CC BY
67
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 579.222
Пневмококковые инфекции: современное состояние заболеваемости и вакцинопрофилактики
Н.Ф. Никитюк, Т.И. Немировская, Ю.И. Обухов, А.А. Горяев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерство здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Pneumococcal infections: current prevalence and state of
prophylactic vaccination
N.F. Nikituk, T.I. Nemirovskaya, Yu.I. Obukhov, A.A. Gorayev
Federal State Budgetary Institution "Scientific Center on Expertise of Medical Application Products"
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
В статье обобщены материалы литературных источников, посвященные современному состоянию заболеваемости инфекциями пневмококковой этиологии и их вакцинопрофилактики. Приведены сведения о месте возбудителя в этиологической структуре гнойных бактериальных менингитов и других болезней, вызванных пневмококками. Показана связь между строением и составом микробной капсулы и биологической активностью возбудителя. Отмечено повышение распространенности антибиотикоустойчивости среди пневмококков. Приводится анализ причин формирования антибиотикоустойчивости микроба. Представлена характеристика эпидемического процесса при пневмококковой инфекции, проведен анализ заболеваемости и смертности. Показано значение вакцинации, как средства активной профилактики пневмококковой инфекции. Представлена информация о пневмококковых вакцинах, зарегистрированных в Российской Федерации и включенных в календарь профилактических прививок Российской Федерации.
Ключевые слова: пневмококки; антибиотикоустойчивость; вакцинопрофилактика; пневмококковые вакцины; календарь профилактических прививок.
Библиографическое описание: Никитюк НФ, Немировская ТИ, Обухов ЮИ, Горяев АА. Пневмококковые инфекции, современное состояние заболеваемости и вакцинопрофилактики. Биопрепараты 2014; 2(50): 4-12.
The article sums up data from literary sources on the current state of pneumococcal infections prevalence and aspects of their prophylaxis by vaccination. The article provides information on the place of the agent in the etiological structure of purulent bacterial meningitis and other diseases, caused by pneumococci. The correlation between the structure and composition of the bacterial capsule and biological activity of pathogen was demonstrated. An increase was noted in the prevalence of antibiotic-resistant pneumococci and rise of their polyresistance. Along with the analysis of underlying conditions for the formation of microbial resistance to antibiotics, the article presents characteristics of epidemiological process with regard to pneumococcal infection, and the prevalence and morbidity analysis. The importance of vaccination as a means of active prophylaxis against pneumococcal agents and information on vaccines against thereof, which are allowed to use in the Russian Federation, are outlined, and the role and place of vaccination against pneumococcal infections in the national vaccination schedule is discussed.
Key words: pneumococci; antibiotics resistance; vaccine prophylaxis; pneumococcal vaccines; national vaccination schedule. Bibliographic description: Nikituk NF, Nemirovskaya TI, Obukhov YuI, Gorayev AA. Pneumococcal infections: current prevalence and state of prophylactic vaccination. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 2(50): 4-12.
Пневмококковые инфекции являются актуальной проблемой практического здравоохранения. По мнению экспертов ВОЗ, это одна из наиболее часто возникающих бактериальных инфекций у человека [37].
В современных условиях роль и значение заболеваний, вызываемых пневмококками, не только не снизились, но и существенно увеличились [2, 3].
По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. случаев гнойных бактериальных менинги-
тов (ГБМ), из которых 200 тыс. заканчиваются летально [5].
Место пневмококков в этиологической структуре ГБМ в разных странах различается в зависимости от степени экономического развития, климатических особенностей, расовой и этнической принадлежности, масштабов проведения вакцинации. По данным А.Е. Платонова с соавт. [14], доля пневмококков в этиологической структуре менингитов у детей в разных городах
( Обзор
Review
России составляет от 5 до 20%. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что менингит пневмококковой этиологии сопровождается наиболее высоким уровнем летальности (до 15%) и инвалидности (до 60%). Кроме того, он вызывает задержку психического развития, эпилепсию, глухоту.
В этиологической структуре пневмонии также лидируют пневмококки [33]. Они ответственны за 25-35% всех внегоспитальных и 3-5% госпитальных пневмоний.
По данным американских исследователей ежегодно в США до введения вакцинации против пневмококковых инфекций распространенность данного заболевания была не менее 500000 человек [29].
Среди неинвазивных форм болезни выделяют инфекции верхних дыхательных путей (средний отит, параназальный синусит), нижних дыхательных путей (бронхит), а также другие относительно редко регистрируемые инфекции (конъюнктивит, перитонит, артрит, полиартрит и др.).
Этиология пневмококковых инфекций обусловлена возбудителем Streptococcus pneumoniae, который в структуре инфекционной патологии занимает ведущие позиции.
Биологическая активность пневмококков определяется факторами вирулентности, одним из основных является полисахаридная капсула толщиной 200-400 нм, которая формирует внешний слой клеток пневмококков и обеспечивает антифагоцитарный эффект. Компонент полисахарида клеточной стенки - тейхое-вая кислота, содержащая фосфохолин, обладает выраженными биологическими свойствами, с его помощью пневмококки прикрепляются к активированным эндо-телиальным клеткам. Антитела против полисахарида клеточной стенки или фосфохолина являются протек-тивными. Кроме того, благодаря биологическим свойствам капсулы, пневмококки способны ограничивать аутолиз и снижать активность антибиотиков [25]. Необходимо отметить, что некапсулированные штаммы пневмококков, как правило, не обладают патогенетическим свойством и редко являются причиной инфекционного заболевания.
Пневмококки синтезируют множество биополимеров, преодолевающих разнообразные системы защиты человека. Одним из таких представителей является пневмолизин (PLY), который относится к группе тиол-активированных многофакторных цитотоксинов, синтезируемых бактериями.
По своим биохимическим свойствам пневмолизин во многом напоминает стрептолизин О, он чувствителен к кислороду, образует трансмембранные поры, приводящие к цитолизу эукариотических клеток, а также взаимодействует с различными компонентами иммунной системы. Пневмолизин действует на эукариотические клетки, вызывает нарушение эндотелиального барьера головного мозга и способствует распространению пневмококков, разрушая эпителиальные клетки, имеющие реснички. Активизируя классический путь комплемента, пневмолизин способствует разрушению ткани, образованию СЗа и С5а и синтезу цитокинов IL-1, TNF-a, которые вызывают острое воспаление, лихорадку и другие патологические реакции. Кроме того, пневмолизин ингибирует летальное действие фагоцитов за счет подавления окислительного взрыва [23].
PLY способствует развитию бактериемии и пневмонии. Он активизирует комплемент и выполняет некоторые другие функции, которые еще недостаточно изучены [24, 26].
Следует отметить, что пневмококки, как и множество других видов микроорганизмов, способны формировать биопленку в носоглотке, легких и среднем ухе посредством Lux-контролируемой системы, получившей название quorum- sensing [40].
В целом на поверхности клеточной стенки пневмококков выявлено до 70 белков. Наиболее перспективными для специфической профилактики считают белки PspA, PsaA, CbA и пневмолизин [30]. Значительное число белков постоянно находится на поверхности клеточной стенки, а другие секретируются из клетки.
В зависимости от химического строения и антигенных свойств полисахаридной капсулы, выделяют 93 се-ротипа S. pneumoniae, различающиеся по вирулентности. Инвазивные инфекции, вызываемые серотипами 31, 11А,35 F, 17F, 3, 16F, 19F, 15B и 10A сопровождаются высокой летальностью. Серотипам 6, 18, 19 и 23 свойственна низкая вирулентность и изолируются они преимущественно от носителей [30].
Исследования серотипового состава пневмококков, проведенные в различных странах, свидетельствуют, что более 80 % наиболее тяжелых инвазивных форм заболеваний вызываются 20 серотипами, а 13 серотипов ответственны за 70-75% заболеваний [23, 29, 30].
Другой проблемой, связанной с пневмококковыми инфекциями, является рост устойчивости к антибиотикам (пенициллину, цефалоспоринам III поколения, макролидам, тетрациклинам, хинолонам и рифампицину) возбудителей, выделенных от больных с инвазивными формами инфекции [1, 9, 10].
Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам приобрела проблему планетарного масштаба [25, 27, 28]. До 60-х гг. прошлого столетия пневмококки были чувствительны к пенициллину. Впервые устойчивость к нему у пневмококков выявлена в 1967 г. в Австралии, затем при вспышечной заболеваемости в Новой Гвинее и Южной Африке [38]. В 1970-1980 гг. устойчивость к пенициллину и другим антибиотикам резко выросла в странах западного полушария. К концу 80-х гг. XX века во многих странах мира она охватывала от 10 до 20% выделенных штаммов. Исследования пневмококков из Австралии, Юго-Восточной Азии, Африки и Европы показали, что с 1979 по 1987 г. устойчивость к пенициллину повысилась более чем в 60 раз[38].
Во многих азиатских странах (Корея, Япония, Вьетнам, Таиланд и др.) более 50% штаммов были высокоустойчивы к пенициллину, а в некоторых медицинских учреждениях Кореи и Японии устойчивость выявлялась почти у 80% изолятов.
Более 80% неинвазивных штаммов и 47% инвазивных штаммов пневмококков были устойчивы к тримето-прим/сульфаметоксазолу в Канаде [35].
Распространение устойчивости пневмококков к цефалоспоринам было выявлено в США, где до 27% резистентных к пенициллину штаммов пневмококков были устойчивы к цефотаксиму [38].
Сходные данные о спектре и распространении анти-биотикоустойчивости пневмококков выявлены в стационарах Северной Америки, Атланте, Нью-Йорке.
С
Причем не исключалась возможность одновременной циркуляции нескольких устойчивых клонов S. pneumoniae [28, 34, 38].
Для пневмококков характерна полирезистентность. Устойчивые к четырем и более группам антибиотиков пневмококки выявлялись преимущественно в детских коллективах у серогрупп 6, 14, 19, 23. Полирезистентные пневмококки колонизируют верхние дыхательные пути детей младшего возраста и вызывают инвазивные инфекции у детей и взрослых.
При обследовании 24 медицинских центров США установлено, что устойчивость пневмококков к антибиотикам имеет тенденцию к увеличению, главным образом, по причине нерегулярного приема антибиотиков амбулаторными больными [27].
ВОЗ и Европейская Комиссия признали важность проблемы устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и разработали стратегию ее контроля в Европейском регионе. В качестве одного из «индикаторных» моделей были выбраны пневмококки («Alexander Project»). В 1998-1999 гг. в 337 лабораториях 12 европейских стран было выделено 4872 инвазивных штамма, из которых удельный вес устойчивых к пенициллину культур составлял от 1 до 34% [23].
В России в рамках многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II, выполненных в 19992005 гг., проведен мониторинг уровня, структуры и фенотипов устойчивости пневмококков к антибиотикам [8]. Исследовано 1704 штамма пневмококков, выделенных в 23 городах Центрального, Северо-Западного, Южного, Приволжского, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов. Установлено, что бета-лактамные антибиотики сохраняют высокую активность. В 1999-2003 гг. резистентными к пенициллину, амоксициллину, клавуланату и цефтриаксону (це-фотаксиму) были от 1,0 до 9,0% штаммов, в 2004-2005 гг, соответственно, от 8,0 до 25% штаммов. Для ма-кролидов эти показатели варьировали от 2,0 до 8,2% в 1999-2003 гг. и от 4,3 до 6,6% в 2004-2005 гг. Чувствительными к хлорамфениколу были 92,3-94,1% штаммов. В 1999-2005 гг. сохранялся высокий уровень резистентности к тетрациклину (27,3-29,6%). Устойчивость к котримоксазолу повысилась с 31,7% в 1999-2003 гг. до 40,8% в 2004-2005 гг. Ванкомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин сохраняют высокую активность. Уровень полирезистентности составил 11,8% в 1999-2003 гг. и 9,6% - в 2004-2005 гг. [10].
Таким образом, результаты проведенных исследований в России показали, что наиболее активными в отношении пневмококков являются бета-лактамы, макролиды, линкозамиды, левофлоксацин, моксифлоксацин, хлорамфеникол и ванкомицин. Высокая устойчивость этих микроорганизмов к котримоксазолу и тетрациклину ограничивает их применение для лечения пневмококковых инфекций.
Причиной появления достаточно высокой устойчивости пневмококков к антибиотикам является нерациональная антибиотикотерапия [31, 38]. Группами повышенного риска приобретения инфекций, обусловленных устойчивыми к антибиотикам пневмококками, являются лица, ранее принимавшие антибиотики, с несостоятельным иммунитетом (дети раннего возраста, пожилые), посещающие детские учреждения,
имеющие рецидивирующий средний отит, а также с сопутствующими заболеваниями (СПИД, нозокомиаль-ная инфекция, пневмония и др.).
Для предотвращения формирования устойчивости пневмококков к антибиотикам необходимо контролировать их использование. Вместе с тем, предупреждение распространения устойчивости к антибиотикам пневмококков среди больных или носителей затруднено, что связано с распространенностью носительства устойчивых к антибиотикам пневмококков и трудностью или невозможностью их элиминации.
Проявления эпидемического процесса. Несмотря на то, что значимость пневмококковых инфекций в патологии человека велика и продолжает увеличиваться, в отечественной литературе информации в отношении их эпидемиологического проявления недостаточно. В развитых странах официальный учет пневмококковых инфекций ведется с 1994 г Наиболее полный эпидемиологический анализ пневмококковых инфекций проводится в США. По данным, ежегодно публикуемым CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний США, Centers for Disease Control and Prevention), в стране ежегодно регистрируется 100000135000 случаев заболеваний пневмококковой пневмонией, 6 млн. случаев среднего отита, свыше 60000 случаев инвазивной инфекции, включая 3300 случаев менингита [6, 8], обусловленных S. pneumoniae.
В развивающихся странах от пневмонии, главным образом пневмококковой этиологии, ежегодно умирает около 3 млн. детей младшего возраста [9, 11]. Пневмококки ответственны за 100-500 тыс. летальных исходов от менингита среди детей этой возрастной группы. Ежегодно от пневмококковых инфекций умирает около 1,6 млн. человек, среди которых 0,7-1 млн. - дети в возрасте до 5 лет жизни, преимущественно проживающие в развивающихся странах. В развитых странах доминирует заболеваемость среди детей младше 2-летнего возраста и пожилых лиц, среди которых, в случае развития инвазивной пневмококковой инфекции, летальность может достигать 60%. Дополнительными группами риска являются больные ВИЧ-инфекцией и лица с дефектами иммунитета [18].
Что касается показателей заболеваемости инвазив-ными пневмококковыми инфекциями, то в целом ежегодно инцидентность бактериемий составляет 15-30 случаев на 100000 жителей. Максимальная заболеваемость выявлена среди лиц старше 65 лет (45-90 на 100000), а также среди детей младше 2 лет (более 150 на 100000).
По данным отечественных ученых и многочисленным материалам европейских и американских исследователей, опубликованным в течение последних двух десятилетий, у детей в возрасте до 2 лет показатели заболеваемости инвазивной пневмококковой пневмонией приближаются к 100 случаям на 100000 жителей. Инцидентность пневмококкового менингита для этой категории детей примерно на порядок ниже. У детей до 5 лет, которые являются основной группой риска, на 1 случай менингита приходится 11 случаев бактериемии, 110 - пневмонии и 1100-1300 - отитов [3, 10, 20]. Полагают, что в индустриально развитых странах доля пневмококковых менингитов составляет примерно половину всех случаев бактериальных менингитов.
( Обзор
Review
Эпидемический процесс при пневмококковых инфекциях проявляется спорадической и вспышечной заболеваемостью. Вспышки, вызванные как чувствительными, так и устойчивыми к антибиотикам пневмококками, возникают в детских учреждениях, среди военнослужащих, приютах для бездомных, исправительных учреждениях и стационарах различного профиля. В подавляющем большинстве (95% случаев), пневмококковые инфекции носят внегоспитальный характер. По мнению ряда авторов [1, 7, 9], уровень заболеваемости внебольничной пневмонией может достигать 31,3 на 1000 населения в год. Носительство пневмококков среди населения достигает уровня 5070%, оно особенно развито в закрытых коллективах, при длительности персистенции возбудителя от 1 до 40 мес. Среди носителей доминируют дети дошкольного возраста (38-45%), школьники младших классов (29-35%) и старшеклассники (9-25%). Среди взрослых высок удельный вес носителей у лиц, проживающих совместно с детьми (18-29%), у взрослых без детей данный показатель существенно ниже (6%) [1, 9].
Основной путь передачи инфекции - воздушно-капельный, реже контактный. Отмечены случаи внутриутробного заражения плода от инфицированной матери. Пик заболеваемости приходится на осенне-зимний период и характеризуется спорадическими проявлениями. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.
Эпидемиологический надзор за пневмококковыми инфекциями включает комплексное слежение за проявлениями эпидемического процесса на определенной территории и в конкретный период времени в целях организации профилактических, противоэпидемических и лечебных мероприятий. Эта работа осуществляется при совместном участии группы специалистов - эпидемиологов, клиницистов, врачей-бактериологов, медицинских статистиков и организаторов здравоохранения.
Основными задачами эпидемиологического надзора за инвазивными пневмококковыми инфекциями (ИПИ) являются: оценка эпидемической ситуации, проведение ретроспективного эпидемиологического анализа заболеваемости ИПИ, создание условий для адекватного проспективного слежения за заболеваемостью различными формами пневмококковой инфекции; выработка рекомендаций для проведения наиболее рациональных мер борьбы с ИПИ [13, 16, 19].
Несмотря на регистрацию пневмококковой инфекции в Российской Федерации, представленные сведения все еще остаются неполными. Это связано с трудностью диагностики инвазивных пневмококковых инфекций, в частности, идентификации возбудителя, получения материала для исследования при пневмонии, а также из-за широкого применения антибиотиков до обследования и постановки диагноза.
На основании результатов эпидемиологического надзора проводится анализ заболеваемости (смертности) инвазивными и неинвазивными пневмококковыми инфекциями по факторам и группам риска заражения [13].
Результаты эпидемиологического надзора служат основанием для решения вопроса о проведении вакци-нопрофилактики, выборе места, времени и порядка ее проведения, а также оценки эффективности применяемой вакцины.
Важным направлением эпидемиологического надзора за пневмококковыми инфекциями является характеристика этиологического агента с целью последующего обоснования целесообразности и тактики вакцинации. Изучение циркуляции возбудителя, определение се-ротипов циркулирующих штаммов и их чувствительности к антибиотикам, являются основополагающими действиями при планировании вакцинопрофилактики и выборе вакцинного препарата. Учитывая территориальную неоднородность, необходимо проведение эпидемиологических и бактериологических исследований в зависимости от природно-климатических, социально-экономических условий, демографических и этнических характеристик. Эпидемиологический надзор за пневмококковыми инфекциями, проводимый в данном направлении будут способствовать выявлению реального бремени пневмококковых инфекций в разных регионах России и определению тактики вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций в целом в стране.
Профилактика направлена на снижение заболеваемости пневмококковой инфекцией, предупреждению генерализованных форм заболевания, снижению показателей инвалидности и смертности среди детей раннего возраста и взрослых. Самым эффективным и экономически выгодным профилактическим мероприятием от пневмококковой инфекции, является вакцинация. Согласно позиции ВОЗ «... вакцинация -единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией. Повышение уровня антибиотикорезистентности особенно подчеркивает важность иммунопрофилактики» [31, 37].
Первые попытки создания вакцин против пневмококковых инфекций в виде цельноклеточных препаратов, инактивированных при помощи нагревания или добавления формалина, относятся к началу прошлого века. Следующим этапом в создании пневмококковых вакцин стала разработка очищенных препаратов из капсульных полисахаридов.
Вакцинопрофилактика населения против пневмококковых инфекций впервые началась в США в 1977 г. с помощью 14-валентной полисахаридной вакцины, содержащей в одной дозе по 50 мкг каждого полисахарида. В 1983 г. для вакцинации взрослого контингента в США была внедрена 23-валентная полисахаридная вакцина (PPV23). В состав вакцины входят очищенные капсульные полисахариды наиболее распространенных серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F по 25 мкг каждого серотипа в одной дозе. Данные серотипы были ответственны за защиту против более 85 % штаммов, вызывающих пневмококковую инфекцию. Капсу-лярные полисахариды 23 серотипов включены в состав лицензированных неконъюгированных полисахарид-ных вакцин, выпускаемых разными производителями. В России в 1999 г. была зарегистрирована вакцина Пневмо 23 производства «Санофи Пастер» (Франция). Эта вакцина применяется для профилактики инфекций пневмококковой этиологии у лиц старше 2 лет и особенно показана пациентам из группы риска: старше 65 лет, ослабленным или часто болеющим, а также проживающим в домах престарелых [17].
Вакцина Пневмо 23 эффективный и безопасный препарат, однако, как и все полисахаридные вакцины,
G
содержит Т-клеточнонезависимые антигены, в связи с чем неспособна к стимуляции иммунного ответа у детей до 2-летнего возраста и формированию иммунной памяти. Для преодоления недостаточной иммуноген-ности полисахаридных вакцин используют технологию протеиновой конъюгации. При этом каждый из полисахаридов, входящих в состав вакцины, ковалентно конъюгирован с белковым носителем. Главный принцип получения пневмококковых полисахаридных и по-лисахаридно-конъюгированных вакцин заключается в выделении из бактериальной клетки протективных антигенов, обеспечивающих развитие надежного иммунитета, и очистка этих антигенов от балластных веществ [32, 39].
Вследствие отсутствия достоверной экспериментальной модели иммуногенности пневмококковых вакцин, при проведении клинических исследований новых препаратов большое значение приобретает оценка иммунного ответа привитых.
Современные пневмококковые конъюгированные вакцины включают от 7 до 13 различных серотипов. Руководствуясь рекомендациями ВОЗ, при проведении рандомизированных контролируемых исследований иммунный ответ на новые пневмококковые вакцины следует изучать в сравнении с уже лицензированной вакциной [41].
Пневмококковая конъюгированная вакцина Преве-нар («Пфайзер»), содержащая 7 серотипов пневмококка (4, 6В, 94 14, 18С, 19^ 23F) входит в национальные календари прививок большинства зарубежных стран и с 2009 г. разрешена к медицинскому применению в России. В связи с тем, что при клинических исследованиях вакцины Превенар изучали и ее протективную активность, изучение пневмококковых вакцин следующего поколения рекомендовано проводить в сравнении с вакциной Превенар [39].
В последние годы из-за освобождения «экологической ниши» стало наблюдаться определенное замещение «вакцинных» серотипов пневмококка серотипами не входящими в состав вакцины Превенар и, в том числе, антибиотикорезистентными серотипами 6А и 19А. Данное обстоятельство обусловило необходимость расширения серотипового состава вакцины Превенар. Вакцина Превенар 13 содержит 6 дополнительных се-ротипов пневмококка: 1, 3, 5, 6А, 7^ 19А. По данным международных исследований, 13 серотипов пневмококка, входящих в состав вакцины Превенар 13, ответственны за 90% случаев инвазивных пневмококковых инфекций в мире. Вызывает интерес тот факт, что иммунизация детей против пневмококковой инфекции опосредованно влияет на снижение заболеваемости, обусловленной этим возбудителем, и у лиц пожилого возраста. Очевидно, снижение заболеваемости среди непривитых является следствием создания коллективного иммунитета против пневмококковой инфекции.
В качестве белка-носителя в вакцинах Превенар и Превенар 13 используют нетоксичный дифтерийный мутант СRM197.
Разрешенная к медицинскому применению в РФ пневмококковая полисахаридная конъюгированная вакцина Синфлорикс («ГлаксоСмитКляйн») содержит полисахариды 10 серогрупп: 1, 4, 5, 6В, 7F, 94 14, 18С, 19^ 23Р В качестве белков-носителей в состав вакцины
Синфлорикс включены столбнячный анатоксин, дифтерийный анатоксин, а также D-протеин H. influenzae [12]. Согласно инструкциям по их применению, вакцины Синфлорикс и Превенар 13 предназначены для активной иммунизации детей в возрасте от 2 мес. до 5 лет с целью профилактики инвазивных заболеваний пневмококковой этиологии, включая сепсис, менингит, пневмонию и бактеремию, а также острые отиты среднего уха. Вакцина Превенар 13 содержит дополнительные рекомендации по возможности ее применения у взрослых в возрасте 50 лет и старше.
Постмаркетинговый опыт применения конъюгиро-ванных вакцин доказывает эффективность вакцинации, что подтверждено показателями заболеваемости инвазивными формами пневмококковых инфекций. По данным зарубежных исследователей в довакциналь-ный период у детей до 5 лет заболеваемость была на уровне около 100 случаев на 100000 населения, после внедрения вакцины этот показатель снизился до 22-23 случаев на 100000 населения Снижение заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями наблюдалось и в других возрастных группах, прежде всего, среди лиц пожилого возраста. Среди данного контингента после начала массовой вакцинации общая частота инвазивных пневмококковых инфекций снизилась на 37%.
Необходимо также отметить снижение частоты антибактериальной резистентности пневмококков, выявленное в Канаде и в некоторых других странах. Частота устойчивости к пенициллину после начала прививочной кампании против пневмококковых инфекций среди детей снизилась с 14 до 4,6%, а к макролидам - с 8,8 до 5,8% [22].
Накопленные данные об эффективности вакцин против пневмококковых инфекций, позволили ВОЗ рекомендовать их для включения в национальные календари прививок различных стран независимо от наличия данных о циркуляции серотипов пневмококков [37].
Начиная с 2014 г, в национальный календарь профилактических прививок России также включена вакцинация против пневмококковых инфекций. В связи с тем, что иммунные ответы на белки-носители вакцин Превенар 13 и Синфлорикс: дифтерийный белок и столбнячный и дифтерийные анатоксины окончательно не изучены, у привитых пневмококковыми конъюгиро-ванными вакцинами необходимо проводить не только изучение специфического иммунитета на различные серотипы пневмококка, но и принимать во внимание показатели иммунного ответа на белковый носитель [36]. Совместное введение пневмококковых вакцин с вакцинами календаря прививок, содержащими дифтерийный и столбнячный анатоксины, может привести к усилению антитоксического иммунитета. В этой связи особое внимание следует обратить на возможное повышение реактогенности одновременно вводимых вакцин. Специальному изучению подлежат также вопросы безвредности и иммуногенности пневмококковых конъюгированных вакцин при их совместном введении с другими вакцинными препаратами. Одновременное введение разных вакцин, содержащих одинаковые белковые конъюгаты, может привести к снижению иммунного ответа на один или несколько антигенов (т.е. к иммунной интерференции) [39]. Тем не менее, суще-
( Обзор
Review
ствующая в настоящее время позиция ВОЗ основана на рекомендации повсеместного включения пневмококковых конъюгированных вакцин в программы детской иммунизации [37]. Эти рекомендации особенно актуальны для стран с высокой детской смертностью (т.е. для детей младше 5 лет с уровнем более 50/1000). По данным ВОЗ [15], вакцины Синфлорикс и Превенар 13 обладают сравнимыми показателями безопасности и эффективности в отношении серотипов, входящих в их состав. Выбор вакцины для иммунизации зависит от таких факторов, как наличие серотипов в вакцине в сравнении с серотипами, преобладающими среди местных целевых групп населения, возможности снабжения вакциной в регионе и экономической эффективности. Согласно позиции ВОЗ, если первичная иммунизация начата одной из вакцин, рекомендуется закончить ее введением этой же вакцины. Взаимозаменяемость вакцин Синфлорикс и Превенар 13 еще не подтверждена. Однако если нет возможности завершить серию прививок одним и тем же типом вакцин, можно использовать вакцину другого типа. Для иммунизации детей младенческого возраста ВОЗ рекомендует три первичные дозы пневмококковой конъюгиро-ванной вакцины в соответствии с календарем (вариант 3+0) или в качестве альтернативы две первичные дозы плюс бустерная доза, т.е. в соответствии с календарем, вариант 2+1. При выборе в календаре прививок между вариантами 3+0 или 2+1 следует учитывать местные соответствующие факторы, включая эпидемиологию пневмококковой инфекции, вероятный охват прививками и своевременность введения доз вакцины [15]. Ранее невакцинированные или недопривитые дети, которые перенесли инвазивную пневмококковую инфекцию, по мнению ВОЗ [15], должны быть вакцинированы согласно рекомендованному подходящему для возраста календарю прививок. Для ВИЧ-позитивных и недоношенных младенцев, которые получили 3 дозы вакцины в рамках первичной иммунизации до достижения ими 12-месячного возраста, рекомендовано введение бустерной дозы в течение второго года жизни. Прерванный цикл прививок должен быть возобновлен без повторения полученных предыдущих доз. Наверстывающая вакцинация, или как ее еще называют «вакцинация вдогонку», как часть внедрения вакцины, по мнению ВОЗ, усилит коллективную защиту населения от заболеваемости и носительства. Максимальная защита не вакцинированных детей в возрасте 12-24 месяцев и детей 2-5 лет из группы риска в период внедрения вакцин Превенар 13 и Синфлорикс может быть достигнута представлением 2-дозовой наверстывающей иммунизации с интервалом не менее 2 месяцев. При условии введения вакцин в разные места, пневмококковые вакцины могут вводиться одновременно с другими вакцинами календаря прививок.
Иммунизация населения в рамках национального календаря открывает перспективы снижения заболеваемости не только инвазивными, но и неинвазивными пневмококковыми инфекциями, о чем свидетельствует опыт ее использования за рубежом и в некоторых регионах РФ [4, 13, 21].
Перспективы развития вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций связаны с совершенствованием эпидемиологического надзора за данной инфекцией,
главным образом, оптимизацией системы мониторинга за циркуляцией возбудителя, динамикой его сероти-пового состава. Изучение пневмококков с точки зрения серотипового пейзажа позволит своевременно вносить изменения в состав вакцинного препарата. Разработка вакцинных препаратов против пневмококковых инфекций, основанная на результатах научно-практических исследований, позволит оптимизировать проведение вакцинопрофилактики пневмококковых инфекций и повысить ее эффективность среди населения.
Литература:
1. Страчунский ЛС, Белоусов ЮБ, Козлов СН, ред. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М.: Фармединфо; 2000.
2. Баранов АА, Брико НИ, Намазова-Баранова ЛС, РяписЛА. Стрептококки и пневмококки. Ростов-на-Дону: Феникс; 2013.
3. Баранов АА, Намазова ЛС, Таточенко ВК. Пневмококковая инфекция и связанные с ней заболевания - серьезная проблема современного здравоохранения. Педиатрическая фармакология 2008; 5 (1): 7-13.
4. Баранов АА, Таточенко ВК, Намазова ЛС. Нужно ли защищать детей от пневмококковой инфекции? Вопросы современной педиатрии 2008; 7(1): 13-7.
5. Брико НИ. Распространенность и возможности профилактики пневмококковых инфекций в мире и в России. Вакцинация 2009; 2(58): 5-7.
6. Вильниц АА, Иванова МВ, Скрипченко НВ, Карасев ВВ, Иванова ГП, Пульман НФ. Современные клинические особенности пневмококковых и гемофиль-ных менингитов у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни 2005; 3: 56-8.
7. Венцел РП, ред. Внутрибольничная инфекция. М.: Медицина; 1990.
8. Козлов РС. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия; 2005.
9. Козлов РС. Пневмококки: уроки прошлого - взгляд в будущее. Смоленск: МАКМАХ; 2010.
10. Козлов РС, Сивая ОВ, Кречикова ОИ, Иван-чик НВ, Щетинин ЕВ. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2010; 12(4): 329-41.
11. Мартынова АВ. Эпидемиологические аспекты пневмококковых инфекций и молекулярно-генети-ческая характеристика Streptococcus pneumoniae: автореф. дис.... д-ра мед. наук. СПб; 2008.
12. Немировская ТИ, Абрамцева МВ, Миронов АН. Пневмококковые вакцины, особенности доклинического изучения и клинических испытаний. Биопрепараты 2013; 1(45): 12-5.
13. Костинов МП, ред. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией. М.: Медицина; 2007.
G
14. Платонов АЕ, Королева ИС, Платонова ОВ, Покровский ВИ. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в Москве. Эпидемиология и инфекционные болезни 2006; 4:36-43.
15. Пневмококковые вакцины: документ по позиции ВОЗ, 2012 год. Еженедельный эпидемиологический бюллетень 2012; 87(14): 129-44.
16. Покровский ВИ, Брико НИ, Ряпис ЛА. Стрептококки и стрептококкозы. М.: Гэотар-Медиа; 2006.
17. Рычкова ОА, Казакевич НВ, Сенникова НП. Профилактика пневмококковой инфекции у детей с отклонениями в здоровье. В кн.: Сборник тезисов II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача». М.; 2011.
18. Ряпис ЛА, Брико НИ. Проблема пневмококковых инфекций в России. Эпидемиология и инфекционные болезни 2010; 1:4-8.
19. Ряпис ЛА, Брико НИ. Эпидемиологический надзор и тактика специфической профилактики инвазив-ных пневмококковых инфекций в России. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2009; 6: 112-8.
20. Таточенко ВК. Антибактериальная терапия пневмоний у детей. Фарматека 2002; 11:24-26.
21. Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекции, вызываемой Streptococcus pneumoniae. Методические рекомендации МР 3.3.1.0027-11. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2011.
22. Afessa В, Greares WL, Frederick R. Pneumococcal bacteriemia in adults: a 14-year experience in innercity university hospital. Clin Infect Dis 1995; 21(3): 345-51.
23. Albrich WC, Madhi SA, Adrian PV, van Niekerk N, Mareletsi T, Cutland C et al. Use of a rapid test of pneumococcal colonization density to diagnose pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2012; 54(5): 601-9.
24. AlonsoDeVelasco E, Verheul AF, Verhoef J, Snippe H. Streptococcus pneumoniae: virulence factors, pathogenesis, and vaccines. Microbiol Rev 1995; 59(4): 591-603.
25. Alou L, RamirezM, Garc a-ReyC, Prieto J, de Lencastre H. Streptococcus pneumoniae isolates with reduced susceptibility to ciprofloxacin in Spain: clonal diversity and appearance of ciprofloxacin-resistant epidemic clones. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(10): 2955-7.
26. Blaschke AJ. Interpreting assays for the detection of Streptococcus pneumonia. Clin Infect Dis 2011; 52(Suppl. 4): 331-7.
27. Doern GV. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Sem Resp Crit Care Med 2000; 21(4): 273-84.
28. Doern GV. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Inf Dis 2001; 3(Suppl. 3): 187-92.
29. Grabowska K, Hôgberg L, Penttinen P, Svensson A, Ekdahl K. Occurrence of invasive pneumococcal disease and number of excess cases due to influenza. BMC Infect Dis 2006; 6:58.
30. Harboe ZB, Thomsen RW, Riis A, Valentiner-Branth P, Christensen JJ, Lambertsen L. et al. Pneumococcal serotypes and mortality following invasive pneu-mococcal disease: a population-based cohort study. PLoS Med 2009; 6(5): e1000081.
31. Kaplan SL, Mason EO. Management of infections to antibiotic-resistant Streptococcus pneumonia. Clin Microbiol Rev 1998; 11(4): 628-44.
32. Lees A, Nelson BL, Mond JJ. Activation of soluble polysaccharides with 1-cyano-4-dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate for use in protein-polysaccharide conjugate vaccines and immunological reagents. Vaccine 1996; 14(3): 190-8.
33. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia in the elderly. Clin Infect Dis 2000; 31(4): 1066-78.
34. O'Brien KL, Walters MI, Sellman J, QuinliskP, Regnery H, Schwartz B, Dowell SF. Severe pneumococcal pneumonia in previously healthy children: the role of preceding influenza infection. Clin Infect Dis 2000; 30(5): 784-9.
35. Pebody RG, Leino T, Nohynec Y et al. Active bacterial core surveillance (ABCs) report emerging infection program network Streptococcus pneumonia. Eurosurveil-lance 2005; 10(9): 67.
36. Peeters CC, Tenbergen-Meekes AM, Poolman JT, Beurret M, Zegers BJ, Rijkers GT. Effect of carrier priming on immunogenicity of saccharide-protein conjugate vaccines. Infect Immun 1991; 59(10): 3504-10.
37. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization - WHO position paper. Weekly Epidemiol Rec 2007; 82(12): 93-104.
38. Quale J, Landsman D, Ravishankar J, Flores C, Bratu S. Streptococcus pneumoniae, Brooklyn, New York: fluoroquinolone resistance at our doorstep. Emerg Inf Dis 2002; 8(6): 594-7.
39. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of pneumococcal conjugate vaccines. Expert Committee on Biological Standartization. Geneva: WHO; 19 to 23 October 2009.
40. Werno AM, Murdochl DR. Laboratory diagnosis of invasive pneumococcal disease. Clin Infect Dis 2008; 46(6): 926-32.
41. WHO/Health Canada consultation on serological criteria for evaluation and licensing of new pneumococcal vaccines. Ottawa; 2008.
References:
1. Strachunsky LS; Belousov YuB, Kozlov SN, ed. Antibiotic therapy. A practical guide. Moscow: Farmedinfo; 2000 (in Russian).
2. BaranovAA, Briko NI, Namazova-Baranova LS, Ryapis LA. Streptococci and pneumococci. Rostov-on-Don: Feniks; 2013 (in Russian).
3. Baranov AA, Namazova LS, Tatochenko VK. Pneumococcal infection and related diseases - a serious prob-
( Обзор
Review
lem of modern health care. Pediatricheskaya farmak-ologiya 2008; 5(1): 7-13 (in Russian).
4. Baranov AA, Tatochenko VK, Namazova LS. Do we need to protect children from pneumococcal disease? Voprosy sovremennoy pediatrii 2008; 7(1): 13-7 (in Russian).
5. Briko NI. Prevalence and possible prevention of pneumococcal infections in the world and in Russia. Vaktsinatsiya 2009; 2(58): 5-7(in Russian).
6. Vilnits AA, Ivanova MV, Skripchenko NV, Karasev VV, Ivanova GP, Pulman NF. Modern clinical features of pneumococcal and Haemophilus meningitis in children. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni 2005; 3: 56-8 (in Russian).
7. Ventsel RP, ed. Hospital infection. Moscow: Meditsina; 1990 (in Russian).
8. Kozlov RS. Pneumococci: Past, Present and Future. Smolensk: Smolenskaya gosudarstvennaya meditsin-skaya akademiya; 2005 (in Russian).
9. Kozlov RS. Pneumococci: Lessons from the Past -Looking to the Future. Smolensk: MAKMAX; 2010 (in Russian).
10. Kozlov RS, Sivaya OV, Krechikova OI, Ivanchik NV, Schetinin EV. Dynamics of Streptococcus pneumoni-ae resistance to antibiotics in Russia for the period of 1999-2009. Results of a multicenter prospective study PeGAS. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya 2010; 12(4): 329-41 (in Russian).
11. Martynova AV. Epidemiological aspects of pneumococcal infections and molecular genetic characterization of Streptococcus pneumoniae. Dr.Med.Sci [thesis]. Saint Petersburg; 2008 (in Russian).
12. Nemirovskaya TI, Abramtseva MV, MironovAN. Pneumococcal vaccines, features of preclinical studies and clinical trials. Biopreparaty2013; 1(45): 12-5(in Russian).
13. Kostinov MP, ed. From the therapeutic effect of prophylactic vaccines against pneumococcal and Haemophilus influenzae type b infections in patients with bronchopulmonary pathology. Moscow: Meditsina; 2007 (in Russian).
14. PlatonovAE, Koroleva IS, Platonova OV, Pokrovsky VI. The incidence of purulent meningitis in children under 5 years in Moscow. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni 2006; 4:36-43 (in Russian).
15. Pneumococcal vaccines: WHO position paper, 2012. Ezhenedelny epidemiologichesky bulleten 2012; 87(14): 129-44 (in Russian).
16. Pokrovsky VI, Briko NI, Ryapis LA. Streptococci and streptococcosis. Moscow: Geotar-Media; 2006 (in Russian).
17. Rychkova OA, Kazakevich NV, Sennikova NP. Prevention of pneumococcal infection in children with disabilities in health. In: Abstracts of II All-Russian scientific-practical conference "Vaccine and immunorehabilitation in the practice". Moscow; 2011 (in Russian).
18. Ryapis LA, Briko NI. The problem of pneumococcal infections in Russia. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni; 1:4-8 (in Russian).
19. Ryapis LA, Briko NI. Surveillance and prevention of specific tactics of invasive pneumococcal infections in Russia. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii I immuno-biologii 2009; 6: 112-8 (in Russian).
20. Tatochenko VK. Antibiotic therapy of pneumonia in children. Farmateka 2002; 11:24-26 (in Russian).
21. Epidemiology and vaccination of infection caused by Streptococcus pneumoniae. Guidelines MR 3.3.1.0027-11. Moscow: The Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare; 2011 (in Russian).
22. Afessa B, Greares WL, Frederick R. Pneumococcal bacteriemia in adults: a 14-year experience in inner-city university hospital. Clin Infect Dis 1995; 21(3): 345-51.
23. Albrich WC, MadhiSA, Adrian PV, van NiekerkN, Mare-letsi T, Cutland C et al. Use of a rapid test of pneumo-coccal colonization density to diagnose pneumococ-calpneumonia. Clin Infect Dis 2012; 54(5): 601-9.
24. AlonsoDeVelasco E, Verheul AF, Verhoef J, Snippe H. Streptococcus pneumoniae: virulence factors, pathogenesis, and vaccines. Microbiol Rev 1995; 59(4): 591-603.
25. Alou L, Ramirez M, Garcia-Rey C, Prieto J, de Len-castre H. Streptococcus pneumoniae isolates with reduced susceptibility to ciprofloxacin in Spain: clonal diversity and appearance of ciprofloxacin-resistant epidemic clones. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45(10): 2955-7.
26. Blaschke AJ. Interpreting assays for the detection of Streptococcus pneumonia. Clin Infect Dis 2011; 52(Suppl. 4): 331-7.
27. Doern GV. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Sem Resp Crit Care Med 2000; 21(4): 273-84.
28. Doern GV. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Inf Dis 2001; 3(Suppl. 3): 187-92.
29. Grabowska K, Högberg L, Penttinen P, Svensson A, Ekdahl K. Occurrence of invasive pneumococcal disease and number of excess cases due to influenza. BMC Infect Dis 2006; 6:58.
30. Harboe ZB, Thomsen RW, Riis A, Valentiner-Branth P, Christensen JJ, Lambertsen L. et al. Pneumococcal serotypes and mortality following invasive pneu-mococcal disease: a population-based cohort study. PLoS Med 2009; 6(5): e1000081.
31. Kaplan SL, Mason EO. Management of infections to antibiotic-resistant Streptococcus pneumonia. Clin Microbiol Rev 1998; 11(4): 628-44.
32. Lees A, Nelson BL, Mond JJ. Activation of soluble polysaccharides with 1-cyano-4-dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate for use in protein-polysaccharide conjugate vaccines and immunological reagents. Vaccine 1996; 14(3): 190-8.
33. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia in the elderly. Clin Infect Dis 2000; 31(4): 1066-78.
34. O'Brien KL, Walters MI, Sellman J, Quinlisk P, Regn-ery H, Schwartz B, Dowell SF. Severe pneumococcal
pneumonia in previously healthy children: the role of preceding influenza infection. Clin Infect Dis 2000; 30(5): 784-9.
35. Pebody RG, Leino T, Nohynec Y et al. Active bacterial core surveillance (ABCs) report emerging infection program network Streptococcus pneumonia. Eurosurveillance 2005; 10(9): 67.
36. Peeters CC, Tenbergen-Meekes AM, Poolman JT, Beurret M, Zegers BJ, Rijkers GT. Effect of carrier priming on immunogenicity of saccharide-protein conjugate vaccines. Infect Immun 1991; 59(10): 3504-10.
37. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization - WHO position paper. Weekly Epidemiol Rec 2007; 82(12): 93-104.
38. Quale J, Landsman D, Ravishankar J, Flores C, Bratu S. Streptococcus pneumoniae, Brooklyn, New York: fluoroquinolone resistance at our doorstep. Emerg Inf Dis 2002; 8(6): 594-7.
39. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of pneumococcal conjugate vaccines. Expert Committee on Biological Standartization. Geneva: WHO; 19 to 23 October 2009.
40. Werno AM, Murdochl DR. Laboratory diagnosis of invasive pneumococcal disease. Clin Infect Dis 2008; 46(6): 926-32.
41. WHO/Health Canada consultation on serological criteria for evaluation and licensing of new pneumococcal vaccines. Ottawa; 2008.
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre on
Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of
Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard,
Moscow, 127051, Russian Federation.
Nikityuk NF. Chief expert of Office of expertise of antibacterial medical immunobiological preparations of Center of expertise and control of medical immunobiological preparations. Doctor of Medical Sciences.
Nemirovskaya TI. Head of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immu-nobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Obuhov YS. Head of Office of expertise of antibacterial medical immunobiological preparations of Center of expertise and control of medical immunobiological preparations.
Goryaev AA. Leading expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Biological Sciences.
Об авторах:
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Никитюк Надежда Федоровна. Главный эксперт Управления экспертизы противобактериальных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП, д-р мед. наук.
Немировская Татьяна Ивановна. Начальник Лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Обухов Юрий Иванович. Начальник Управления экспертизы противобактериальных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП.
Горяев Артем Анатольевич. Ведущий эксперт Лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук.
Адрес для переписки: Никитюк Надежда Федоровна; [email protected]
Поступила 26.02.2014 г.
Принята 21.03.2014 г.
