CC BY
45
ВАКиИНОПРОФИААКТИКА
Пневмококковая инфекция — недооцениваемая угроза здоровью детей
В. К. ТАТОЧЕНКО, М. Д. БАКРАДЗЕ
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Пневмококковая инфекция представляет серьезную угрозу здоровью детей, которая до последнего десятилетия привлекала мало внимания. Целью статьи является анализ данных о бремени пневмококковой инфекции в России. Экстраполируя данные об этиологической структуре пневмоний и менингитов на опубликованные цифры заболеваемости, мы можем оценить частоту пневмококковых пневмоний на 1000 детей в России: в возрасте 1 мес. — 15 лет — 4,9, 1 мес. — 4 года — 10,6. Для осложненных форм эти цифры соответственно составляют 0,85 и 1,72. Частота пневмококковых менингитов, в среднем, равна 8 на 1 00 000 детей в возрасте 0—5 лет с колебаниями от 2 до 15 по регионам. Общая частота пневмококковой бактериемии у детей 0—5 лет в России оценивается цифрой 137 на 100 000 детей, что близко к показателям развитых стран. Эти данные показывают перспективность использования конъюгированной пневмококковой вакцины, которая проходит лицензирование в России.
Ключевые слова: пневмококковая инфекция, вакцинопрофилактиа, конъюгированная пневмококковая вакцина УДК 616.24-097
Pneumococcal infection - underestimated danger for children health
V. K. TATOCHENKO, M. D. BAOHRADZE
Scientific Center of Children Health of the Russian Academy of Medical Sciences
Pneumococcal infection is a serious danger for children health, which had'nt been studied attentively until the last decade. The goal of this article is to carry the analysis of pneumococcal infection in Russia. Extrapolating data about ethiological structure of pneumonias and meningitis on the published morbidity statistics we can evaluate the frequency of pneumococcal pneumonias on 1000 children in Russia as follows: in the age of 1 month — 15 years — 4,9; in the age of 1 month — 4 years — 10,6. These numbers for complicated forms are 0,85 and 1,72, respectively. Average frequency of pneumococcal meningitis is 8 from 100 000 children in the age of 0—5 years with fluctuation between different regions of the country. Total frequency of pneumococcal bacteriaemias in the age of 0—5 years in Russia is estimated as 137 per 100 000 children; it is closed to the morbidity in advanced countries. This data illustrates perspectiveness of conjugated pneumococcal vaccine using; this vaccine is now licensing in Russia.
Key words: pneumococcal infection, vaccine prevention, conjugated pneumococcal vaccine
Одним из важнейших достижений медицинской науки последних лет явилось создание конъюгированной пневмококковой вакцины, позволяющей существенно снизить пневмококковую заболеваемость. Первая такая вакцина — РСУ-7 проходит регистрацию в России, в связи с этим оценка бремени пневмококковой заболеваемости детского населения представляется весьма актуальной.
Пневмококки были открыты Пастером и Штернбергом в 1881 г., в доантибактериальную эру они рассматривались как возбудители важнейшей инфекции в патологии человека. Открытие сульфаниламидов, пенициллина, а затем и других антибиотиков, к которым пневмококки длительное время сохраняли высокую чувствительность, «приглушило» их значимость в глазах целого поколения врачей, по крайней мере, в сопоставлении со стафилококками и другими более устойчивыми к антибиотикам возбудителями. Пневмококковая инфекция в последние десятилетия XX века в России выпала из круга интересов детских инфекционистов и эпидемиологов, она изучалась лишь немногими коллективами [1—3]; материалы ряда диссертаций, цитируемых ниже, были обобщены в коллективной монографии [4]. Интерес к пневмококковой инфекции повысился в последние 10—15 лет в результате
Таточенко Владимир Кириллович — д.м.н., проф., засл. деятель науки, эксперт ВОЗ, консультант отд. диагностики и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, 1 19991, Москва, Ломоносовский пр., д. 2/62, т. (495) 967-14-21
роста лекарственной устойчивости пневмококков, и особенно, в связи с созданием коньюгированных вакцин.
В настоящее время пневмококковая инфекция, согласно оценкам ВОЗ, продолжает оставаться «одной из основных причин смертности и заболеваемости по всему миру» [5].
Возбудитель. Streptococcus pneumoniae — грам-поло-жительный капсульный диплококк, обитающий в носоглотке. Пневмококк не выделяет токсинов, его полисаха-ридная капсула подавляет фагоцитоз. Капсульные полисахариды типоспецифичны, существует около 100 серогрупп и серотипов.
Колонизация. Новорожденные дети получают от матери антитела ко многим типам пневмококка, дающие определенную степень защиты; ее «прорыву» в первые месяцы жизни способствует одновременное инфицирование пневмококком и респираторным вирусом (обычно, от старшего сибса). По мере снижения уровней антител пневмококковая заболеваемость повышается, взрывопо-добно — со 2-го полугодия жизни. И хотя носительство пневмококков в носоглотке сопровождается естественной типоспецифической иммунизацией, до возраста 3 лет уровни антител остаются низкими, особенно к менее им-муногенным серогруппам 6 и 19, достигая уровня взрослых только в школьном возрасте. Это делает детей раннего возраста особо восприимчивой к пневмококковой инфекции группой [6, 7]. Другая группа риска — пожилые, у которых происходит угасание противопневмококкового иммунитета.
Пневмококки колонизируют носоглотку ребенка, где в большинстве случаев они сдерживаются механизмами местной защиты. Частота носительства пневмококков нарастает в течение 1-го года жизни, достигая 15%, а в ряде случаев выше. Особенно высока частота носительства в детских дошкольных учреждениях: при обследовании детей в 19 городах РФ носительство пневмококков в 80 детских садах составило 49,3% (25—72,2%), а в 11 детских домах — 50,7% (11,1—86,7%) [8]. В начальной школе частота носительства снижается до 35%, в старших классах — до 25%. Взрослые, проживающие совместно с детьми, имеют более высокий уровень носительства (18— 29%), чем проживающие без детей (6%).
Носительство одного типа пневмококка длится от 1 до нескольких месяцев, затем он элиминируется, вероятно, иммунными механизмами, которые, однако, не препятствуют колонизации новым типом.
Пневмококки в носоглотке (как и гемофильная палочка) в известной мере обусловливают защиту верхних дыхательных путей от стафилококка и кишечной флоры, которые начинают высеваться буквально через 2—3 дня антибактериальной терапии, элиминирующей пневмококки [9].
Обилие пневмококков, как и гемофильной палочки (но не стафилококков) в мокроте повышается во время ОРВИ и бронхитов, что служит поводом некоторым авторам считать пневмококк возбудителем последних [10]. Эта точка зрения была опровергнута нашими исследованиями [11, хотя, конечно, усиленное размножение пневмококков является одним из факторов, повышающих риск развития пневмонии или отита во время ОРВИ. Риск развития пневмококкового заболевания особенно повышают гриппозные вирусы, нейраминидаза которых, разрушая сиаловые кислоты, облегчает адгезию пневмококков к клеткам эпителия бронхов.
Таким образом, носительство пневмококка следует считать важнейшим фактором риска развития инфекции: при колонизации пневмококком нового для ребенка се-ротипа у 15% в течение 1 месяца развивается заболевание, чаще всего острый средний отит.
Заболеваемость. Пневмококки вызывают как неинва-зивные инфекции среднего уха и придаточных пазух носа, так и жизнеугрожающие инфекции легких и мозговых оболочек, часто имеющих бактериемическую природу. Помимо детей раннего возраста и пожилых, повышенной восприимчивостью к инвазивной пневмококковой инфекции обладают больные с иммунодефицитными состояниями, в т. ч. ВИЧ-инфицированные, получающие иммуно-супрессивную терапию, реципиенты трансплантата, с дефицитом компонентов комплемента, а также больные нефротическим синдромом, сахарным диабетом, пороками сердца и сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, леченой стероидами, с аспленией, с наличием дефектов костей черепа с подтеканием ликвора, а также реципиенты кохлеарного имплантата.
Неинвазивные бактериальные инфекции — острый средний отит и синусит — занимают ведущее место в патологии верхних дыхательных путей у детей, особенно раннего возраста. Анализ данных о частоте этих инфекций позволяет согласиться с мнением о том, что ими болеет практически каждый ребенок, часто повторно [12].
Среди возбудителей отита пневмококки делят первое место с гемофильной палочкой — по данным исследований, выполненных с применением посевов содержимого, полученного при пункции барабанной перепонки, пневмококк высевается в 27—52% случаев, некапсульный ге-мофилюс — в 16—52%. При перфоративном отите пневмококк высевается в 29%, а у детей до 4 лет он практически доминирует, поскольку гемофильная палочка, видимо, не приводит к перфорации барабанной перепонки. Большинство осложнений отита (мастоидит, отогенный менингит) также вызывается пневмококками [13, 14].
При остром синусите частоту высева пневмококка определяют цифрами, доходящими до 60% случаев [14], в наших наблюдениях он встретился в 31% случаев, уступая по частое гемофильной палочке (56%) [13]. Острый гнойный синусит, протекающий с отеком клетчатки орбиты в большинстве своем вызывается пневмококками.
Пневмококк играет первостепенную роль как возбудитель острых пневмоний, особенно у детей раннего возраста и пожилых. Для количественной оценки заболеваемости пневмонией важно использование давно принятого в отечественной педиатрии «золотого стандарта» ее диагностики — наличия инфильтративных изменений на рентгенограмме [15]. Заболеваемость внебольничной пневмонией в России, согласно исследованиям, проведенным с должным рентгенологическим контролем, составляет на 1000 детей в возрасте 1 — 12 месяцев — 11,4, 1—4 лет— 13,9, 5—6 лет — 8,7, 7—9 лет — 4,7, 10—14 лет — 1,4; суммарная заболеваемость в возрасте 1 месяца — 1 5 лет составляет 7,1 на 1000 [4]. В зарубежной литературе при использовании в качестве критериев пневмонии мелкопузырчатых хрипов, в т. ч. в отсутствие очага или инфильтрата на рентгенограмме приводятся цифры заболеваемости на порядок выше — 20—80 на 1000 детей [16]. В последние годы, особенно при изучении эффективности вакцин, стал также проводиться учет только «рентгеноположительных» пневмоний, давший сходные с нашими цифры — 4,3 [17] и 5,0—9,7 [1 8].
Полученные нами цифры заболеваемости внеболь-ничной пневмонией согласуются и с долей пневмоний в респираторной заболеваемости, которая по обращаемости составляет 600—2000 на 1000 детей. Доля пневмоний в популяции составила 1,8% у детей до 1 года, 1% в возрасте 1—9 лет и 0,4% — у более старших [4], хотя, конечно, в структуре госпитализированных больных с ОРЗ их доля намного выше. Так, по данным нашей клиники за период 1979—1991 гг., когда госпитализация больных пневмонией была обязательной, поступило 17 350 детей с ОРЗ, из них 2457 с внебольничной пневмонией, что
составляет 14,2%. Среди больных пневмонией доля детей 1—12 месяцев составила 7%, 1 —2 лет — 48%, 3—6 лет
1 9% и старше 7 лет — 26% [19].
Поскольку наши данные об этиологии пневмоний базировались, в основном, на выявлении бактериальных возбудителей или их антигенов в крови или плевральной жидкости, что возможно лишь в наиболее тяжелых, осложненных случаях (см. ниже), их экстраполяция на все случаи пневмонии была бы неправомерна. Кроме того, мы не имели возможности идентифицировать микоплаз-мы, а исследования на хламидии проводили только у детей первых месяцев жизни. Поэтому для оценки роли пневмококка мы использовали данные об этиологической структуре пневмоний в этом периоде, приводимые в
2 исследованиях, в которых учитывались и «атипичные» возбудители, а этиологический диагноз при неосложенных пневмониях ставился по иммунологическим данным [20, 21]. Согласно этим исследованиям пневмококками обусловлено 79—83% бактериальных пневмоний у детей 0—4 лет, тогда как у детей 5—8 лет — 45—47%, а старше — 26—52%.
Округляя эти цифры (80% — 0—4 г и 50% — 5— 15 лет) и используя приведенные выше наши показатели заболеваемости пневмонией в России, мы можем оценить частоту пневмококковой этиологии на 1000 детей: в возрасте 1—12 месяцев — 9,1, 1—4 года — 11,1, 5—6 лет — 4,4, 7—9 лет — 2,4 и 10—14 лет — 0,7. Суммарная заболеваемость пневмококковой пневмонией детей в возрасте 1 мес. — 15 лет (на 1000 детей) составляет 4,9, а детей 1 мес. — 4 года — 10,6.
Этиологическая структура осложненных пневмококковых пневмоний (в большей части бактериемических), к которым относятся очагово-сливные формы, чреватые развитием легочной деструкции, абсцедирования и пиоп-невмоторакса, а также пневмонии, осложненные плевритом, отличаются от таковой для общей выборки. Ее изучение облегчается наличием материала из стерильных в норме мест для посева [22—24]. Оно показало, что 88% осложненных внебольничных пневмоний в 1980— 1 995 гг. были вызваны пневмококком [25]. С близкой частотой (72%) пневмококк высевался из плевральной полости у больных с осложненным парапневмоническим выпотом в США в 1996—2000 гг. [26].
За период 1979—1991 гг. осложненные формы пневмоний среди всех госпитализированных больных с пневмонией составили 28% (очагово-сливная — 10%, пневмония с плевритом — 18%): в возрасте 1—12 мес. к ним отнесено 19% пневмоний, 1 —2 г. — 32%, 3—6 лет — 34%, старше 7 лет — 21% [19]. Поскольку указанная доля осложненных пневмоний среди больных, госпитализированных в нашу специализированную клинику, превышает таковую среди всех случаев пневмонии, для оценки их по-пуляционной частоты мы использовали коэффициент 0,5, а долю пневмококковых пневмоний — 85%. При таком подсчете частота осложненных форм пневмококковой пневмонии у детей всех возрастов составит 85
на 1 00 000, а у детей первых 5 лет жизни — 1 72 на 100 000 детей этого возраста.
Пневмококки являются причиной 80% случаев оккультной (скрытой) бактериемии у детей 0—5 лет жизни, которая протекает с высокой лихорадкой без видимого очага инфекции; в отсутствие лечения в 3—6% бактериемия служит причиной развития менингита [27] и в 1/4 случаев — пневмонии [28].
Частота этой формы у детей, как и ее последствий, в России не известна ввиду отсутствия широкой практики посевов крови у температурящих больных. В Англии и Уэльсе, общий уровень смертности для бактериемических формы пневмококковой инфекции составляет 20% [29].
Пневмококковый менингит занимает 3-е по частоте место среди гнойных менингитов. По данным А. Е. Платонова об этиологической структуре менингитов у детей в России [30], доля пневмококков в разных городах составляет от 5 до 20%, что дает частоту пневмококковых менингитов, в среднем, равную 8 на 100 000 детей в возрасте 0—5 лет с колебаниями от 2 до 15. Пневмококковый менингит дает самый высокий уровень летальности (до 15%) и инвалидности (до 60%): задержку психического развития у каждого шестого ребенка, эпилепсию у каждого седьмого, глухоту — у каждого четвертого [3 1]. По данным ВильницА. А. из Санкт-Петербурга в 2000— 2004 гг. летальность от пневмококкового менингита составила 7,8%, а полное выздоровление — только 61% [32].
Таким образом, пневмококк — не только самая частая причина бактериальной инфекции у ребенка, особенно раннего возраста, но и весьма частая причина бактери-емического заболевания. Поскольку осложненные пневмонии в большинстве своем являются бактериемически-ми, то по приведенным выше данным, используя коэффициент 0,75, мы получим общую частоту бактериемии у детей 0—5 лет в России, равную 137 на 100 000 детей (172 X 0,75 + 8), что соответствует показателям, полученным, например, в США до введения пневмококковой вакцинации (98,7 на 100 000) [33].
Лекарственная чувствительность. Устойчивость пневмококков к Р-лактамам связана не с действием Р-лакта-маз, а с модификацией пенициллинсвязывающих белков. Устойчивость к 14- и 15-членным макролидам обусловливается активным выведением — эффлюксом, ко всем макролидам — модификацией рибосом метилазой. В ряде стран 40—60% пневмококков устойчивы к пенициллину и макролидам.
В России циркулируют, в основном, чувствительные штаммы пневмококка (90—95% — к пенициллину и 99— 1 00% — к амоксициллину), что позволяет шире использовать эти препараты. Но за период с 1999 по 2005 гг. процент штаммов со сниженной чувствительностью повысился с 11,5 до 18,2% в Южном округе, с 8,6 до 10% — в Центральном, с 7,1 до 22,3% — в Уральском, с 4,5 до 14% — в Москве [8].
Особенно много устойчивых штаммов циркулирует в ДДУ (9,6% — в Европейской части России, 13,9%— в Азиатской) и, особенно, в детских домах (68,8 и 42,0%). Около 1/3 устойчивых к пенициллину штаммов имеют сниженную чувствительность к макролидам, 4—8% к цефтриаксону и цефотаксиму, а также до половины — к ампициллину, однако чувствительность к амоксицил-лину и амоксициллину/клавуланату, как правило, сохранялась.
Устойчивость к хлорамфениколу, клиндамицину, ри-фампицину сохраняют более 90% пневмококков, к ими-пенему и ванкомицину — 100%. Но в Центральном и Северо-Западном округах 12—15% штаммов пневмококков нечувствительны к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам, эта цифра ниже (10%) в отношении мидекамицина и других 16-членных макролидов.
К ко-тримоксазолу устойчивы 35—60%, к тетрациклину — 20—50% штаммов, эти препараты больше не применимы при респираторной патологии. Пневмококки полностью резистентны к гентамицину и другим аминогликози-дам, так что их использование для монотерапии респираторных инфекций недопустимо.
Серотиповой состав. Как указано выше, среди носителей чаще всего (в 60%) встречаются 6 и 19 серогруппы пневмококков, но при пневмонии они выделяются по 21% каждый при неосложненных формах и в 12 и 11% соответственно при осложненных. Другие наиболее частые серотипы — 1 (8 и 24% соответственно), 3 (2 и 13%), 5 (1 и 7%), 12 (4 и 6%), 14 (11 и 13%), 23 (5 и 0%) [4, 34]. Эти цифры подвержены определенным периодическим и географическим изменениям [35]. Вновь появившийся на данной территории серотип сперва высевается преимущественно у детей с осложненной пневмонией. Со временем, по мере распространения его у носителей (и естественной иммунизации) этот серотип начинает выделяться и при неосложненных пневмониях.
Некоторые серотипы (3, 5, 19А) вызывают более тяжелые заболевания, например, за счет более толстой (слизистой) капсулы, как у серотипа 3. Зависит тяжесть пневмонии от наличия типоспецифических антител до болезни; это доказано М.А.Улановой, выявившей преобладание вторичного иммунного ответа (продукция типос-пецифических 1дО антител уже на 1 -й неделе болезни) у детей с неосложненной пневмонией и первичного ответа (только 1дМ-антитела на 1 —2-й неделе, !дО-антитела с 3-й недели) — при осложненной [7].
Учет серотипового спектра циркулирующих пневмококков важен в связи с лицензированием вакцины РСУ-7, в которую включены пневмококковые антигены 7 сероти-пов (4, 6В, 9У, 14, 18С, 19^ 23F). Сопоставление серо-типового спектра в России с антигенами, входящими в эту вакцину показывают значительное соответствие. Хотя ряд важных серотипов в вакцину пока не включен (1, 3, 5, 19А), сопоставление серотипового пейзажа при пневмонии у детей России и США, где вакцина РСУ-7 дала отличные результаты, показывает удивительно близкое сов-
Таблица 1. Спектр пневмококков, выделяемых у больных пневмонией детей в России [9] и США [36]
Серотип пневмококка Неосложненная пневмония Пневмония, осложненная плевритом
Россия1 США2 Россия3 США3
1 8 4 24 25
3 2 3 13 8
4 1 6 2 3
5 1 2 7 3
6 21 19 12 8
7 1 - 3 -
9 4 8 2 5
14 11 32 13 30
15 4 - - -
19 21 15 11 9
23 3 6 - 3
Прочие 23 5 13 6
' Пневмококки, выделенные в высоком титре из трахеального аспирата и/или из крови; 2 Пневмококки, выделенные из крови; 3 Пневмококки, выделенные из плеврального экссудата и/ или крови
падение (табл. 1 ), дающее основание надеяться на не меньший успех.
Диагностика. Высев пневмококка из ликвора, крови или стерильных в норме полостей (плевры, среднего уха, пунктата легкого) решает диагноз. Диагностическое значение имеет и высев пневмококка в чистой культуре в высоком титре (105 мл и более) из трахеального аспирата; как показала Л. К. Катосова, при этом наблюдается высокий уровень конкордантности с результатами посева из стерильных полостей (плевры) [9]. Высев из верхних дыхательных путей значения не имеет, ввиду высокой частоты носительства пневмококков. Выявление капсульных антигенов методов ВИЭФ, латекс агглютинации, ПЦР в крови, СМЖ, экссудатах, моче при соответствующей клинике указывает на этиологическую роль пневмококка.
Иммунопрофилактика. В России зарегистрирована полисахаридная вакцина Пневмо 23, включающая практически все циркулирующие серотипы пневмококка. Она иммуногенна с 2 лет, накоплен положительный опыт ее применения в воинских коллективах, а также для вакцинации детей и взрослых групп риска (см. выше) и пожилых. Помимо этого, Пневмо 23 рекомендуется Минздравсоц-развития для детей в интернатах, домах ребенка, учреждениях санаторного типа, поскольку она не только резко сокращает носительство пневмококков, в т. ч. резистентных, но и снижает респираторную заболеваемость, в т. ч. у часто болеющих детей, инфицированных микобакте-риями туберкулеза [37, 38]. Такое неспецифическое действие Пневмо 23, более выраженное, чем у бактериальных лизатов, вероятно, связано с мощной стимуляцией
■ В. К. ТАТОЧЕНКО, М. Д. БАКРАЛЗЕ. ПНЕВМОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ — НЕЛООШЕНИВАЕМАЯ УГРОЗА ЗЛОРОВЬЮ ЛЕТЕй
Т-хелпер-1 системы вводимыми парентерально полисахаридами.
Конъюгированные с белком поливалентные пневмококковые вакцины иммуногенны с первых месяцев жизни (вводится в возрасте 2, 3, 4 и 18 месяцев вместе с другими вакцинами), они включены в Календарь вакцинации ряда стран. Результаты применения первой такой вакцины — 7-валентной PCV-7 — у детей 0—4 лет снизило частоту бактериемических форм инфекции, вызванной входящими в состав вакцины пневмококками, с 81,9 до 1,7 на 1 00 000. При этом произошло некоторое учащение бактериемии, вызванных не входящими в вакцину се-ротипами (с 16,8 до 21,7), но общее число бактериемии снизилось в 4 раза — с 98,7 до 23,4 на 100 000 [33]. Бактериемические пневмонии стали реже наблюдаться и у невакцинированных детей 5—15 лет (на 38%), и у взрослых (на 47% в возрасте 15—45 лет, на 20% у 45— 65 летних и на 36% — у лиц старше 65 лет), что указывает на создание благодаря вакцинации детей раннего возраста коллективного иммунитета [39]. Вакцина предотвращает 83% менингитов, 57% отитов, вызванных вакцинными се-ротипами, защищает от 80% штаммов пневмококка с промежуточной и 100% с высокой устойчивостью к пенициллину.
Можно надеяться, что применение конъюгированных пневмококковых вакцин в России — не за горами, и что наши дети смогут также быть избавлены от бремени пневмококковой инфекции.
Литература:
1. Этиология гнойных менингитов meningitis / А.А.Демина и др. // ЖМЭИ. - 1984. - № 12. - С. 32-36.
2. В. К. Таточенко. Особенности течения пневмококковых пневмоний у детей на современной этапе // Вопр. охр. мат. — 1985. — № 9.
3. Особенности гуморального иммунного ответа на пневмококк у детей: определение антител в сыворотке крови, плевральной жидкости и слюне / М. А. Уланова и др. // ЖМЭИ. — 1990. — № 2. — С. 55—62.
4. В. К. Таточенко (ред.). Острые пневмонии у детей. — Чебоксары, 1994. — 323 с.
5. Pneumococeal vaccines. WHO position paper. — WER, 74, 1 99. — Р. 177—184.
6. Ю. В. Кулак. Иммунный ответ организма ребенка на острую пневмококковую пневмонию. — 1991.
7. М. А Уланова. Имунный ответ на пневмококковую инфекцию у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М. , 1992.
8. Р. С Козлов . Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. — Смоленская мед. академия, 2005. — 128 с.
9. Катосова Л. К. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1 992.
10. Иммунологоческие исследования и критерии для определения этиологии острых бронхитов у детей раннего возраста / Л. А. Вешнякова, И. В. Шкирматова, Л. А. Зеленина, А. В. Богданова // ЖМЭИ. — 1987. — № 1. — С. 67—71.
11. О роли пневмококка в развитии бронхита у детей раннего возраста/ Л. В. Koбpyceвa и др.//Педиатрия. — 1992. — №4—6. — С. 12—15.
12. DGK-Expertenworkshop 2001, Pneumokokken-Erkrankungen bei Sauglingen und Kleinkindern / В. Stuck., von Vob H. (Hrsg.). — Verlag im Kilian, 2001.
13.3ейгарник M. B. Особенности респираторной формы инфекции некапсульной Н. influenzae: Автореф. дисс. ... к.м.н. — М., 2001.
14. Геппе Н. А., Малахов А. Б. Пневмококковая инфекция респираторной системы в детском возрасте: Практ. руководство для врачей. — Москва, 2005.
15. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей//Вестник перинатол. и педиатрии. — 1996. — № 6. — С. 52—55.
16. PechereJ.-C. (Ed.). Community-acquired pneumonia in children/International Forum Seriesr. — Cambridge Medical Publication, 1995. — 154 p.
17. Posstlicensure evaluation of the effectiveness of seven valent pneumococcal conjugate vaccine / S. B. Black et al. // Pediatr. Infect. Dis.J. — 2001. — V. 20 (12). — Р. 1105—1107.
18. Levine O. S. Defining the burden of pneumonia in children preventable by vaccination against Haemophilus influenzae type b / O. S. Levine, R. Lagos, A. Munos // Pediatr. Infect. Dis.J. — 1999. — V.18 (12). — Р. 1060—1064.
19. Федоров A. M. Щадящие методы диагностики и лечения острых пневмоний у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1992.
20. Ethiology of childhood pneumonia: serologic results of a prospective, population-based study / Heiskanen-Kosma et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — V. 17. — Р. 986—991.
21. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambu-latiry children / I. Wubbel et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1 999. — V.18. — Р. 98—104.
22. Кешикбаева А. А. Клинико-микробиологическая характеристика острых пневмоний у детей. — М., 1986.
23. Этиология синпневмонического плеврита и развитие деструкции / Ф. К. Манеров и др. // Педиатрия. — 1987. — № 13. — С. 17.
24. Николаев А. С. Доминанты тяжести и течения острой пневмококковой пневмонии у детей. — М., 1992.
25. Таточенко B. К. Этиологический спектр пневмоний у детей / В. К. Таточенко, Л. К. Катосова, А. М. Федоров // Пульмонология. — 1997. — № 2. — С. 29—35.
26. Buckingham S. C. Incidence and etiologies of complicated parapneumonic ef fusion in children 1996 to 2001 //Pediatr. Infect. Dis. J. — 2003. — V. 22 (6). — Р. 499—504.
27. Baraff L.J. Effect of antibiotic therapy and etiologic mi croorganism on the risk of bacterial meningitis in children with occult bacteremia / L.J. Baraff, S. Oslund, M. Prathe// Pediatrics. — 1993. — V. 92 — Р. 140.
28. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children / T.Juven et al. // Pediatr. Infect. Dis.J. — 2000. — V. 19. — Р. 293.
29. Pneumococcal bacteraemia and meningitis in England and Wales, 1993 to 1995 / H. Lauridiesse et al. // Commun. Dis. Public. Health. — 1998. —V. 1. — Р. 22—27.
30. A. E. Платонов. Устное сообщение.
3 1. Baraff L. J. Outcomes of bacterial meningitis in children: a metaanalysis / L. J. Baraff, S. Lee, D. L. Schriger // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — V. 12. — Р. 389—394.
32. Современные клинические особенности пневмококковых и ге-мофильных менингитов у детей / А. А. Вильниц и др. // Эпиде-миол. и инфекц. бол. — 2005. — №3. — С. 56—58.
33. Invasive Pneumococcal Disease in Children 5 Years After Conjugate Vaccine Introduction — Eigh States, 1998—2005 // MMWR. — 2008. — V. 57(06). — Р. 144—148.
34. Катосова Л. К. Серотипы пневмококка у детей, больных острой пневмонией / Л. К. Катосова, В. Е. Таточенко, А. А. Арова// ЖМЭИ. — 1990. — № 5. — С. 23—28.
