 4-23. DOI: 10.14412/1996-7012-2015-1-4-23 / Karateev A.E., Nasonov E.L., Iakhno N.N. i dr. Klinic-heskie rekomendatsii "Ratsional'noe primenenie nesteroidnykh protivovospalitel'nykh pre-paratov (NPVP) v klinicheskoi praktike". Sovrem. revmatologiia. 2015; 9 (1): 4-23. DOI: 10.14412/1996-7012-2015-1-4-23 [in Russian]
22. Perazella M, Luciano R. Review of select causes of drug-induced AKI. Expert Rev Clin Pharmacol 2015; 8 (4): 367-71. DOI: 10.1586/17512433.2015.1045489
23. Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.). Section 4. Chapter 2016; 83: 669-77.
24. Kelly C, Neilson E. Tubulointerstitial diseases. Brenner and Rector's the Kidney edited by Karl Skorecki et al. Elsevier, 10 edition. Chapter 2016; 36: 1209-30.
25. Krishnan N, Perazella M. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Dis 2015; 9: 3-13.
26. Leonard Ch et al. Proton pump inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial nephritis and acute kidney injury. Pharmacoepide-miol Drug Saf 2012; 21: 1155-1172.
27. Nast CC. Medication-Induced Interstitial Nephritis in the 21 st Century. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24 (2): 72-9.
28. Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 8-11.
29. Rossert J, Fischer E. Acute interstitial nephritis. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive clinical nephrology. St Louis, Mosby, 2000: 62.1-62.9.
30. Perazella M, Markowitz G. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010; 6 (8): 461-70.
31. Izzedine H, Guetin V. Drug-induced acute tubulointerstitial nephritis. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.) Section 4. Chapter 84: 679-86.
32. Neilson EG. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int 1989; 35: 1257.
33. Chang C, Gershwin ME. Drugs and autoimmunity - a contemporary review and mechanistic approach. J Autoimmun 2010; 34: J266-75.
34. Singh NP, Ganguli A, Prakash A. Drug-induced kidney diseases. J Assoc Physicians India 2003; 51: 970-9.
35. Kasiske BL, Keane WF. Laboratory assesment of renal biopsy. Brenner and Rector's the Kidney edited by Karl Skorecki et al. Elsevier, 10 edition. 2016; p. 1137-74.
36. Walker P. The renal biopsy. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 181-8.
37. Radford MG. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroi-dal anti-inflammatory drugs. JAMA 1996; 276 (6): 466-9.
38. Warren GV, Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Minimal change glomerulopathy associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Kidney Dis 1989; 13 (2): 127-30.
39. Mohammed S. Risk factors for occurrence and recurrence of diabetic foot ulcers among Iraqi diabetic patients. Diabet Foot Ankle 2016; 7: 10.3402/dfa.v7. 29605 DOI: 10.3402/dfa.v7.29605
40. Pirani CL et al. Renal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Contrib Nephrol 1987; 55: 159-75.
41. Батюшкин M.M. Роль анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в развитии интерстициального поражения почек. Нефрология и диализ. 2008; 8 (3): 239-43. / Batiushkin M.M. Rol' anal'getikov i nesteroidnykh protivovospali-tel'nykh preparatov v razvitii interstitsial'nogo porazheniia pochek. Nefrologiia i dializ. 2008; 8 (3): 239-43. [in Russian]
42. Пентюк 0.0. Нефротоксичнють лкарських засобiв: клУчш прояви, патлфзюло-пчш мехаызми та пщходи до лкування. Рацюн. фармакотератя. 2009. 1: 21-7. /
Pentiuk O.O. Nefrotoksichnist' likars'kikh zasobiv: klinichni proiavi, patofiziologichni mekhanizmi ta pidkhodi do likuvannia. Ratsion. farmakoterapiia. 2009. 1: 21-7. [in Russian]
43. Blowey DL. Nephrotoxicity of over-the-counter analgesics, natural medicines and illicit drugs. Adolesc Med 2005; 16: 31-43.
44. Сигитова O.H., Архипов E.B. Тубулоинтерстициальный нефрит. Вестн. современ. клин. медицины. 2010; 3 (3): 45-9. / Sigitova O.N., Arkhipov E.V. Tubulointerstitsial'nyi nefrit. Vestn. sovremen. klin. meditsiny. 2010; 3 (3): 45-9. [in Russian]
45. Gonzales E, Gutierrez E, Galeano C et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73 (8): 940-6.
46. Muriithi AK, Leung N, Valeri AM et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014; 64: 558-66.
47. Clarcson MR et al. Acute iterstitial nephritis clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (11): 2778-83.
48. Nderitu P, Doos L, Jones PW et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic kidney disease progression: a systematic review. Family Practice 2013; 30: 247-55. DOI: 10.1093/fampra/cms086
49. Kohlhagen J et al. Does regular use of non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of renal disease? Nephrology 2002; 7 (1): 5-11. DOI: 10.1046/j.1440-1797.2002.00069.x
50. Agodoa LY, Francis ME, Eggers PW. Association of analgesic use with prevalence of albuminuria and reduced GFR in US adults. Am J Kidney Dis 2008; 51: 573-83.
51. Yaxley J, Litfin T. Non-steroidal anti-inflammatories and the development of analgesic nephropathy: a systematic review. Ren Fail 2016; 38 (9): 1328-34. Epub 2016 Aug 5. DOI: 10.1080/0886022X.2016.1216708
52. Мухин H. и др. Поражение почек, обусловленное злоупотреблением неопиоид-ными анальгетиками. Врач. 2006; 3: 34-7. / Mukhin N. i dr. Porazhenie pochek, ob-uslovlennoe zloupotrebleniem neopioidnymi anal'getikami. Vrach. 2006; 3: 34-7. [in Russian]
53. Chang Yu-Kang et al. Increased Risk of End-Stage Renal Disease (ESRD) Requiring Chronic Dialysis is Associated With Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSA-IDs). Medicine (Baltimore) 2015; 94 (38): e1362. DOI: 10.1097/MD.0000000000001362
54. Schwarz A, Krause PH, Kunzendorf U et al. The outcome of acute interstitial nephritis: Risk factors for the transition from acute to chronic interstitial nephritis. Clin Nephrol 2000; 54: 179-90.
55. Ingrasciotta Y, Sultana J, Giorgianni F et al. Association of Individual Non-Steroidal Anti- Inflammatory Drugs and Chronic Kidney Disease: A Population-Based Case Control Study. PLoS ONE 2015; 10 (4): e0122899. DOI:10.1371/journal.po-ne.0122899
56. Armstrong, EP, Malone DC. The impact of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure, with an emphasis on newer agents. Clin Ther 2003; 25: 1-18.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дядык Александр Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии фак-та интернатуры и последипломного образования ДонНМУ им. М.Горького
Куглер Татьяна Евгеньевна - канд. мед. наук, ассистент каф. терапии фак-та интернатуры и последипломного образования ДонНМУ им. М.Горького. E-mail: [email protected]
