CC BY
83
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.352-006.6(048.8) 1С.С. Гордеев, 2А.О. Расулов, 3А.В. Назаренко, 4С.И. Ткачёв, 5Ю.Э. Сураева, 6М.Ю. Федянин ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА КАК РЕДКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: "ДРАГОЦЕННАЯ ПОРОДА"
1Сергей Сергеевич Гордеев, к.м.н., врач-онколог отделения хирургического № 3 НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. НН..Блохина» 2Арсен Османович Расулов, дм.н, заведующий отделением хирургическим № 3 НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. НН.Бложна»>
3Алексей Витальевич Назаренко, к.м.н, отдел радиационной онкологии и радиологическое отделение НИИ КиЭР ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» 4Сергей Иванович Ткачёв, д.м.н., профессор отдела радиационной онкологии и радиологического отделения НИИ КиЭР ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» 5Юлия Эдуардовна Сураева, врач-рентгенолог отделения рентгенодиагностического НИИ КиЭР
Михаил Юрьевич Федянин, км.н., врач-онколог отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Контактное лицо: Гордеев Сергей Сергеевич, 115478, г.Москва, Каширское ш., д.23, E-mail: ss. gestalt@gmail. com
Резюме
В статье рассмотрено современное состояние проблемы лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Акцент сделан на имеющихся доказательных данных, современных подходах к лечению, возможностях снижения токсичности химиолучевой терапии, перспективе использования таргетных препаратов и проблемах организации исследований в этой области. Использована оригинальная структура организации материала для облегчения анализа приведённых данных.
Ключевые слова: плоскоклеточный рак анального канала, химиолучевая терапия, анти-EGFR-антитела.
Gordeev S.S., Rasulov A,O.,Nazarenko A.V., Tkachev S.I.,Suraeva Y. E., Fedyanin M.Y. SQUAMOUSCELLCARCINOMAOFTHEANALCANALASARAREDISEASE: PRECIOUSBREED
FSBI N. N. Blokhin RCRC of the MH of RF
Summary
The article presents nowadays status of the anal canal squamous cell carcinoma treatment challenges. Documentary information, modern treatment approaches, possibilities to decrease toxicity of chemoradiation therapy, perspectives of targeted drugs use and challenges of organizing trials in this area areinthefocusofattention. Original structure of the material composition is used to simplify the data analysis.
Key words: anal canal squamous cell carcinoma, chemoradiation therapy, anti-EGFR-antibodies.
Прогресс клинической медицины происходит очень неравномерно. В некоторых разделах мы вырываемся вперёд, помогаем пациентам, считавшимся неизлечимыми несколько десятилетий назад, постоянно предлагаем новые методики лечения; в других остаёмся на месте, используем схемы терапии, разработанные за несколько поколений до нас. И виной тут не столько инертность врачей и сложность создания новых научных направлений, сколько техническая невозможность построения исследований для ряда редких заболеваний в соответствии с высокими требованиями доказательной медицины. В данном обзоре мы рассмотрим одну из таких проблем, плоскоклеточный рак анального канала. Мы попробуем представить своё вПидение возможных путей выхода из создавшегося застоя в этом разделе онкологии. Первый шаг к решению проблемы - её осознание. Лечение больных плоскоклеточным раком анального канала нельзя назвать безуспешным. БПльшую часть пациентов удаётся вылечить, не прибегая к хирургии, с хорошими отдалёнными как онкологическими, так и функциональными результатами. Тем не менее, примерно у 20 % пациентов заболевание прогрессирует, и для этих людей остаются самые минимальные ресурсы лечения [1]. Не стоит недооценивать и масштаб проблемы: хотя рак анально-
го канала относится к редким онкологическим заболеваниям, ежегодно он диагностируется более чем у 70 тысяч пациентов (заболеваемость в мире 1 из 100 000), и эти показатели имеют тенденцию к постоянному росту [2]. Разработанная в 1974 г схема Нигро является, с минимальными изменениями, международным стандартом лечения уже более 40 лет [3]. За это время было проведено всего 6 исследований 3 фазы, фактически изучена только 1 альтернативная схема терапии (5-ФУ+цисплатин), и та была признана менее эффективной. За это же время арсенал онкологов пополнился десятками новых химио- и таргетных препаратов, раскрыты многие механизмы развития и прогрессирова-ния злокачественных новообразований, изменилось представление о прогнозе и течении ряда болезней.
Как уже говорилось выше, проблема эта не только клиническая. Развитие доказательной медицины дало колоссальный скачок во многих разделах. Врачам удалось стандартизовать процесс внедрения новых лечебных методик в клиническую практику, при этом по возможности минимизируя риски, связанные с использованием этих нововведений. Однако редкие болезни остались в стороне. Невозможность набрать репрезентативную клиническую группу, сложность организации крупных (в случае редких заболеваний - особенно круп-
ных) мультицентровых исследований, и, не в последнюю очередь, малый интерес со стороны Фарминдустрии - закрыли для этих разделов медицины доступ на открывшийся у эволюционной лестницы "эскалатор".
Поиск путей решения сложившейся ситуации должно начать с детального изучения крупиц накопившихся в литературе данных. Процесс этот можно сравнить с поиском драгоценных камней в необработанной материнской породе. Мы лишь коротко остановимся на общеизвестных крупных исследованиях, основное же внимание уделим небольшим работам, в которых изучены альтернативные стандартной терапии препараты, вопросам лечения метастатического рака анального канала, потенциальным мишеням для тар-гетной терапии и возможностям организации качественных исследований по редким заболеваниям в современных условиях. Как и в геологии, случайные находки, которые могут встретиться в процессе работы, могут оказаться ничуть не менее важными, чем основная цель поиска доказательных данных.
1. Материнская порода
Основным методом разработки месторождения с материнской породой является ручная промывка. В процессе поиска отсеивают до 99% ненужных данных. В случае темы нашей статьи остающейся информации критически мало.
На сегодняшний день в мире проведено всего 6 рандомизированных исследований 3 фазы, по-свящённых лечению больных плоскоклеточным раком анального канала.
В исследованиях ACT I и EORTC 22861 продемонстрировано повышение БРВ за счёт добавления 5-ФУ и митомицина С к лучевой терапии [4; 5]. В обоих исследованиях существовал обязательный 6-недельный перерыв для оценки эффекта, буст-доза сверх 45 Гр дана только пациентам с полной резорбцией опухоли на момент осмотра, остальным проводили хирургическое лечение, завышение показаний к которому, равно как и неадекватная доза лучевой терапии у части больных, обязательный перерыв, вероятно, объясняют и неудовлетворительные результаты лечения: 5-летняя БРВ в обсуждаемой группе составила всего 47%.
В исследовании RTOG 8704 доказано преимущество комбинации 5-ФУ и митомицина С над монохимиотерапией 5-ФУ [6]. В этом исследовании пациентам также проводили плановый перерыв, но при хорошей переносимости дозу лучевой терапии за первый этап повышали до 50 Гр, а перерыв сокращали до 4 нед. Ключевым же отличием от ACT I и EORTC 22861 явился тот факт, что буст-дозу ЛТ проводили не пациентам с полной резорбцией опухоли, а лицам с остаточным новообразованием. Так снижали показания к хирургическому лечению, а пациенты с более агрессивными формами заболевания закономерно получали и более агрессивное лечение. Более того, буст проводили на фоне химиотерапии. Изменение лечебных подходов отразилось и на результатах лечения - 4-летняя БРВ в группе химиотерапии 5-ФУ+митомицин С повысилась до 73%, что более чем на 20% выше
результатов, продемонстрированных в предыдущих работах.
В наиболее современных исследованиях ACT II и RTOG 98-11 изучали возможность замены митомицина С цисплатином, однако данная комбинация также не показала преимущества над стандартным лечением [7; 8].
В этих же работах исследователи изучали добавление индукционной и консолидирующей химиотерапии на основе цисплатина к курсу хи-миолучевого лечения, однако и этот подход не принёс ожидаемого улучшения результатов.
Несколько более высокие результаты в исследовании ACT II можно объяснить строгим соблюдением схемы лучевой терапии без перерыва в лечении: 78 % больных в группе митомицина С и 75 % в группе цисплатина закончили курс в полном соответствии с протоколом.
Особняком расположено исследование ACCORD-03, в котором в условиях дизайна 2*2 исследовали роль индукционной химиотерапии и повышения дозы буста до 25 Гр [9].
Ни один из исследуемых подходов не показал достоверного преимущества по сравнению со стандартным лечением, хотя тенденция к более высоким результатам была в группе с индукционной химиотерапией и усиленным бустом. Также следует учитывать, что всем пациентам в процессе лечения проводили перерыв 3 недели. Сводные данные обсуждаемых работ представлены в табл.
Таким образом, на сегодняшний день в мире полноценно изучено всего 2 альтернативных схемы химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала. Результаты почти равнозначны с небольшим преимуществом в пользу схемы с использованием Митомицина С. Целесообразность использования индукционной или консолидирующей химиотерапии не подтверждена ни одним исследованием. Наилучшие результаты получили исследователи, которые использовали дозы лучевой терапии 50+ Гр с максимальным ограничением перерывов в процессе лечения.
Роль усиления буста остаётся спорной; вероятно, преимущество может быть получено селективно для опухолей большей распространённости, но редкость заболевания не позволит составить протокол исследования отдельно для этой группы. Mullen et al. при анализе рецидивов рака анального канала, требовавших хирургического лечения, отметили суммарную дозу лучевой терапии менее 55 Гр на первичную опухоль как достоверный фактор риска рецидива болезни [10].
Это наилучшее доступное обоснование оптимальной дозы лечения. Все эти данные суммированы и подтверждены проведённым в 2013 году подробным мета-анализом исследовательской группы GCDSG [11].
На этом накопленные за 40 лет данные высокой степени доказательности заканчиваются. Мы, однако, продолжим поиск литературы, которая может открыть много новых, пусть и не идеально достоверных, но очень интересных закономерностей.
Таблица
Данные рандомизированных исследований 3 фазы.______
Исследование N Набл., мес Сравнение Пере-рыв после 45 Гр, нед Полная резорбция, % БРВ, % Рецидивы, % ОВ, %
ACT 1 585 42 ЛТ 45 Гр и ЛТ 45 Гр+5ФУ+ММС, буст 15 Гр при полной резорбции через 6 недель 6 30% и 39% 34% и 47% (5л) 57% и 32% (5л) 53% и 58% (5л) 34% и 41,5% (10л)
EORTC 22861 110 42 ЛТ 45 Гр и ЛТ 45 Гр+5ФУ+ММС, буст 15 Гр при полной резорбции через 6 недель 6 54% и 80% - 50% и 32% (5л) 54% и 58% (5л)
RTOG 87-04 291 36 ЛТ45-50Гр+5ФУ+ ММС, буст 9 Гр+5ФУ+Цис при наличии остаточной опухоли через 6 недель 4-6 86% и 92,2% 51% и 73% (4л) 22% и 9% 71% и 78,1% (4л)
RTOG 98-11 644 30 ЛТ 45Гр для Т,-Т2Ыи. 55-59 Гр для Т2 1 +5ФУ+ММС и НАХТ+ЛТ+ 5ФУ+Цис <1,5 - 67,8% и 57,8% (5л) 25% (ММС) и 33% (Цис) 78,3% и 70,7% (5л)
ACCORD-03 307 43 ЛТ+НАХТ+5ФУ+ Цис+буст 15 Гр или 25 Гр 3 - 70-78% и 67-68% (5л) 28% и 12% (НАХТ+ ЛТ+буст), 16 и 22% (ЛТ+буст) 79-88,5% и 79-89% (5л)
ACT II 940 36 ЛТ 50 Гр+5ФУ+ММС и ЛТ 50 Гр +5ФУ+Цис ±_адьювант Нет 94,5% и 95% 75% и 75% (Зл) 11%(ММС) и 13% (Цис) 85% и 84% (Зл)
Ряд возможных нововведений не является продуктом революции в науке или кардинальной смены принципов лечения, но представляет собой закономерную эволюцию доступных методик, рациональность применения которых для столь редкого заболевания можно принять без учёта строгих требований доказательной медицины.
2. Огранка
Вопрос дальнейшего развития при наличии установленного стандарта лечения всегда сложен. Возможности изучения новых подходов и препаратов ограничены известными проблемами редких заболеваний.
Многие исследователи пошли по эволюционному пути развития схем лечения, вместо кардинальных перемен предлагая огранку имеющихся идей с использованием новых достижений науки.
Развитие современных технологий неизбежно приносит нововведения в разделы клинической медицины. В отношении темы нашей статьи наиболее важной, безусловно, является эволюция оборудования для проведения лучевой терапии. В то время как базовый принцип лечения остаётся неизменным, возможность прецизионного подведения необходимой дозы излучения позволяет улучшить переносимость курса лечения, снизить число вынужденных отклонений от программы, и, закономерно, улучшить результаты. В исследовании ACTII частота негематологической токсичности III-IV степени составила 62%, гематологической -26%, общая частота реакций III-IV степени - 71%, при этом В 22 % наблюдений потребовалось вынужденно делать перерывы в курсе терапии [7]. Столь тяжелую токсичность можно считать приемлемой с учётом высокой вероятности консервативного излечения опухоли, однако имеющаяся ситуация требует пристального внимания исследователей.
Одно из наиболее значимых достижений он-корадиологии последнего десятилетия - широкое внедрение аппаратов для проведения лучевой терапии под IMRT.
В нерандомизированном клиническом исследовании II фазы RTOG 0529 авторы сравнивали частоту побочных реакций при использовании IMRT-технологии лучевой терапии с данными исследования RTOG 9811, в котором пациенты получали аналогичное лечение без применения этой технологии. Были обнаружены значимые различия в частоте гематологической токсичности II степени и выше - 73 и 85 % соответственно (р=0,032), гаст-роинтестинальной токсичности III степени и выше - 21 и 36 % (р=0,0082), кожных реакций 3 степени и выше - 23 и 49 % (р<0,0001; [12]). В рандомизированном исследовании Chuong M et al. приняли участие 89 пациентов, было продемонстрировано достоверное снижение негематологической токсичности (21,1 против 59,5%; р<0,0001) в группе больных, которым проводилась лучевая терапия в режиме IMRT [13]. По данным Mitchell MP et al. использование новых технологий лучевой терапии позволяет добиться низкой частоты токсических
реакций: частота диареи III степени в его исследовании составила 9 %, кожных реакций III степени -17 % [14]. В исследовании ACTII частота диареи III-IV ст была схожей, однако частота кожной токсичности III-IV ст достигала 48 % [7].
Что не менее важно, использование IMRT снижает частоту долгосрочных (более 3 мес с момента окончания курса лучевой терапии) осложнений. Chuong et al. продемонстрировали снижение поздних лучевых реакций III и выше степени со стороны желудочно-кишечного тракта с 24,3 до 5,8 % (р=0,012), кожных реакций I-II степени с 2 до 15,4 % (р=0,37; [13]).
Однако в этом исследовании не было отмечено серьёзных отсроченных реакций, требующих хирургического вмешательства, таких как рубцо-вые стриктуры анального канала и влагалища, па-рапроктиты и ряд других. Подобные осложнения при использовании классических методик лучевой терапии встречаются у 10 % пациентов [11].
Гематологическая токсичность у больных плоскоклеточным раком анального канала преимущественно связана с использованием Митоми-цина С. При этом выбор числа введений препарата до сих пор остаётся прерогативой отдельных клиник и не имеет качественной доказательной базы. В исследовании RTOG 9811 все пациенты получали 2 введения Митомицина С, при этом частота гематологической токсичности III+ степени составила 61,8 %. Аналогичный показатель в исследовании ACTII, где пациентам Митомицин С вводили однократно, составил 26 %. Несмотря на объективные различия в дизайне работ, тенденция очевидна. Ye-ung et al. провели ретроспективное исследование результатов лечения плоскоклеточного рака анального канала в двух клиниках, в одной из которых практиковалось двукратное, в другой - однократное введение Митомицина С при отсутствии других различий в имеющемся оборудовании и подходах к лечению [15]. Всего были проанализированы истории 169 пациентов, 5-летняя выживаемость больных с однократным введением Митомицина составила 75,1 %, с двукратным - 70,7 % (р=0,98), при этом отмечено значимое снижение гематологической и кожной токсичности. Аналогичные результаты были получены White E.C. et al. [16].
Гематологическая токсичность в прогностическом плане опаснее других проявлений. Дополнительной возможностью её снижения является замена в/в введения 5-ФУ на пероральное капеци-табина, который имеет другой профиль осложнений. Важным преимуществом также является удобство пероральной формы применения. Возможность такой замены не имеет большой доказательной базы.
Первым исследованием, демонстрирующим эквивалентность химиотерапии капецитабином и 5-ФУ в программе лечения плоскоклеточного рака анального канала, является EXTRA [17]. Гематологическая токсичность ограничивалась нейтропени-ей III степени у 3 из 31 пациента (9,7%). При наблюдении в течение 14 месяцев ни у одного паци-
ента не отмечено рецидива. Схожие результаты были получены ТЫМ et а1. на проспективном материале 66 пациентов [18]. Ограничениями обеих работ являются малый период наблюдения и отсутствие рандомизации. Имеющихся данных, безусловно, мало. Тем не менее, рационально предположить, что эквивалентность препаратов в схемах химиолучевой терапии других заболеваний [19] должна экстраполироваться и на плоскоклеточный рак анального канала.
Учитывая высокую (до 20 %) [11] долю поздних лучевых реакций, важным нерешённым вопросом остаётся возможность снижения дозы лучевой терапии у больных ранним (Т^оМо) плоскоклеточным раком анального канала. Несмотря на то, что таких пациентов включали в 2 из 6 обсуждённых в предыдущем разделе рандомизированных исследований, ни в одном результаты лечения данной группы больных не рассматривали отдельно. Принципы химиолучевой терапии для них экстраполируют, основываясь на используемых при более запущенных стадиях подходах. В единственное посвящённое эксклюзивно этой проблеме исследование был включен 21 пациент, каждому из которых после локального иссечения опухоли Т был проведён курс химиолучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 30 Гр в 15 фракциях на фоне однократного введения Митомицина С и 1 курса химиотерапии 5-ФУ 1000 мг/м2 в/в дни 1-4.
При медиане наблюдения 42 месяца только у 1 пациента возник местный рецидив, который был успешно излечен хирургически. Ни у одного из больных не отмечено поздних лучевых реакций
[20]. Продемонстрированные результаты весьма высоки, однако дальнейшее решение этой проблемы на доказательной основе невозможно без муль-тицентрового сотрудничества.
Вопросы адаптации дозы лучевой терапии в условиях ГМЕТ-технологий для ранних и запущенных форм плоскоклеточного рака анального канала в настоящее время адресуют в исследованиях АСТ3 и АСТ4.
Накопленные данные о роли перерывов в курсе химиолучевой терапии говорят в пользу максимального сокращения общих сроков лечения
[21]. Использование вынужденных перерывов при развитии выраженных побочных реакций предпочтительнее запланированных [22].
Есть работы, посвящённые решению узких проблем, связанных с лечением осложнений. Так, спорадические данные о преимуществах использования дилататоров для профилактики вагинальных фиброзов не были подтверждены при проведении метаанализа [23].
Таким образом, токсичность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала остаётся высокой, хотя последние достижения медицины позволили сдвинуть эту проблему с мёртвой точки. Но для клинициста важно понимать приоритеты в лечении каждого пациента. Если онкологическое заболевание возможно излечить консервативно, если альтернативой лечению может
быть только инвалидизирующая операция - все силы должны быть направлены на максимальное усиление химиолучевой терапии. Хорошей иллюстрацией служит исследование результатов лечения плоскоклеточного рака анального канала у пожилых пациентов. Foo et а1. при проведении ретроспективного анализа историй 278 больных (из них 93 - старше 70 лет) отметили большую частоту побочных реакций у пожилых пациентов, что приводило к достоверно более частому преждевременному прекращению лечения (у 9,7 % больных старше 70 лет по сравнению с 2,6% больных более молодого возраста, р=0,006), но отдалённые результаты в этих группах были одинаковы как в общей (р=0,11), так и безрецидивной (р=0,22) выживаемости, что говорит о преимуществах агрессивной терапии даже у исходно ослабленных больных [24]. Кроме того, прогноз пациентов с продолженным ростом рака анального канала (что может быть связано с недостаточно активным лечением) достоверно хуже такового у пациентов с поздним рецидивом [25].
Эволюционный подход к развитию принципов лечения не полностью оправдывает возложенные на него надежды, и внимание исследователей устремлено к новым разработкам в данной области.
3. Новые находки
Работ, в которых бы изучали новые препараты для лечения плоскоклеточного рака анального канала, очень мало. Описания клинических случаев представляют мало объективной информации и не будут рассматриваться в нашем обзоре. Единственным исследованием, в котором в схемах химиолу-чевой терапии использовали другие препараты, помимо фторпиримидинов, Митомицина С и препаратов платины, была работа Svensson et а1. Авторы ретроспективно сравнили группу из 76 пациентов, которые получали только лучевую терапию и группу из 43 пациентов, которые на фоне лучевой терапии получали блеомицин.
При анализе результатов не было получено данных о положительной роли блеомицина [26]. В ретроспективном анализе результатов лечения 276 пациентов от той же группы исследователей хи-миолучевая терапия с использованием блеомицина приравнена к лучевой терапии в чистом виде, при этом ответ на лечение был достоверно выше у пациентов, получавших лечение с препаратами платины (92 против 76%, р < 0,01 [27]).
Одновременное использование 3 химиопре-паратов на фоне химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала изучено Sebag-МоШейоге D. et а1.: 5-ФУ (1000 мг/м2 дни 1-4; 2932), Митомицин С (10 мг/м2 день 1), цисплатин (60 мг/м2 дни 1; 29), 3 курса консолидирующей химиотерапии теми же препаратами с редукцией дозы Митомицина С до 7 мг/м2 [28]. Авторы отметили крайне высокую токсичность разработанной схемы лечения: побочные реакции 3 и выше степени отмечены у 17 из 19 включённых в исследование пациентов, 1 больной погиб от связанной с лечением токсичности.
Только 11 пациентам удалось провести все 3 курса консолидирующей химиотерапии. Наиболее распространёнными видами токсичности были гематологическая и кожная, летальный исход отмечен на фоне консолидирующей химиотерапии от гематологических осложнений после повторного введения Митомицина С. Несмотря на высокую токсичность, 16 из 19 пациентов живы без признаков заболевания при длительной медиане наблюдения (79 месяцев), 2 погибли от прогрессирования, у 1 пациента развился рецидив, но он жив при наблюдении более 6 лет после хирургического лечения в объёме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Учитывая длительную прослежен-ность исследуемой группы, на сегодняшний день это одни из наилучших опубликованных результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Отметим, что у многих пациентов в этом исследовании токсичность развивалась на фоне консолидирующей химиотерапии, обоснованность проведения которой стала сомнительна после публикации результатов ACT II. На фоне химиолучевой терапии основную долю побочных реакций составляла кожная токсичность III степени (у 10 пациентов), которая поддавалась консервативному лечению. Гематологическая токсичность III и выше степени отмечена у 8 из 19 (42%) пациентов, во всех случаях была купирована консервативно.
Eng C. et al. предложили использование ка-пецитабина 825 мг/м2 х2 р/сут и оксалиплатина 50 мг/м2 еженедельно за исключением 3 и 6 недель лечения [29]. В исследование было включено 20 пациентов. Схема продемонстрировала низкое число побочных реакций. У 11 из 19 пациентов лечение было проведено без прекращения химиотерапии на 3 и 6 неделе. У 5 (45%) пациентов развилась диарея III степени. 9 пациентам лечение было проведено с перерывами курса химиотерапии на 3 и 6 неделях, при этом диарея III степени отмечена только у 1 пациента. Клинически значимой гематологической токсичности не было зарегистрировано. При медиане наблюдения 19 мес с интенсивной программой контрольных обследований ни у одного пациента не зарегистрировано прогрессирования заболевания. Данные результаты могут служить дополнительным обоснованием использованием пероральных фторпиримидинов в схемах химиолу-чевой терапии плоскоклеточного рака анального канала, а также потенциального использования препаратов платины нового поколения.
Большой проблемой в лечении плоскоклеточного рака анального канала является отсутствие альтернативных схем лечения диссеминированных форм заболевания. Если у пациента возникают метастазы или неоперабельный рецидив, то единственным вариантом химиотерапии является использование схемы цисплатин+5-ФУ. Ее применение обосновано единственным небольшим ретроспективным исследованием (продемонстрированная частота ответа - 66+22% [30]), но, тем не менее, входит во все современные рекомендации [31]. В
исследованиях II фазы изучали схемы винкри-стин+блеомицин+метотрексат (частота ответа -25%; [32]), паклитаксел+карбоплатин+5-ФУ (частота ответа - 65%; [33]), Митомицин С+адриами-цин+цисплатин+блеомицин (частота ответа - 60%; [34]). В то время как результаты первого исследования оставляют желать лучшего, а последнее отличается сложностью схемы, высокой токсичностью и спорным включением блеомицина, во второй работе есть интересный новый элемент - использование паклитаксела. Данный препарат не является новым в лечении плоскоклеточного рака, его успешно применяет при ряде других локализаций - раке лёгкого, опухолях головы и шеи, раке шейки матки [35; 36; 37].
В ретроспективном анализе результатов лечения 18 больных плоскоклеточным раком анального канала, которым проводили химиотерапию комбинацией паклитаксела и карбоплатина, продемонстрирована частота ответа 53% (учитывая, что для 6 пациентов это была вторая линия химиотерапии; для пациентов, получавших препарат в первой линии - 69%), при этом у 3 пациентов удалось достигнуть полного ответа на лечение [38]. В небольшом анализе 7 пациентов, прогрессировавших после стандартной химиотерапии, использование паклитаксела в монорежиме позволило добиться ответа на лечение у 4 больных [39].
В исследовании II фазы 60 больных запущенным плоскоклеточным раком различных локализаций комбинация паклитаксела, карбоплатина и 5-ФУ оказалась эффективной у 6 из 7 включённых больных раком анального канала [33].
Остальные публикации, посвящённые лечению диссеминированного плоскоклеточного рака, ограничиваются клиническими наблюдениями. Из них достойна внимания одна работа, в которой у всех 3 обсуждённых пациентов с данной формой заболевания на фоне химиотерапии TIP (паклитак-сел, ифосфамид, цисплатин) был отмечен полный ответ на лечение [40].
Тем не менее, режим имеет значительную токсичность, и всем пациентам в процессе лечение требовалось назначение Г-КСФ.
В литературе присутствуют только единичные описания клинических случаев лечения олиго-метастатического плоскоклеточного рака анального канала. Формально эту группу пациентов не рассматривают отдельно ни в одних рекомендациях.
При этом все авторы, которые отказывают в паллиативной химиотерапии таким пациентам и прибегают к радикальному химиолучевому лечению, отмечают возможность повторного излечения болезни со 100 %-ным локальным контролем метастазов и высокими отдалёнными результатами [41; 42].
Таким образом, лечение плоскоклеточного рака анального канала остаётся очень консервативной областью медицины, имеющей минимальные попытки раскрытия новых возможностей терапии. Нерассмотренным вопросом в нашем обзоре осталась таргетная терапия.
4. Облагораживание
Несмотря на большие надежды, таргетные препараты не произвели революции в основных разделах онкологии. Их применение повышает выживаемость ряда пациентов, а степень эффекта во многом определяют молекулярно-биологические особенности каждого заболевания. Более корректным определением для их внедрения в практику будет не "революция", но "облагораживание", как облагараживают драгоценные камни и минералы специалисты-ювелиры при наличии в них микротрещин и дефектов.
Особенностью плоскоклеточного рака анального канала, которая позволяет возлагать большие надежды на таргетную терапию, является высокая (по сравнения с другими заболеваниями) экспрессия EGFR (в крупном анализе материалов 82 пациентов экспрессия отмечена у 90%, гиперэкспрессия - у 50% [43], данные подтверждены в менее масштабных работах [44-47]) и отсутствие мутаций KRAS опухоли [43; 48].
Наиболее распространённый анти-EGFR препарат - цетуксимаб - успешно применяют в схемах химиолучевой терапии [49]. сочетание пак-литаксела и цетуксимаба продемонстрировало высокую эффективность в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи [50]. тем не менее, использование другого ингибитора EGFR - панитумумаба - не принесло повышения выживаемости в исследовании iii фазы spectrum. вопрос о механизмах резистентности и марёрах ответа на анти-egfr терапию при плоскоклеточном раке остаётся открытым [51].
Однако, несмотря на все предпосылки успешного применения, цетуксимаб провалился в первом крупном исследовании 2 фазы UNICANCER ACCORD 16. Работа была преждевременно прекращена после регистрации 15 тяжёлых побочных эффектов лечения у 14 из 16 включённых больных. Все пациенты получали 5-ФУ, цисплатин и цетуксимаб параллельно с курсом лучевой терапии [52]. Негативные результаты данной работы послужили основной причиной снижения интереса к цетуксимабу в лечении плоскоклеточного рака анального канала.
Тем не менее, продолжается исследование ECOG 3205, где, по данным предварительного анализа, токсичность аналогичной схемы лечения была признана приемлемой [53]; продолжается похожее исследование с использованием цетуксимаба, 5-ФУ, Митомицина С в университете Lund [54]. Кроме того, аналогичную схему химиолучевой терапии изучали для лечения опухолей других локализаций, при этом токсичность интерпретировали как высокую, но приемлемую [55]. Таким образом, вопрос с анти-EGFR терапией при плоскоклеточном раке анального канала до сих пор можно считать открытым.
Частота мутаций генов BRAF и PIK3CA, также участвующих в ответе на терапию анти-EGFR антителами, при плоскоклеточном раке анального канала была изучена только в одном исследовании. У всех 50 пациентов был отмечен "ди-
кий" тип KRAS и BRAF, однако у 11 (22%) была мутация PIK3CA [56]. Влияния мутации PIK3CA на результаты лечения на имеющемся небольшом материале отмечено не было. Другой группой исследователей отмечен лучший прогноз больных плоскоклеточным раком шейки матки при наличии данной мутации, при этом частота её встречаемости была той же, 20% [57].
Интересным может быть и использование анти-VEGF терапии. так, добавление бевацизумаба достоверно увеличивает выживаемость больных плоскоклеточным раком шейки матки по данным исследования 3 фазы [58]. аналогичные работы по раку анального канала отсутствуют и могут быть предметом дальнейшего изучения.
Таким образом, сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста, вероятно, играет значительную роль в канцерогенезе плоскоклеточного рака анального канала и может представлять потенциальную мишень для таргетной терапии (учитывая "дикий тип" KRAS и BRAF у подавляющего большинства пациентов), однако накопленные в литературе данные противоречивы и не позволяют сделать ни определённых выводов, ни предложить оптимальный дизайн нового клинического исследования. "Облагораживание" этого раздела науки остаётся уделом будущего.
Заключение
Проблема лечения плоскоклеточного рака анального канала не вызывает должного социального резонанса, особенно по сравнению с другими разделами онкологии, и организаторы клинических исследований в этой области неизбежно сталкиваются с большими техническими ограничениями. Несмотря на объём проанализированного материала, следует признать, что с точки зрения доказательной медицины приведённой информации ничтожно мало, и она не может претендовать на нечто большее, чем абстрактные наброски для дальнейшего развития рассматриваемого научного направления. Сэр Пратчетт (Sir Terence David John Pratchett) писал: "...мудрость приходит с опытом. Опыт чаще всего является следствием отсутствия мудрости". Данное изречение во многом отражает современную ситуацию в лечении плоскоклеточного рака анального канала, когда после одной успешной инновации 40-летней давности все работы были направлены только на минимальную "шлифовку" созданной концепции.
Даже наиболее крупные из планируемых исследований - ACT3 и ACT4 - адресуют только вопросы современных технологий лучевой терапии и максимальной подводимой дозы лечения, которые, скорее, являются проблемами технического оснащения клиник и индивидуальной переносимости курса лечения, чем новыми направлениями для исследований.
В то же время, литература изобилует отдельными клиническими наблюдениями и описаниями результатов лечения малочисленных серий боль-
ных с успешным применением новых, часто неожиданных [40], схем терапии. Такие обрывки информации на сегодняшний день невозможно систематизировать и объединить, ещё большая часть такой информации (учитывая современную политику крупных изданий об отказе от публикации клинических наблюдений) остаётся вовсе неизвестной. Не отрываясь от использованных в статье аналогий, мы разрабатываем одну "научную жилу", оставляя без внимания остальное месторождение.
При этом нельзя сказать, что данная проблема не имеет возможных решений. Коллеги в других разделах онкологии успешно пользуются объединёнными электронными базами для редких заболеваний/методов лечения, которые могут пополняться из любого лечебного учреждения.
Примерами могут служить британская база трансанальных эндоскопических операций [59] и база данных резекций печени по поводу колорек-тального рака LiverMetSurvey [60]. Возможности, которые открывают такие методы объединённого анализа для редких заболеваний, значительно пре-
Литература
восходят понятные технические ограничения, связанные с разрозненным сбором данных. Хочется верить, что подобные проекты в будущем позволят изменить сложившуюся ситуацию и служить подспорьем к открытию новых исследовательских направлений.
В заключение стоит сказать, что вопросы лечения плоскоклеточного рака анального канала хотя и составляют один из сложных и проблемных разделов современной онкологии, но являются истинно "драгоценной породой" для исследователей, которые готовы столкнуться с обилием нерешённых задач, хранящихся в её недрах. В условиях современного изобилия информации осталось немного разделов медицины, ставящих перед клиницистами такое количество неизученных вопросов. Приведённые данные говорят о больших перспективах использования новых методов химио- и тар-гетной терапии в данной области, а также дальнейшего изучения молекулярно-биологических особенностей этого заболевания.
1. Cummings B.J. Metastatic anal cancer: the search for cure // Onkologie. - 2006. - V. 29. № 1-2. - P. 5-6.
2. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2009, featuring the burden and trends in human papillomavirus(HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels / Jemal A., SimardE.P., Dorell C., Noone A.M., Markowitz L.E., Kohler B., Eheman C., Saraiya M., Bandi P., Saslow D., Cronin K.A., Watson M., Schiffman M., Henley S.J., SchymuraM.J., Anderson R.N., Yankey D., Edwards B.K. // J. Natl. Cancer Inst. - 2013. - V. 105. № 3. - P. 175-201.
3. Nigro N.D., Vaitkevicius V.K., Considine B.-Jr. Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report // Dis. Colon Rectum. - 1974. - V. 17. № 3. - P. 354-6.
4. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research // Lancet. -1996. - V. 348. № 9034. - P. 1049-54.
5. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups / BartelinkH., Roelofsen F., Eschwege F., Rougier P., Bosset J.F., Gonzalez D.G., Peiffert D., van Glabbeke M., PierartM. // J. Clin. Oncol. - 1997. - V. 15. № 5. - P. 2040-9.
6. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study / Flam M., John M., Pajak T.F., Petrelli N., Myerson R., Doggett S., Quivey J., Rotman M., Kerman H., Coia L., Murray K. // J. Clin. Oncol. - 1996. - V. 14. № 9. - P. 2527-39.
7. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 x 2 factorial trial / James R.D., Glynne-Jones R., Meadows H.M., Cunningham D., Myint A.S., Saunders M.P., Maughan T., McDonald A., Essapen S., Leslie M., Falk S., Wilson C., Gollins S., Begum R., Ledermann J., Kadalayil L., Sebag-Montefiore D. // Lancet Oncol. - 2013. - V. 14. № 6. - P. 516-24.
8. Long-term update of US GI intergroup RTOG 98-11 phase III trial for anal carcinoma: survival, relapse, and colostomy failure with concurrent chemoradiation involving fluorouracil/mitomycin versus fluorouracil/cisplatin / Gunderson L.L., Winter K.A., Ajani J.A., Pedersen J.E., Moughan J., Benson A.B., 3rd, Thomas C.R., Jr., Mayer R.J., HaddockM.G., Rich T.A., Willett C.G. // J. Clin. Oncol. - 2012. - V. 30. № 35. - P. 4344-51.
9. Induction chemotherapy and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma: final analysis of the randomized UNICANCER ACCORD 03 trial / Peiffert D., Tournier-Rangeard L., Gerard J.P., Lemanski C., Francois E., Giovannini M., Cvitkovic F., MirabelX., Bouche O., Luporsi E., Conroy T., Montoto-Grillot C., Mornex F., Lusinchi A., Hannoun-Levi J.M., Seitz J.F., Adenis A., Hennequin C., Denis B., DucreuxM. // J. Clin. Oncol. - 2012. - V. 30. № 16. - P. 1941-8.
10. Results of surgical salvage after failed chemoradiation therapy for epidermoid carcinoma of the anal canal / Mullen J. T., Rodriguez-Bigas M.A., Chang G.J., Barcenas C.H., Crane C.H., Skibber J.M., FeigB. W. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - V. 14. № 2. - P. 478-83.
11. Chemoradiotherapy for squamous cell cancer of the anal canal: a systematic review / Spithoff K., Cummings B., Jonker D., Biagi J.J. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). - 2014. - V. 26. № 8. - P. 473-87.
12. RTOG 0529: a phase 2 evaluation of dose-painted intensity modulated radiation therapy in combination with 5-fluorouracil and mitomycin-C for the reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal / Kachnic L.A., Winter K., Myerson R.J., Goodyear M.D., Willins J., Esthappan J., Haddock M.G., Rotman M., Parikh P.J., Safran H., Willett C.G. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2013. - V. 86. № 1. - P. 27-33.
13. Intensity-Modulated Radiation Therapy vs. 3D Conformal Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal / ChuongM.D., Freilich J.M., Hoffe S.E., Fulp W., Weber J.M., Almhanna K., Dinwoodie W., Rao N., Meredith K.L., Shridhar R. // Gastrointest Cancer Res. - 2013. - V. 6. № 2. - P. 39-45.
14. Intensity-modulated Radiation Therapy With Concurrent Chemotherapy for Anal Cancer: Outcomes and Toxicity / Mitchell M.P., AbboudM, Eng C, Beddar A.S., Krishnan S., Delclos M.E., Crane C.H., Das P. // Am. J. Clin. Oncol. - 2013. - P. 57886
15. One compared with two cycles of mitomycin C in chemoradiotherapy for anal cancer: analysis of outcomes and toxicity / Yeung R., McConnell Y., Roxin G., Banerjee R., Urgoiti G.B., MacLean A.R., Buie W.D., Mulder K.E., Vickers M.M., Joseph K.J., Doll
C.M. // Curr. Oncol. - 2014. - V. 21. № 3. - P. e449-56.
16. White E.C., Eriksson K., Aleshin A. Chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal: Comparison of one versus two cycles mitomycin // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). - 2013. - V. 31. - P. (suppl; abstr e15001).
17. EXTRA—a multicenter phase II study of chemoradiation using a 5 day per week oral regimen of capecitabine and intravenous mitomycin C in anal cancer / Glynne-Jones R., Meadows H., Wan S., Gollins S., Leslie M., Levine E., McDonald A.C., Myint S., Samuel L., Sebag-Montefiore D. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - V. 72. № 1. - P. 119-26.
18. Chemoradiation with capecitabine and mitomycin-C for stage I-III anal squamous cell carcinoma / Thind G., Johal B., Follwell M., Kennecke H.F. // Radiat. Oncol. - 2014. - V. 9. - P. 124.
19. Glynne-Jones R., Dunst J., Sebag-Montefiore D. The integration of oral capecitabine into chemoradiation regimens for locally advanced rectal cancer: how successful have we been? // Ann. Oncol. - 2006. - V. 17. № 3. - P. 361-71.
20. Hatfield P., Cooper R., Sebag-Montefiore D. Involved-field, low-dose chemoradiotherapy for early-stage anal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - V. 70. № 2. - P. 419-24.
21. Impact of overall treatment time on survival and local control in patients with anal cancer: a pooled data analysis of Radiation Therapy Oncology Group trials 87-04 and 98-11 / Ben-Josef E., Moughan J., Ajani J.A., Flam M., Gunderson L., Pollock J., Myerson R., Anne R., Rosenthal S.A., Willett C. // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. № 34. - P. 5061-6.
22. Chemoradiotherapy in patients with anal cancer: impact of length of unplanned treatment interruption on outcome / Meyer A., Meier Zu Eissen J., Karstens J.H., Bremer M. // Acta Oncol. - 2006. - V. 45. № 6. - P. 728-35.
23. Miles T., Johnson N. Vaginal dilator therapy for women receiving pelvic radiotherapy / // Cochrane Database Syst Rev. - 2010.
- № 9. - P. CD007291.
24. Impact of advancing age on treatment and outcomes in anal cancer / Foo M., Link E., Leong T., Chu J., Lee M.T., Chander S., Tran P.K., Tomaszewski J.M., MichaelM., HeriotA., Ngan S.Y. // Acta Oncol. - 2014. - V. 53. № 7. - P. 909-16.
25. Results of salvage abdominoperineal resection for anal cancer after radiotherapy / Pocard M., Tiret E., Nugent K., Dehni N., Parc R. // Dis. Colon Rectum. - 1998. - V. 41. № 12. - P. 1488-93.
26. Svensson C., Goldman S., Friberg B. Radiation treatment of epidermoid cancer of the anus // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1993. - V. 27. № 1. - P. 67-73.
27. Epidermoid anal cancer: a review of a population-based series of 308 consecutive patients treated according to prospective protocols / Nilsson P.J., Svensson C., Goldman S., Ljungqvist O., Glimelius B. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - V. 61. № 1. - P. 92-102.
28. Three cytotoxic drugs combined with pelvic radiation and as maintenance chemotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the anus (SCCA): long-term follow-up of a phase II pilot study using 5-fluorouracil, mitomycin C and cisplatin / Sebag-Montefiore D., Meadows H.M., Cunningham D., Plowman P.N., Hurman D.C., Davidson N., Grieve R., Levine E., Glynne-Jones R. // Radiother Oncol. - 2012. - V. 104. № 2. - P. 155-60.
29. Eng C., Chang G.J., Das P. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin with concurrent radiation therapy (XELOX-XRT) for squamous cell carcinoma of the anal canal // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). - 2009. - V. 27:15s. - P. (suppl; abstr 4116).
30. [5-fluorouracile and cisplatinum combination chemotherapy for metastatic squamous-cell anal cancer] / // Bull Cancer. - 1999.
- V. 86. № 10. - P. 861-5.
31. Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / Glynne-Jones R., Nilsson P. J, Aschele C., Goh V., Peiffert D., Cervantes A., ArnoldD. // Radiother Oncol. - 2014. - V. 111. № 3. - P. 330-9.
32. Phase II study of combination bleomycin, vincristine and high-dose methotrexate (BOM) with leucovorin rescue in advanced squamous cell carcinoma of the anal canal / Wilking N., Petrelli N., Herrera L., Mittelman A. // Cancer Chemother. Pharmacol.
- 1985. - V. 15. № 3. - P. 300-2.
33. Paclitaxel, carboplatin, and long-term continuous infusion of 5-fluorouracil in the treatment of advanced squamous and other selected carcinomas: results of a Phase II trial / Hainsworth J.D., Burris H.A., 3rd, Meluch A.A., Baker M.N., Morrissey L.H., Greco F.A. // Cancer. - 2001. - V. 92. № 3. - P. 642-9.
34. Phase II study of mitomycin-C, adriamycin, cisplatin (MAP) and Bleomycin-CCNU in patients with advanced cancer of the anal canal: An eastern cooperative oncology group study E7282 / Jhawer M., Mani S., Lefkopoulou M., Hahn R.G., Harris J., Catalano P.J, Haller D. // Invest New Drugs. - 2006. - V. 24. № 5. - P. 447-54.
35. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non—small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial / Kelly K., Crowley J., Bunn P.A., Jr., Presant C.A., Grevstad P.K., Moinpour C.M., Ramsey S.D., Wozniak A.J., Weiss G.R., Moore D.F., Israel V.K., Livingston R.B., Gandara
D.R. // J. Clin. Oncol. - 2001. - V. 19. № 13. - P. 3210-8.
36. Weekly paclitaxel and carboplatin combination chemotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / Moosmann P., Egli F., Stahel R.A., Jost L. // Onkologie. - 2003. - V. 26. № 6. - P. 568-72.
37. Paclitaxel has moderate activity in squamous cervix cancer. A Gynecologic Oncology Group study / McGuire W.P., Blessing J.A., Moore D., Lentz S.S., Photopulos G. // J. Clin. Oncol. - 1996. - V. 14. № 3. - P. 792-5.
38. Carboplatin and Paclitaxel treatment is effective in advanced anal cancer / Kim R., Byer J., Fulp W.J., Mahipal A., Dinwoodie W., Shibata D. // Oncology. - 2014. - V. 87. № 2. - P. 125-32.
39. Abbas A., Nehme E., Fakih M. Single-agent paclitaxel in advanced anal cancer after failure of cisplatin and 5-fluorouracil chemotherapy // Anticancer Res. - 2011. - V. 31. № 12. - P. 4637-40.
40. Golub D.V., Civelek A.C., Sharma V.R. A regimen of taxol, Ifosfamide, and platinum for recurrent advanced squamous cell cancer of the anal canal // Chemother Res Pract. - 2011. - V. 2011. - P. 637-39.
41. Definitive chemoradiation in oligometastatic squamous cell carcinoma of the anal canal / Rogers J.E., Crane C.H., Das P., Delclos M, Gould M.S., Jr., Ohinata A., Malatek D., Eng C. // Gastrointest. Cancer Res. - 2014. - V. 7. № 2. - P. 65-8.
42. Intensity-modulated radiation therapy for the treatment of squamous cell anal cancer with para-aortic nodal involvement / Hodges J.C., Das P., Eng C., Reish A.G., Beddar A.S., Delclos M.E., Krishnan S., Crane C.H. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009. - V. 75. № 3. - P. 791-4.
43. EGFR and K-ras gene mutation status in squamous cell anal carcinoma: a role for concurrent radiation and EGFR inhibitors? / Paliga A., Onerheim R., Gologan A., Chong G., Spatz A., Niazi T., Garant A., Macheto D., Alcindor T., Vuong T. // Br. J. Cancer. - 2012. - V. 107. № 11. - P. 1864-8.
44. Expression of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinomas of the anal canal is independent of gene amplification / Alvarez G., Perry A., Tan B.R., Wang H.L. // Mod. Pathol. - 2006. - V. 19. № 7. - P. 942-9.
45. Le L.H., Chetty R., Moore M.J. Epidermal growth factor receptor expression in anal canal carcinoma // Am. J. Clin. Pathol. -2005. - V. 124. № 1. - P. 20-3.
46. K-ras status in squamous cell anal carcinoma (SCC): it's time for target-oriented treatment? / Zampino M.G., Magni E., Sonzogni A., Renne G. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2009. - V. 65. № 1. - P. 197-9.
47. Epidermal growth factor receptor and K-RAS status in two cohorts of squamous cell carcinomas / Van Damme N., Deron P., Van Roy N., Demetter P., Bols A., Van Dorpe J., Baert F., Van Laethem J.L., Speleman F., Pauwels P., Peeters M. // BMC Cancer. - 2010. - V. 10. - P. 189.
48. The Role of EGFR Inhibitors in the Treatment of Metastatic Anal Canal Carcinoma: A Case Series / Saif M.W., Kontny E., Syrigos K.N., Shahrokni A. // J. Oncol. - 2011. - V. 2011. - P. 546-7.
49. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J., Azarnia N., Shin D.M., Cohen R.B., Jones C. U., Sur R., Raben D., Jassem J., Ove R., Kies M.S., Baselga J., Youssoufian H., Amellal N., Rowinsky E.K., Ang K.K. // N. Engl. J. Med. - 2006. - V. 354. № 6. - P. 567-78.
50. Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck / Hitt R., Irigoyen A., Cortes-Funes H., Grau J.J., Garcia-Saenz J.A., Cruz-Hernandez J.J. // Ann Oncol. - 2012. - V. 23. № 4. - P. 1016-22.
51. Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase 3 randomised trial / Vermorken J.B., Stohlmacher-Williams J., Davidenko I., Licitra L., Winquist E., Villanueva C., Foa P., Rottey S., Skladowski K., Tahara M., Pai V.R., Faivre S., Blajman C.R., Forastiere A.A., Stein B.N., Oliner K.S., Pan Z., Bach B.A. // Lancet Oncol. - 2013. - V. 14. № 8. - P. 697-710.
52. Unexpected toxicity of cetuximab combined with conventional chemoradiotherapy in patients with locally advanced anal cancer: results of the UNICANCER ACCORD 16 phase II trial / Deutsch E., Lemanski C., Pignon J.P., Levy A., Delarochefordiere A., Martel-Lafay I., Rio E., Malka D., Conroy T., Miglianico L., Becouarn Y., Malekzadeh K., Paris E., Juzyna B., Ezra P., Azria D. // Ann. Oncol. - 2013. - V. 24. № 11. - P. 2834-8.
53. Phase II trials of cetuximab (CX) plus cisplatin (CDDP), 5-fluorouracil (5-FU) and radiation (RT) in immunocompetent (ECOG 3205) and HIV-positive (AMC045) patients with squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC): Safety and preliminary efficacy results. / GargM., Lee J.Y., KachnicL., CatalanoP.J. // J. Clin. Oncol. 30, 2012 (suppl; abstr 4030).
54. Johnson A., Sundberg J. Phase I Study of Cetuximab in Combination With 5-fluoruracil, Mitomycin C and Radiotherapy in Patients With Anal Cancer Stage T2 (>4 cm) - T4 N0-3 M0 or Any T N2-3 M0 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01621217) [Электронный ресурс] - URL: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01621217 (дата обращения 01.12.2014).
55. Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer (SCOPE1): a multicentre, phase 2/3 randomised trial / Crosby T., Hurt C.N., Falk S., Gollins S., Mukherjee S., Staffurth J., Ray R., Bashir N., Bridgewater J.A., Geh J.I., Cunningham D., Blazeby J., Roy R., Maughan T., Griffiths G. // Lancet Oncol. - 2013. - V. 14. № 7. - P. 627-37.
56. KRAS, BRAF and PIK3CA status in squamous cell anal carcinoma (SCAC) / Casadei Gardini A., Capelli L., Ulivi P., Giannini M., Freier E., Tamberi S., Scarpi E., Passardi A., Zoli W., Ragazzini A., Amadori D., Frassineti G.L. // PLoS One. - 2014. - V. 9. № 3. - P. e92071.
57. PIK3CA mutational status and overall survival in patients with cervical cancer treated with radical chemoradiotherapy / McIntyre J.B., Wu J.S., Craighead P.S., Phan T., Kobel M., Lees-Miller S.P., Ghatage P., Magliocco A.M., Doll C.M. // Gynecol Oncol. - 2013. - V. 128. № 3. - P. 409-14.
58. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer / Tewari K.S., SillM. W., Long H.J., 3rd, Penson R.T., Huang H., Ramondetta L.M., Landrum L.M., Oaknin A., Reid T.J., Leitao M.M., Michael H.E., Monk B.J. // N. Engl. J. Med. - 2014. -V. 370. № 8. - P. 734-43.
59. Transanal Endoscopic Microsurgery [Электронный ресурс] - URL: http://temsurgery.co.uk (дата обращения 01.12.2014).
60. LiverMetSurvey [Электронный ресурс] - URL: http://www.livermetsurvey.org (дата обращения 01.12.2014).
