CC BY
119
Клиническая онкогематология. 2022;15(1):28-41
Clinical oncohematology. 2022;15(1):28-41
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Плазмобластная лимфома у пациентов с ВИЧ-инфекцией: обзор литературы и результаты российского многоцентрового ретроспективного исследования
М.О. Попова1, И.В. Цыганков1, Я.В. Гудожникова1, Ю.А. Рогачева1, Н.П. Волков1, К.В. Лепик1, М.В. Демченкова2, М.В. Григорьева2, А.Ю. Ефиркина2, Т.В. Шнейдер3, Ю.В. Копейкина3, С.А. Степанова3, В.Г. Потапенко4, А.В. Климович4, Н.В. Медведева4, М.А. Колесникова5, Т.И. Поспелова5, Н.Б. Михайлова1, В.В. Байков1, А.Д. Кулагин1
1 НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России,
ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
2 ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», ул. Фрунзе, д. 32, Иркутск, Российская Федерация, 664035
3 ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», пр-т Луначарского, д. 45, корп. 2А, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 194291
4 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», пр-т Динамо, д. 3, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197110
5 Городской гематологический центр, ул. Ползунова, д. 21, Новосибирск, Российская Федерация, 630051
РЕФЕРАТ
Актуальность. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) относится к редким вариантам лимфопролиферативных заболеваний и встречается почти исключительно на фоне иммунодефицитных состояний. Наибольший опыт химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при данном варианте лимфомы накоплен именно у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Цель. Представить современные подходы к диагностике и терапии ПБЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также результаты первого многоцентрового ретроспективного исследования эпидемиологии и эффективности терапии ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов в Российской Федерации.
Материалы и методы. В исследование включено 26 пациентов с ПБЛ и ВИЧ-инфекцией, получавших лечение или наблюдавшихся в 2012-2019 гг. в 5 российских центрах. Настоящее исследование является частью многоцентрового ретроспективного исследования по изучению эпидемиологии лимфом у пациентов с ВИЧ-инфекцией в России.
Результаты. ПБЛ составила 9,5 % всех лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в многоцен-
28
Plasmablastic Lymphoma in HIV-Positive Patients: A Literature Review and Results of a Russian MultiCenter Retrospective Study
MO Popova1, IV Tsygankov1, YaV Gudozhnikova1, YuA Rogacheva1, NP Volkov1, KV Lepik1, MV Demchenkova2, MV Grigoreva2, AYu Efirkina2, TV Shneider3, YuV Kopeikina3, SA Stepanova3, VG Potapenko4, AVKlimovich4, NVMedvedeva4, MA Kolesnikova5, TI Pospelova5, NB Mikhailova1, VV Baikov1, AD Kulagin1
1 RM Gorbachevs Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; IP Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6/8 L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022
2 Irkutsk Regional Cancer Center, 32 Frunze str., Irkutsk, Russian Federation, 664035
3 Leningrad Regional Clinical Hospital, 45 bld. 2A Lunacharskogo pr-t, Saint Petersburg, Russian Federation, 194291
4 Municipal Clinical Hospital No. 31, 3 Dinamo pr-t, Saint Petersburg, Russian Federation, 197110
5 Municipal Center for Hematology, 21 Polzunova str., Novosibirsk, Russian Federation, 630051
ABSTRACT
Background. Plasmablastic lymphoma (PBL) is a rare lympho-proliferative disease which is almost exclusively associated with immunodeficiency. Most ample experience of chemotherapy and hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) in this lymphoma variant has been accumulated in HlV-posi-tive patients.
Aim. To describe the current approaches to PBL diagnosis and treatment in HIV-positive patients as well as to provide the results of the first multi-center retrospective study on PBL epidemiology and therapy efficacy in HIV-positive patients in the Russian Federation.
Materials & Methods. The study included 26 HIV-positive patients with PBL who were treated and followed-up at 5 Russian centers during 2012-2019. The present study is a part of multi-center retrospective study on lymphoma epidemiology in HIV-positive patients in Russia. Results. PBL accounted for 9.5 % of all lymphomas in HIV-positive patients enrolled in multi-center retrospective study on lymphoma epidemiology in HIV-positive patients in Russia. Epidemiological characteristics of these patients corresponded to those described in previously published literature: the disease being diagnosed mainly at late sta-
© 2022 практическая медицина
тровое ретроспективное исследование по изучению эпидемиологии лимфом у пациентов с ВИЧ-инфекцией в России. Эпидемиологические характеристики включенных пациентов соответствовали ранее опубликованным работам: диагностика преимущественно на поздних стадиях заболевания (88 %), поражение слизистых оболочек полости рта и носа, часто с вовлечением костей лицевого скелета (65 %), отсутствие оптимального контроля ВИЧ-инфекции (66,7 %). В качестве первой линии пациентам чаще всего проводилась EPOCH-подобная терапия (50 %). Однако эффективность первичной терапии была неудовлетворительная. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) в течение 1 года после начала первой линии терапии составили 57 и 46 % соответственно. Включение бортезомиба в первую линию терапии связано с тенденцией к более благоприятному прогнозу. У половины пациентов регистрируется рецидив или прогрессирование лимфомы после первичного лечения. Наиболее часто используемым режимом второй линии терапии была схема DHAP. Общий ответ на терапию второй линии 38,5 %. После начала второй линии терапии 1-летние ОВ и ВБП составили 26 и 15 % соответственно.
Заключение. Пациенты с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции имеют неблагоприятный прогноз. Усилия по улучшению прогноза пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции должны быть направлены на повышение эффективности первой линии терапии и предполагают включение интенсивных схем химиотерапии с использованием бортезомиба. Место аутоТГСК и аллоТГСК в терапии ПБЛ четко не определено, однако пациентов с ПБЛ, несмотря на ВИЧ-инфекцию, следует рассматривать как кандидатов на аутоТГСК в первой ремиссии и на аллоТГСК в случае развития рецидива. Необходимы проспективные многоцентровые исследования с целью оптимизировать лечение пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции.
Ключевые слова: плазмобластная лимфома, ВИЧ-инфекция, вирус Эпштейна—Барр, MYC, PD-1/PD-L1/2, аутоТГСК, аллоТГСК, бортезомиб, ниволумаб, иммунотерапия.
ges (88 %), oral and nasal mucosa lesions with a common involvement of facial bones (65 %), and lack of optimal HIV-infection control (66.7 %). Most commonly, the patients received EPOCH-like treatment as first-line therapy (50 %). However, the efficacy of primary therapy appeared to be low. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) during a year after first-line therapy onset was 57 % and 46 %, respectively. Bortezomib included in first-line therapy was associated with a trend to a more favorable prognosis. Half of patients showed a lymphoma relapse or progression after first-line therapy. Most used second-line regimen was DHAP. Overall response to second-line therapy was 38.5 %. After second-line therapy onset, 1-year OS and PFS were 26 % and 15 %, respectively.
Conclusion. HIV-positive patients with PBL have poor prognosis. Efforts to improve the prognosis for HIV-positive patients with PBL should be aimed at increasing the efficacy of first-line therapy and should involve the use of intensive chemotherapy regimens with bortezomib. The role of auto-and allo-HSCTs in the treatment of PBL has not been clearly determined, however, PBL patients, despite their HIV-infection, should be regarded as auto-HSCT-eligible in the first remission and allo-HSCT-eligible in case of relapse. Further prospective multi-center studies are needed to optimize the treatment of HIV-positive patients with PBL.
Keywords: plasmablastic lymphoma, HIV-infection, Epstein-Barr virus, MYC, PD-1/PD-L1/2, auto-HSCT, allo-HSCT, bortezomib, nivolumab, immunotherapy.
Получено: 20 июля 2021 г. Принято в печать: 27 ноября 2021 г.
Received: July 20, 2021 Accepted: November 27, 2021
Для переписки: Марина Олеговна Попова, канд. мед. наук, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022; тел.: +7(911)711-39-77; e-mail: [email protected] Для цитирования: Попова М.О., Цыганков И.В., Гудожникова Я.В. и др. Плазмобластная лимфома у пациентов с ВИЧ-инфекцией: обзор литературы и результаты российского многоцентрового ретроспективного исследования. Клиническая онкогематология. 2022;15(1):28-41.
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-28-41
For correspondence: Marina Olegovna Popova, MD, PhD,
6/8 L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022;
Tel.: +7(911)711-39-77; e-mail: [email protected]
For citation: Popova MO, Tsygankov IV, Gudozhnikova YaV, et al.
Plasmablastic Lymphoma in HIV-Positive Patients: A Literature Review
and Results of a Russian Multi-Center Retrospective Study. Clinical
oncohematology. 2022;15(1):28-41. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-28-41
ВВЕДЕНИЕ
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) встречается крайне редко и ассоциируется в большинстве случаев с иммунодефицитными состояниями различного про-
исхождения, наиболее часто — вторичным иммунодефицитом, связанным с ВИЧ. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 г. в мире 37,6 млн человек были инфицированы ВИЧ, 1,5 млн заразились ВИЧ и 690 000 человек умерли в связи с ВИЧ-инфекцией [1]. Доступность и совершенство-
вание антиретровирусной терапии (АРТ), улучшение профилактики и лечения оппортунистических инфекций привели к увеличению продолжительности жизни, вследствие чего актуальность проблем лечения вторичных заболеваний у пациентов, живущих с ВИЧ, возрастает.
Одной из самых актуальных проблем у пациентов с ВИЧ-инфекцией являются злокачественные опухоли. Они возникают у более 9 % пациентов, длительно живущих с ВИЧ [1, 2], и среди основных причин смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 45-64 года занимают 1-е место [3]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у пациентов с ВИЧ-инфекцией опухоли лимфатической ткани (лим-фомы) занимают 2-е место после саркомы Капоши. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) высокой степени злокачественности встречаются чаще, чем лимфома Ходжкина [2], некоторые из них (лимфома Беркитта, им-мунобластная лимфома, первичная лимфома головного мозга) относят к группе так называемых ВИЧ-индикаторных опухолей [4]. В патогенез лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов вовлечен ряд других вирусов, вызывающих хронические персистирующие инфекции. В частности, подтверждена роль вирусов Эпштейна— Барр (ВЭБ), герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8) и гепатита С. Хотя частота таких НХЛ значительно снизилась после широкого внедрения АРТ, заболеваемость среди пациентов с ВИЧ-инфекцией остается примерно в 10 раз выше, чем среди населения в целом [5]. Лимфома Ходжкина значительно чаще встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, чем в среднем в популяции, и частота ее не снижается параллельно со снижением заболеваемости НХЛ. Однако накопленные данные долгосрочного наблюдения показывают, что длительное использование АРТ действительно уменьшает риск развития лимфомы Ходжкина [6].
Одной из самых необычных и редко встречающихся НХЛ в популяции в целом и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в частности является плазмобластная лимфома (ПБЛ). Стандарты терапии ПБЛ не разработаны, ее исходы остаются неудовлетворительными, поэтому анализ опыта лечения таких пациентов особенно актуален. Целью настоящей работы является анализ опубликованных данных, а также изучение эпидемиологии и оценка результатов терапии ПБЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в РФ.
Обзор данных литературы
ПБЛ впервые описана при ВИЧ-инфекции в 1997 г. [7]. У большинства пациентов лимфома локализовалась в ротовой полости. Лишь спустя несколько лет в классификации ВОЗ 2008 г. этот вариант лимфомы из крупных клеток выделили как отдельную нозологию (клинико-патологический подтип) НХЛ [8]. Ранее эта опухоль, по-видимому, диагностировалась как имму-нобластная лимфома с плазмоцитоидной дифферен-цировкой [9].
ПБЛ составляет около 2 % всех ВИЧ-ассоцииро-ванных лимфом [10]. В дальнейшем выяснилось, что эта опухоль встречается и у пациентов с иммуноде-фицитными состояниями, не связанными с ВИЧ: при аутоиммунных или хронических воспалительных системных заболеваниях, после трансплантации
органов и тканей, при наличии предшествующих лим-фопролиферативных заболеваний (трансформация индолентной лимфомы или плазмоцитомы) , а также у пожилых людей [11, 12]. Большинство авторов сообщают о крайней редкости ПБЛ у пациентов с сохранным иммунным статусом [13, 14], но в некоторых исследованиях больные с этой опухолью без (диагностированного!) иммунодефицита составили около 30 % [15]. Фактическая частота ПБЛ у инфицированных и не инфицированных ВИЧ неизвестна из-за малого числа наблюдений и отсутствия эпидемиологических исследований.
Этиопатогенез ПБЛ, связанной с ВИЧ-инфекцией, изучен недостаточно, однако имеется ряд доказательств, которые расцениваются как факторы, способствующие развитию опухоли.
В первую очередь это вторичный, обусловленный ВИЧ, иммунодефицит. На момент постановки диагноза среднее количество лимфоцитов CD4+ у ВИЧ-инфицированных пациентов обычно составляет менее 200 кл./мкл, а вирусная нагрузка — 250 000 копий/мл [16, 17]. Дефицит Т-клеточного контроля обусловливает неспособность иммунной системы распознать и элиминировать трансформированные клетки, а также инфицированные клетки при активации персистиру-ющих вирусных инфекций. В развитии лимфом при ВИЧ-инфекции также играет роль гиперактивация В-клеток с накоплением ошибок в ходе гипермутации, что может иметь критическое значение для возникновения опухолевого клона на фоне нарушения репарации ДНК и блокады апоптоза, вызванного ВЭБ или другими факторами. Кроме того, вирусные белки ВИЧ, такие как gp120 и p17, которые могут накапливаться даже на фоне АРТ, способствуют клональной пролиферации [18, 19].
Частым генетическим событием является транслокация или амплификация гена MYC: она встречается не менее чем в 50 % случаев ПБЛ и связана с худшим прогнозом [18]. Подтверждена роль гена PRDM1, кодирующего белок BLIMP-1, который действует как опухолевый супрессор и контролирует дифференцировку плазматических клеток. Обнаружено, что нарушение регуляции гена MYC может нейтрализовать эффект BLIMP-1 и тем самым способствовать превращению зрелых B-клеток в плазмобласты. Этот процесс блокирует терминальную дифференцировку плазматических клеток и позволяет В-клеткам избежать физиологического апоптоза, которому способствует BLIMP-1 [20, 21].
Связь ВИЧ-ассоциированной ПБЛ с ВЭБ-инфекцией подтверждается в более 75 % наблюдений [14, 22, 23], при иммунодефиците другого происхождения — примерно в 65 % случаев, у лиц без иммунодефицита — в около 50 % [24]. У здоровых людей ВЭБ после инфицирования, обычно в детском или подростковом возрасте, сохраняется во фракции В-клеток в течение всей жизни. Вирус меняет активность на разных этапах дифференцировки В-клеток, в связи с чем выделяют несколько типов латенции, каждый из которых характеризуется накоплением в инфицированных клетках различных вирусных продуктов. Для вируса, находящегося в клетках ПБЛ, характерен 1-й тип латенции. Он проявляется синтезом очень ограниченного спектра РНК и белков: в клетках обнаруживают лишь неко-
дирующие короткие вирусные РНК (EBER1, EBER2), BamA-транскрипт РНК (BART) и ядерный антиген-1 (EBNA1). Другие вирусные продукты, в частности LMP-1, LMP-2, EBNA-3A, EBNA-3C, выявляются только при латенции 2-го и/или 3-го типа. Именно с этими продуктами обычно связывают трансформирующие способности ВЭБ, поскольку они подменяют собой ре-цепторные функции, модифицируют микроокружение, активируют внутриклеточные сигнальные каскады в В-клетках, что приводит к пролиферации, торможению апоптоза и нарушению репарации ДНК.
На литическом/прелатентном этапе ВЭБ продуцирует ряд белков, оказывающих влияние на клеточный цикл (интерлейкин-10- и bcl-2-подобные белки) [25]. Эти молекулы могут иметь значение в процессе трансформации клеток в определенные моменты жизненного цикла ВЭБ [26]. Однако и EBNA1 имеет трансформирующий потенциал, поскольку вызывает образование избытка свободных радикалов кислорода, повреждающих ДНК [24, 27]. У здоровых людей реактивация ВЭБ может быть устранена цитотоксическими Т-лимфоцитами. Однако у пациентов с ВИЧ-инфекцией реактивация ВЭБ может способствовать возникновению лимфомы. Дополнительный предполагаемый путь влияния ВЭБ — блок гипометилирования. Этот механизм приводит к иммортализации ВЭБ-инфицированных B-клеток [28].
Патологическая анатомия
ПБЛ — это опухоль с диффузным ростом, состоящая из крупных В-клеток, которые прошли этапы соматической гипермутации и переключения классов иммуноглобулинов. Клетки имеют вид центробластов, иммунобластов, в части случаев (особенно при локализации за пределами полости рта и носа) — с признаками плазмоцитарной дифференцировки (плазмобласты и, иногда, более зрелые клетки). В опухоли часто обнаруживаются очаги и поля некроза, скопления апоптозных телец, в ряде случаев наблюдается картина «звездного неба» (примесь крупных макрофагов с широкой светлой цитоплазмой, содержащих апоптозные тельца). Опухолевые клетки экспрессируют плазмоклеточные маркеры (CD138, CD38, MUM1/IRF4, Vs38c/p63, Blimpl), однако иногда часть этих маркеров не выявляется. Как правило, утрачена экспрессия CD45 и антигенов зрелых B-клеток (CD20, CD19, PAX5), хотя изредка утрата указанных маркеров может быть неполной [20, 29, 30]. Гетерогенная экспрессия CD79a, а также EMA и CD30 определяется в значительной части наблюдений. Возможна аберрантная экспрессия CD10, CD56 и Т-кле-точных маркеров CD2, CD4 и CD43 [14]. Индекс пролиферации (Ki-67) во всех случаях выше 80 %, обычно составляет 90-100 %. В цитоплазме опухолевых клеток в большинстве случаев (но далеко не во всех!) обнаруживаются тяжелые (не М, чаще G) и/или легкие цепи иммуноглобулинов, последние, как правило, с отчетливыми признаками рестрикции [6, 11, 12, 14].
Как уже упоминалось, ВЭБ выявляется в подавляющем большинстве ВИЧ-ассоциированных ПБЛ. Поскольку вирус находится в состоянии латенции 1-го типа, наиболее распространенный и доступный морфологический тест на ВЭБ — иммуноокрашивание с антителами к латентному мембранному белку-1 (LMP-1) — чаще всего оказывается неинформативным.
Необходимо использовать гибридизацию in situ с зондами к малым РНК ВЭБ (EBER). На рис. 1 приведено репрезентативное наблюдение ПБЛ слизистой оболочки ротовой полости у пациента с ВИЧ-инфекцией.
При гистологическом исследовании дифференциальный диагноз включает В-клеточные лимфомы с плазмоцитоидной дифференцировкой, а также плазмо-бластную миелому. Исключить варианты В-клеточных лимфом (лимфому Беркитта, диффузную В-крупнокле-точную лимфому [ДВКЛ], лимфому серозных полостей, ALK+ ДВКЛ, ВЭБ+ ДВКЛ и ВГЧ-8+ ДВКЛ) в большинстве случаев легко на основе данных иммуногистохими-ческого анализа (степень сохранности В-клеточной программы, экспрессия маркеров фолликулярной дифференцировки ALK, ВЭБ, ВГЧ-8/LANA-l и т. д.). Дифференциальный диагноз с плазмобластным вариантом плазмоклеточной (множественной) миеломы крайне сложен, а иногда невозможен, особенно без учета анамнеза и клинико-лабораторных данных. У пациентов с ВИЧ-инфекцией встречаются опухоли с плазмобластной морфологией, протекающие с очагами литических поражений костей и наличием М-градиента. В таких случаях классификация ВОЗ 2017 г. допускает формулировку диагноза «плазмобластная опухоль, соответствующая плазмобластной лимфоме или анапластической плаз-моцитоме» [8, 31].
По материалам работ, опубликованных в последнее время, складывается впечатление о генетической конструкции ПБЛ. Оказалось, что у большинства пациентов опухоль отличается комплексными генетическими аномалиями. Так, транслокации MYC обнаружены у 87 % пациентов, мутации STAT3 — у 37 %, NRAS и TP53 — по 33 %, MYC и EP300 — по 19 %, CARD11, SOCS1 и TET2 — по 11 %. Избыточный генетический материал выявляется в локусах 1q21.1-q44, 8q23.2-q24.21, 11p13-p11.2, 11q14.2-q25 и 19p13.3-p13.13. Кроме того, встречается удвоение 12p и трисомия 7, утрачивается материал в локусах 1p33, 1p31.1-p22.3, 13q и 17p13.3-p11.2. Комплексный анализ состояния сигнальных каскадов выявил сочетание аномалий MYC и элементов систем MAPK (49 %)/JAK-STAT (40 %). Интересно, что ВЭБ-отрица-тельные опухоли имели большее количество мутаций и избыточных копий, в них более часто встречались мутации TP53, CARD11 и MYC, а в ВЭБ-положительных опухолях чаще наблюдали мутации в компонентах сигнального пути JAK-STAT [32].
Опухоль отличается высокоагрессивным течением, однако имеются отдельные сообщения об исчезновении новообразования после начала АРТ (или отмены иммунодепрессантов в случае ПБЛ, не связанной с ВИЧ) без применения цитостатических препаратов [33-36]. Такие наблюдения подчеркивают сложность и неоднозначность биологической основы развития новообразований у ВИЧ-инфицированных лиц. Лимфопролиферативные заболевания, возникающие на фоне иммунодефицитных состояний, в современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей присутствуют в четырех (!) разделах в зависимости от природы иммунодефицита. В качестве модели диагностики, классификации и номенклатуры таких состояний можно использовать подход, который наиболее разработан в отношении
Рис. 1. Репрезентативное наблюдение плазмобластной лимфомы у ВИЧ-инфицированного пациента: А — диффузные разрастания опухолевых клеток, примесь макрофагов, большое количество сосудов. Окраска гематоксилином и эозином, *40; Б — крупные опухолевые клетки с округлыми ядрами везикулярного типа, расположенными в центре клетки или эксцентрично, и азурофильной цитоплазмой. Ядра содержат одно крупное или несколько более мелких ядрышек. В цитоплазме части клеток перинуклеарное просветление («дворик», зона Гольджи). Окраска азуром и эозином, *400; В — экспрессия CD138 при отсутствии экспрессии CD20 (на врезке). Иммуноферментный метод, *200; Г — наличие малых РНК ВЭБ в ядрах опухолевых клеток. CISH с зондами к EBER, *100; Д — монотипическая экспрессия IgLA. Отсутствие экспрессии IgLK (на врезке). Иммуноферментный метод, *200; Е — пролиферативный индекс (Ki-67) > 90 %. Иммуноферментный метод, *100
Fig. 1. A representative case of plasmablastic lymphoma in a HIV-positive patient: A — diffuse tumor cell masses, macrophage contamination, multitude of vessels. H&E stain, *40; 5 — large tumor cells with rounded vesicular-like nuclei located centrally or eccentrically in the cell, and azurophilic cytoplasm. Nuclei with a large and some smaller nucleoli. A perinuclear clearing ("halo", Golgi zone) in cytoplasm of some cells. Azure-eosin stain, *400; B — CD138 expression with no CD20 expression (on the inset). Immunoassay, *200; r — small EBV RNAs in the nuclei of tumor cells. CISH with probes to EBER, *100; M — monotypic IgLA expression. No IgLK expression (on the inset). Immunoassay, *200; E — proliferative index (Ki-67) > 90 %. Immunoassay, *100
посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. К деструктивным поражениям классификация относит полиморфные и мономорфные лимфопролиферативные заболевания, последние морфологически и иммунофенотипически неотличимы от соответствующих опухолей, и в значительной части этих случаев доказана клональная природа процесса. Тем не менее небольшая часть мономорфных лимфопролиферативных заболеваний (опухолей) подвергается обратному развитию при восстановлении иммунитета. Y. Natkunam и соавт. предлагают в случаях развития лимфоидных опухолей на фоне иммунодефицита, в т. ч. ВИЧ-обусловленного, использовать трехкомпонентную номенклатуру, включающую: 1) название лимфопролиферативного заболевания/ опухоли согласно классификации; 2) статус ВЭБ или ВГЧ-8; 3) характеристику иммунодефицитного состояния [37]. В описанных случаях диагноз будет сформулирован следующим образом: плазмобластная лимфома, ВЭБ+, на фоне ВИЧ-инфекции (указать количество клеток CD4+ в момент развития заболевания).
Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией ПБЛ чаще встречается у молодых мужчин (соотношение мужчин/ женщин 4:1) со средним возрастом 40 лет [14, 38]. Примерно в 5 % случаев ПБЛ — это первое проявление ВИЧ-инфекции. Клинически она характеризуется агрессивным течением, распространенной стадией заболевания на момент диагностики и выраженными симптомами интоксикации. Преимущественно в опухолевый процесс вовлекается ротовая полость, иногда с инфильтрацией костных структур, но могут поражаться ЖКТ, кожа и мягкие ткани, половые органы, носовые и околоносовые области, ЦНС, костный мозг, легкие, сердце, средостение [13, 17, 39, 40].
Стандарты лечения ПБЛ не разработаны, учитывая редкость и особенности заболевания. Без лечения выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов составляет 3-4 мес. [13]. Наиболее часто применяются СНОР и СНОР-подобные режимы химиотерапии, позволяющие достичь медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 5-7 мес. и общую выживаемость (ОВ) 11-15 мес. [17, 39, 41, 42]. Описаны факторы, влияющие на исход лечения: стадия заболевания, международный прогностический индекс (IPI), достижение ремиссии после химиотерапии, наличие реаранжировки гена MYC [17, 39, 43, 44]. У ВИЧ-инфицированных пациентов с ПБЛ реаранжировки гена MYC связаны с 6-кратным повышением риска смерти по любой причине [43]. Серия ретроспективных исследований определила, что возраст, уровень лак-татдегидрогеназы, а также поражение костного мозга скорее всего не влияли на результаты лечения, но в то же время в других исследованиях эти параметры были связаны с неблагоприятными исходами [17, 39-43]. Прогностическое значение экспрессии антигенов ВЭБ также противоречиво. Некоторые исследования показали, что экспрессия ВЭБ не связана с исходом при ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, другие — связывают ВЭБ с лучшими результатами лечения [17, 39-43].
Актуальным вопросом остается интенсификация режимов терапии ПБЛ, однако опубликованные данные также противоречивы. Ретроспективное исследование I.F. Ibrahim и соавт. [45] продемонстрировало
более длительную выживаемость у пациентов, получавших EPOCH, по сравнению с теми, кто получал CHOP (17 vs 7 мес.; p < 0,04), хотя J.J. Castillo и соавт. [13] не нашли преимуществ применения более интенсивных режимов по сравнению с CHOP при оценке долгосрочной выживаемости [13, 45]. В этом исследовании у пациентов была короткая медиана выживаемости (11 и 14 мес. соответственно), которая не зависела от стратегии лечения. Возможным объяснением полученных результатов может быть особенность принятия решения о выборе терапии: интенсивная терапия была назначена пациентам с более высоким риском заболевания, у которых изначально мог быть худший прогноз. В 2013 г. метаанализ 19 проспективных исследований по терапии В-клеточных лимфом у 1546 ВИЧ-инфицированных пациентов, проведенный S.K. Barta и соавт., продемонстрировал, что схема инфузии с измененной дозой EPOCH (EPOCH-DA) может быть более эффективной, чем CHOP, при лечении ВИЧ-ассоциированных лимфом [43].
Американские национальные рекомендации National Comprehensive Cancer Network (NCCN) включают более интенсивные режимы противоопухолевой терапии первой линии, такие как EPOCH (предпочтительно), Hyper-CVAD, CODOX-M/IVAC, и подчеркивают, что лечение на основе СНОР является недостаточным. Кроме того, предлагают рассматривать высокодоз-ную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-логичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) как консолидацию первой полной ремиссии у пациентов из группы высокого риска. В соответствии с рекомендациями NCCN пациентов с ПБЛ относят к группе высокого риска при наличии следующих факторов: прогностический индекс aa-IPI > 2 баллов, присутствие реаранжировки гена MYC или делеции гена TP53, наличие ВИЧ-инфекции. Эксперты NCCN сходятся во мнении, что ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов связана с неблагоприятным прогнозом, и рекомендуют уделять особое внимание оптимальному контролю ВИЧ и применению АРТ [46].
Большинство исследований свидетельствует, что АРТ улучшает прогноз у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами [47, 48]. И наоборот, прекращение, перерыв или отсрочка начала АРТ может вызвать рецидив заболевания [49]. Все это подчеркивает необходимость обязательного совместного применения АРТ и противоопухолевой терапии. Однако следует помнить о лекарственном взаимодействии и риске токсичности совместного применения антиретрови-русных препаратов и химиотерапии, что также может привести к нарушению режима лечения [46].
Роль ВДХТ с аутоТГСК в первой линии терапии была исследована только у ограниченной группы пациентов с ПБЛ и ВИЧ-инфекцией, которые вошли в общую группу больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами. Исследование II фазы итальянской кооперативной группы GICAT включало 5 пациентов с ПБЛ и ВИЧ-инфекцией, которым была проведена ауто-ТГСК с целью консолидации первой ремиссии после химиотерапии по схеме СНОР. Исследование показало, что 2-летние ВБП и ОВ в группе из 5 пациентов (малая выборка) составили 73 и 76 % соответственно при медиане наблюдения 19,5 мес. [50, 51]. Итальянская
кооперативная группа пришла к выводу, что ВДХТ с аутоТГСК приносит пользу химиочувствительным пациентам с удовлетворительным соматическим статусом при наличии факторов риска. Наш собственный опыт проведения аутоТГСК пациентам с лимфомами и ВИЧ-инфекцией свидетельствует о сравнимой безопасности и эффективности процедуры у пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции и без нее [52].
В период с января 2016 г. по октябрь 2017 г. в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России проведено исследование, включавшее 7 пациентов с различными ВИЧ-ассоциированными лимфомами. В качестве группы сравнения (метод «случай-контроль») включено 28 пациентов без ВИЧ-инфекции, которым проведена аутоТГСК в тот же период времени. Пациенты были сопоставимы по возрасту на момент аутоТГСК, диагнозу, статусу заболевания перед трансплантацией, количеством предшествующих линий химиотерапии. При медиане наблюдения 12 мес. (диапазон 1,2-20,7 мес.) ОВ в течение 1 года в общей когорте составила 97,1 %, в т. ч. в группе пациентов с ВИЧ-инфекцией 100 % и в контрольной группе 96,4 %. Эти предварительные результаты подтверждают, что ВДХТ с последующей аутоТГСК является безопасной и эффективной процедурой у пациентов с ВИЧ-ассоци-ированными лимфомами [52]. С момента публикации данных исследования в 2017 г. опыт нашего центра расширился до 12 пациентов с лимфомами и ВИЧ-инфекцией. При сравнении результатов применения трансплантации различий в эффективности и безопасности аутоТГСК у пациентов с ВИЧ-инфекцией и без нее не отмечено [53]. Однако большей части пациентов, включенных в исследование, аутоТГСК была проведена при рецидивах/резистентности в целях консолидации второй ремиссии. Для определения места, а также эффективности аутоТГСК в первой линии у пациентов с ПБЛ и ВИЧ-инфекцией требуются больший объем данных и проспективные исследования.
Вопросы безопасности аутоТГСК у пациентов с лимфомами и ВИЧ-инфекцией становятся все более актуальными в контексте применения новых методов генной терапии, включая редактирование генома, направленное на излечение от ВИЧ-инфекции [53-57]. Гемопоэтические стволовые клетки являются перспективной мишенью для протоколов генной терапии в лечении множества заболеваний благодаря их тканеспецифичному хоумингу, способности к дифференцировке и пожизненному продуцированию различных клеток крови, а также большому клиническому трансплантационному опыту [53, 58, 59].
Многочисленные исследования показывают, что почти у 60 % пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой заболевание прогрессирует до проведения аутоТГСК [50, 51, 60]. Прогноз у пациентов с рецидивом или рефрактерной ПБЛ остается крайне неблагоприятным [34]. Представляется рациональным продолжать изучать использование аутоТГСК как в терапии рецидива, так и на более ранних этапах, по крайней мере в подгруппе пациентов с заболеванием высокого риска [51]. Стратегия терапии рецидива
ПБЛ особо не отличается от таковой при рецидивах других агрессивных В-клеточных лимфом, в частности ДВКЛ, и включает терапию «спасения», протоколы интенсифицированной химиотерапии DHAP, GDP, ICE, ESHAP, GemOx с последующим выбором тактики в зависимости от ответа на лечение. У пациентов, которым можно выполнить ТГСК, при достижении полной ремиссии рекомендовано проведение ВДХТ с аутоТГСК или аллогенной ТГСК (аллоТГСК) либо включение в клиническое исследование. В случае частичного ответа на терапию «спасения» можно рассматривать CAR T-терапию, аутоТГСК, аллоТГСК или участие в клиническом исследовании [61].
Литературные данные относительно результатов аллоТГСК у ВИЧ-инфицированных пациентов с НХЛ в целом и ПБЛ в частности более ограничены по сравнению с аутоТГСК. Ранний энтузиазм по поводу аллоТГСК у пациентов с ВИЧ-инфекцией сдерживался рядом проблем [61]. Среди них обсуждались значительная частота оппортунистических и сопутствующих инфекций (например, вирусного гепатита), множественные лекарственные взаимодействия между АРТ и препаратами, применяемыми при трансплантации, а также влияние ВИЧ на количество и функцию Т-клеток, костный мозг, микроокружение. Все это отражается на увеличении не только летальности, связанной с трансплантацией, но и летальности, связанной с самой ВИЧ-инфекцией [62].
В эпоху до АРТ попытки проведения аллоТГСК были безуспешными при лечении злокачественных новообразований, связанных с ВИЧ [51]. Однако после увеличения доступности АРТ, а также использования режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью и новых схем профилактики реакции «трансплантат против хозяина» стало возможным иначе взглянуть на возможность применения аллоТГСК у пациентов с ВИЧ-инфекцией и злокачественными опухолями кроветворной и лимфоидной тканей [63, 64]. Суммарно опубликовано несколько случаев аллоТГСК у пациентов с ПБЛ [63, 65-68], что не позволяет оценить эффективность и безопасность этого метода. В настоящее время в США проводится проспективное исследование аллоТГСК для лечения гематологических злокачественных новообразований у пациентов с ВИЧ-инфекцией [69].
С учетом крайне неблагоприятного прогноза у пациентов с ПБЛ разрабатываются новые подходы к терапии с включением новых агентов: бортезомиба, леналидомида, брентуксимаба ведотина и ингибиторов иммунных контрольных точек.
Учитывая плазматическую дифференцировку и экспрессию маркеров плазматических клеток, в настоящее время для лечения ПБЛ применяют ингибитор проте-асом бортезомиб. В рамках исследовательских протоколов он используется отдельно или в комбинации как у первичных пациентов, так и при рецидивах/рефрактерном течении, а также в качестве поддерживающей терапии после завершения интенсивной схемы химиотерапии. Применение бортезомиба сопровождается высокой частотой полного ответа, долгосрочной выживаемостью и приемлемой токсичностью. Вероятно, в скором будущем препарат войдет в стандарты первой и/или последующих линий терапии [70-73].
При ПБЛ опухолевые клетки примерно в 30 % случаев экспрессируют СD30 [20, 74]. Брентуксимаб ведотин — это моноклональное анти-СD30-антитело, конъюгированное с монометилауристатином, обладает мощной цитостатической активностью в отношении СD30-позитивных опухолей. Описан случай применения монотерапии брентуксимабом ведотином в дозе 1,8 мг/кг у пациента с ПБЛ и множеством линий полихимиотерапии в анамнезе с выраженной регрессией опухоли [75]. Кроме того, сообщалось о быстром ответе на сочетание брентуксимаба ведотина с леналидомидом у пациента с CD30-экспрессирующей рецидивирующей ПБЛ [76]. Однако в имеющихся в настоящее время 2 публикациях пациенты вскоре умерли из-за осложнений, возникших в ходе распада опухоли [75, 76].
Большой интерес представляет роль ингибиторов иммунных контрольных точек, например ниволу-маба. Это моноклональное антитело к рецептору PD-1, который блокирует сигнальный путь PD-1/PD-L1/2, предотвращая ингибирование цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к противоопухолевому иммунному ответу. С. Laurent и соавт. показали высокую и умеренную экспрессию PD-L1 и PD-1 в клетках микроокружения (60-72 %) и опухолевых клетках ПБЛ (20 %) [77]. Представлен клинический случай успешного применения ниволумаба у ВИЧ-отрицательного пациента с ПБЛ, которому в дальнейшем выполнена аллоТГСК, с крайне коротким периодом наблюдения Д+65 [78]. Собственный опыт применения ниволумаба у пациентов с лимфомами и ВИЧ-инфекцией демонстрирует безопасность такого подхода и эффективность, сравнимую с таковой у пациентов без ВИЧ-инфекции [79, 80].
Перспективные методы лечения могут включать новые моноклональные антитела, противовирусные агенты, клеточную иммунотерапию против ВЭБ, применение генетически модифицированных Т-лим-фоцитов, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы (CAR) к специфическим опухолевым антигенам, или использование таргетных препаратов в отношении мутации гена MYC. Очевидно, что в ближайшем будущем у нас появятся новые возможности терапии ПБЛ, в т. ч. у пациентов с ВИЧ-инфекцией, что принципиально изменит подходы к оказанию медицинской помощи этой группе пациентов, а также улучшит прогноз. Улучшению прогноза у пациентов способствует накопление данных и опубликованный опыт, поэтому целью настоящей работы является представление российского опыта диагностики и терапии ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Цель исследования — изучить эпидемиологию, применяемую терапевтическую тактику и результаты лечения ПБЛ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в РФ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В многоцентровое ретроспективное исследование включены пациенты с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции, которые получали лечение в специализированных отделениях гематологии и онкологии Российской Федерации (Санкт-Петербурге, Иркутске, Новосибирске) в период с 2012 по 2019 г. Настоящее исследование
является частью многоцентрового ретроспективного исследования по изучению эпидемиологии лимфом у пациентов с ВИЧ-инфекцией в России, в которое включено до настоящего времени (июнь 2021 г.) года 272 пациента. Критерием включения в ретроспективное исследование был диагноз лимфомы на фоне ВИЧ-инфекции вне зависимости от исхода лечения. В настоящий анализ включены пациенты с диагнозом ПБЛ. Анализ проводили на основании изучения медицинской документации: выписные эпикризы, результаты исследований. Эффективность терапии оценивалась клинически, по результатам компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной (ПЭТ-КТ) с использованием ^-ФДГ, в соответствии с современными критериями оценки ответа на терапию Лугано для НХЛ [81].
Статистический анализ
Статистический анализ включал описательные характеристики (доли, медианы, диапазон значений). Анализ ОВ и ВБП проводился с помощью метода Ка-плана—Мейера, сравнения выполняли с использованием лог-рангового теста. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Эпидемиология
ПБЛ диагностированы у 26 больных, что составляет 9,5 % от 272 случаев, включенных в многоцентровое ретроспективное исследование по изучению эпидемиологии лимфом на фоне ВИЧ-инфекции в РФ. Медиана возраста пациентов составила 41 год (диапазон 32-61 год). В исследуемой группе было несколько больше лиц женского пола (58,3 %). Общее состояние на момент постановки диагноза в 46,2 % случаев соответствовало оценке по шкале ECOG 1 балл. У большинства пациентов (69,2 %) лимфома диагностирована в IV стадии, В-симптомы в дебюте заболевания зарегистрированы у 65,4 % пациентов. Поражение ЦНС имело место у 8 (30,8 %) пациентов, экстранодальное поражение, преимущественно слизистых оболочек и костей лицевого скелета, — у 65,4 %. Коинфекция, включая вирусные гепатиты и туберкулез, зарегистрирована более чем у половины пациентов. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Статус ВИЧ-инфекции на момент начала химиотерапии был следующий: медиана вирусной нагрузки (ПЦР РНК ВИЧ) 53 копии/мл (диапазон 20-2 000 000 копий/мл), медиана уровня клеток CD4+ 153,5/мкл (диапазон 0-374/мкл). Все пациенты получали АРТ, однако на момент начала противоопухолевого лечения у 52,9 % больных вирусная нагрузка не была подавлена, у 66,7 % — число клеток CD4+ было менее 200/мкл. Медиана времени от установления ВИЧ-инфекции до развития ПБЛ составила 25,4 мес. (диапазон 0-210 мес.). Медиана наблюдения за пациентами равна 18,5 мес. (диапазон 3,8-56,5 мес.).
Первая линия терапии
Характеристика первой линии терапии представлена в табл. 2. В качестве первой линии терапии
Таблица 1. Характеристика пациентов с плазмобласл-юи лимфомои и ВИЧ-инфекцией (п = 26)
Показатель Значение
Медиана (диапазон) возраста, лет 41 (32-61)
Женский пол, п (%) 14 (58,3)
Статус по шкале ECOG, п (%)
1 балл 12 (46,2)
2 балла 10 (38,4)
3 балла 4 (15,4)
Стадия заболевания, п (%)
I 1 (3,9)
II 2 (7,7)
III 5 (19,2)
IV 18 (69,2)
Поражение костного мозга, n (%) 8 (36,3)
В-симптомы в дебюте заболевания, n (%) 17 (65,4)
Медиана (диапазон) ЛДГ в дебюте заболевания, ЕД/л 472 (121-3397)*
Таблица 2. Характеристика первой линии терапии у пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией
Показатель Значение, n (%)
Терапия 1-й линии 26 (100)
EPOCH-подобные схемы 13 (50,0)
EPOCH с заменой винкристина на бортезомиб 3 (13,6)
СНОР-подобные схемы 10 (38,5)
Hyper-CVAD 1 (3,8)
Velc-CD 1 (3,8)
Только предфаза 1 (3,8)
BeEAM с аутоТГСК в 1-й линии терапии 1 (3,8)
Лучевая терапия в 1-й линии терапии 3 (13,6)
Медиана (диапазон) количества курсов терапии 1-й линии 3 (1-6)
Эффективность терапии 1-й линии
Полная ремиссия 5 (19,2)
Частичная ремиссия 14 (53,8)
Стабилизация 1 (3,8)
Медиана (диапазон) числа клеток CD4+ в 1 мкл
151 (13-374)
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Коинфекция, п (%)
19,2 %
53,8 %
15,3 %
23,1 %
38,5 %
Гепатит В
3 (11,5)
Гепатит С 13 (50,0)
Туберкулез 2 (7,6)
ЕСОЗ — Восточная объединенная группа онкологов; ЛДГ — лактатдеги-дрогеназа; ПБЛ — плазмобластная лимфома. * Известно для ограниченного числа пациентов (п = 10).
чаще всего использовались EPOCH и EPOCH-подобные режимы (n = 13; 50 %), а также CHOP (n = 10; 38,5 %). У 4 (15,4 %) пациентов в схеме противоопухолевой терапии винкристин был заменен на бортезомиб. Медиана количества курсов полихимиотерапии составила 3 (диапазон 1-6). У 1 пациента проведена ВДХТ по схеме BeEAM (бендамустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) с аутоТГСК в первой ремиссии. Лучевая терапия для консолидации первой ремиссии проводилась 3 (13,6 %) пациентам.
Общий ответ на терапию первой линии составил 55 %: полная ремиссия зарегистрирована у 5 (19,2 %) пациентов, частичная — у 14 (53,8 %) (рис. 2). В группе с содержащими бортезомиб режимами химиотерапии (n = 4) полный и частичный ответы были достигнуты у 2 (50 %) и 1 (25 %) пациента соответственно, в 1 (25 %) случае имело место прогрессирование заболевания.
ОВ пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции составила 57 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 34-74 %) и 36 % (95% ДИ 15-58 %) в течение 12 и 36 мес. соответственно (рис. 3). Медиана ОВ составила 30,1 мес. Пол (p = 0,58), общесоматический статус (p = 0,1), В-симптомы (p = 0,73), экстранодальное поражение (p = 0,1) и режим химиотерапии (p = 0,46) не влияли на ОВ пациентов. Отмечается тенденция к улучшению 3-летней ОВ у пациентов, получавших бортезомиб (76 vs 49 %), однако эти различия не достигли статистической значимости (p = 0,17) (рис. 4).
ВБП в исследуемой группе пациентов составила 46 % (95% ДИ 25-64 %) в течение 12 мес., 33 % (95% ДИ 14-54 %) в течение 24 мес. и 25 % (95% ДИ 7,5-47,0 %)
100
75
50
25
Ответ на 1-ю линию терапии Ответ на 2-ю линию терапии
Рис. 2. Структура ответа на противоопухолевую терапию у пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией НИ — неизвестно (не оценивался); ПЗ — прогрессирование заболевания; ПО — полный ответ; СЗ — стабилизация заболевания; ЧО — частичный ответ.
Fig. 2. The response of HIV-positive plasmablastic lymphoma patients to chemotherapy НИ — no data (not assessed); ПЗ — disease progression; ПО — complete response; СЗ — stable disease; ЧО — partial response.
в течение 36 мес. от начала терапии первой линии (см. рис. 3). Медиана ВБП равнялась 10,5 мес. Факторов, влияющих на ВБП, также не обнаружено, тем не менее сохранялась некоторая тенденция к улучшению 2-летней ВБП при использовании бортезомиба (67 У5 27 %; p = 0,2) (рис. 5).
Вторая и последующие линии терапии
У 12 (46 %) пациентов исследования были зарегистрированы рецидив или прогрессирование заболевания после первой линии терапии. 1 пациент отказался от продолжения лечения. 2 больным проводилась терапия второй линии в связи с недо-
0
0 10 20 30 40
Время от начала 1-й линии, мес.
Число пациентов
- 26 14 9 7 2
- 26 10 6 4 2
Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без про-грессирования (ВБП) пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией от начала терапии первой линии
Fig. 3. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of HIV-positive plasmablastic lymphoma patients after first-line therapy onset
Время от начала 1-й линии, мес.
Число пациентов
- 22 7 4 2 1 0
- 4 3 2 2 1 0
Рис. 5. Выживаемость без прогрессирования пациентов с плаз-мобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией в зависимости от присутствия бортезомиба в режиме первой линии терапии
Fig. 5. Progression-free survival of HIV-positive plasmablastic lymphoma patients depending on the use of bortezomib in the first-line therapy regimen
статочным эффектом первичного лечения. Таким образом, в анализ терапии второй линии включено 13 пациентов. Характеристика и эффективность второй и последующих линий терапии представлена в табл. 3. Общий ответ на терапию второй линии составил 38,5 % (см. рис. 2).
Самым часто используемым режимом второй линии была схема DHAP (n = 6; 46,2 %). BeEAM с аутоТГСК с целью консолидации второй ремиссии удалось провести только 1 пациенту. АутоТГСК планировалась еще у 4 больных, однако не была выполнена в связи с неудачей мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и афе-реза (n = 2) или ранним прогрессированием лимфомы (n = 2). В последующем аутоТГСК проведена 1 больному после достижения ответа на химиотерапию третьей линии (бендамустин, гемцитабин и бортезомиб).
При медиане наблюдения от начала второй линии терапии 6,7 мес. (диапазон 0,2-41,8 мес.) под наблюдением оставались 4 больных, ОВ достигла 38
Время от начала 1-й линии, мес.
Число пациентов
- 22 11 6 4 1 0
- 4 3 3 3 1 0
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов с плазмобластной лим-фомой и ВИЧ-инфекцией в зависимости от присутствия борте-зомиба в режиме первой линии терапии
Fig. 4. Overall survival of HIV-positive plasmablastic lymphoma patients depending on the use of bortezomib in the first-line therapy regimen
Таблица 3. Характеристика второй и последующих линий терапии у пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией (п = 26)
Показатель Значение, n (%)
Терапия 2-й линии 13 (50,0)
DHAP 6 (46,2)
ICE/R-ICE 4 (30,8)
VBAP 1 (7,7)
EPOCH-RR 1 (7,7)
Только предфаза (дексаметазон) 1 (7,7)
BeEAM с аутоТГСК во 2-й линии терапии 1 (7,7)
Медиана (диапазон) числа курсов терапии 2-й линии 2 (2-4)
Эффективность 2-й линии
Полная ремиссия 2 (15,3)
Частичная ремиссия 3 (23,1)
Стабилизация 5 (38,5)
Прогрессирование 3 (23,1)
Терапия 3-й линии 7 (26,9)
Бендамустин, гемцитабин, бортезомиб 1 (14,3)
Ифосфамид, гемцитабин, бортезомиб 1 (14,3)
Метотрексат, цитарабин 2 (28,6)
MACOP-B 1 (14,3)
VMCP 1 (14,3)
Ниволумаб 1 (14,3)
BeEAM с аутоТГСК в 3-й линии терапии 1 (14,3)
Терапия 4-й линии 2 (7,7)
Леналидомид 1 (50,0)
Ниволумаб 1 (50,0)
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
(95% ДИ 14-63 %) и 26 % (95% ДИ 5,2-53,0 %) на срок 12 и 36 мес. соответственно. Медиана ОВ была 8,1 мес. Ко времени проведения анализа ответ, полученный на вторую/последующие линии терапии, сохраняется у 4 больных. ВБП составила 31 (95% ДИ 9,5-55,0 %) и 15 % (95% ДИ 1,2-45,0 %) на срок 12 и 36 мес. соответственно. Медиана ВБП равна 5,6 мес. (рис. 6).
0 10 20 30 40
Время от начала 2-й линии, мес.
Число пациентов
- 13 5 3 2 1
- 13 4 2 1 1
Рис. 6. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без про-грессирования (ВБП) пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией от начала второй линии терапии
Fig. 6. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of HIV-positive plasmablastic lymphoma patients after second-line therapy onset
У 2 пациентов проводилась иммунотерапия ни-волумабом: у одного — монотерапия ниволумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. (ко времени оформления публикации выполнено более 20 введений), достигнута полная ПЭТ-отрицательная ремиссия; у другого — монотерапия ниволумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. (ко времени оформления публикации проведено 4 курса), планируется оценка эффекта терапии. Оба пациента рассматриваются как кандидаты на аллоТГСК. Вторая и последующие линии терапии, исходы и продолжи-
тельность наблюдения за пациентами представлены на рис. 7.
Причиной смерти пациентов с рецидивами/резистентным течением ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции в 6 (66,7 %) из 9 случаев стало прогрессирование заболевания, по 1 случаю — туберкулез, гепатит С и сепсис.
ОБСУЖДЕНИЕ
В изучаемой популяции пациентов с лимфомами на фоне ВИЧ-инфекции доля ПБЛ составила 9,5 %. Это в 5 раз выше, чем в ранее опубликованных исследованиях [10], что, вероятно, объясняется ограниченной выборкой и отсутствием доступного для анализа учета пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне ВИЧ-инфекции. Данные о лимфомах у пациентов с ВИЧ-инфекцией отсутствуют в отчетах онкологического регистра и скромно представлены в бюллетене Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом [82, 83]. Остальные эпидемиологические характеристики соответствуют опубликованным ранее работам: частая диагностика на поздних стадиях заболевания, экстра-нодальные поражения слизистых оболочек полости рта, носа и костей лицевого скелета и отсутствие оптимального контроля ВИЧ с помощью АРТ.
У 38,5 % пациентов по-прежнему используется CHOP-подобная схема, которая в настоящее время признается недостаточно интенсивной терапией первой линии при ПБЛ. В то же время более 50 % больных получали интенсивную химиотерапию,
х
X
|х
2-я линия Последующая терапия
ш DHAP • бендамустин, гемцитабин, бортезомиб
Ш ICE ▲ ифосфамид, гемцитабин, бортезомиб
Ш SC-EPOCH-RR ■ метотрексат, цитарабин
Ш VBAP * VMCP
Ш предфаза ♦ МАСОР-В
• леналидомид
• ниволумаб
• BEAM с аутоТГСК
X умер
* под наблюдением
10
20
Время от начала 2-й линии, мес.
30
40
Рис. 7. Продолжительность наблюдения и исходы у пациентов с плазмобластной лимфомой и ВИЧ-инфекцией после второй и последующих линий терапии (п = 13) аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Fig. 7. Follow-up duration and treatment outcomes in HIV-positive plasmablastic lymphoma patients after second- and subsequent-line therapies (n = 13) аутоТГСК — autologous hematopoietic stem cell transplantation.
0
Таблица 4. Результаты первичной терапии плазмобластной лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов
Число ХТ 1-й линии (число Общий Медиана _Автор, год_пациентов_пациентов)_ответ, % наблюдения, мес._ОВ, %_ВБП, %
JJ. СаБШ!о е! а!., 2010 [13] 50 СИОР (п = 25) 71 48 5 лет: 24 5 лет: 23
Интенсивная ХТ (п = 15)
АутоТГСК (п = 1)
JJ. СаБИНо е! а1., 2015 [71] 18 У-ЕРОСИ (п = 16) 100 62 5 лет: 63
АутоТГСК (п = 2)
С. РИиБ е! а!., 2018 [42] 8 У-ЕРОСИ (п = 8) 100 48 2 года: 50 —
Российское ретроспективное исследование 26 СИОР (п = 10) ЕРОСИ (п = 9) АутоТГСК (п = 1) 55 10,5 3 года: 36 3 года: 25
Российское ретроспективное исследование 26 У-ЕРОСИ (п = 4) 75 10,5 3 года: 76 2 года: 67
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ВБП — выживаемость без прогрессирования; ОВ — общая выживаемость; ХТ — химиотерапия.
а 15,4 % — с включением бортезомиба, что в целом соответствует современным тенденциям и рекомендациям [43, 46, 73]. Несмотря на это, общий ответ на лечение составил немногим более 50 %, а медиана ОВ — 30,1 мес. Более 40 % пациентов умерли в течение первых 12 мес. от начала первичной терапии, а ВБП составляет менее 50 % в течение 1-го года от начала лечения. Очевидно, что усилия по улучшению прогноза у пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции должны быть направлены на повышение эффективности именно первой линии терапии. По результатам настоящего и ранее опубликованных исследований интенсивные режимы химиотерапии, контроль ВИЧ-инфекции, а также включение в первичную терапию бортезомиба могут улучшать прогноз ПБЛ [46, 47, 70]. Результаты терапии первой линии представлены в табл. 4. Консолидация первой ремиссии с помощью ВДХТ с аутоТГСК может быть обоснованной рекомендацией при наличии чувствительности к противоопухолевому воздействию и удовлетворительном соматическом статусе [50, 51]. Наши данные подтверждают необходимость проспективных исследований первой линии терапии с включением более интенсивных режимов (ЕРОСН-подобных), бортезомиба и ВДХТ с аутоТГСК с целью консолидации первой ремиссии заболевания.
Эффективность терапии второй линии у пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции прогнозируемо значительно ниже: общий ответ не достигает 40 %, а выживаемость в течение 1-го года составляет едва ли более 30 %. Однако появление новых методов иммунотерапии (ниволумаб), их комбинаций с химиотерапией, иммуноконъюгатов (брентуксимаб ведотин) позволяет рассчитывать на больший успех, чем ранее [75, 77, 78]. Возможно, эффективность иммунотерапии связана с экспрессией PD-1, PD-L1 на опухолевых клетках и клетках микроокружения. В настоящее время до конца неясно влияние уровня экспрессии этих маркеров на эффект иммунотерапии [11, 80]. Единственным методом с потенциалом излечения, как и для многих других злокачественных опухолей кроветворной и лимфоидной тканей, является аллоТГСК. Использование новых лекарственных средств во второй и последующих линиях терапии выглядит как перспективный способ подготовки к аллоТГСК, так называемая мост-терапия. С учетом совершенствования технологии аллоТГСК, накоплен-
ного опыта применения трансплантации у пациентов с другими НХЛ, а также опыта проведения аллоТГСК у пациентов с ВИЧ-инфекцией можно полагать, что ТГСК является перспективным методом лечения пациентов с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции [46, 64, 65]. В случае рецидива или прогрессирования ПБЛ ВИЧ-инфицированного пациента после первой линии терапии следует рассматривать как кандидата для проведения аллоТГСК с использованием новых лекарственных средств в качестве мост-терапии.
Основной недостаток настоящей работы — малое число пациентов, которое не позволило выявить статистически значимые различия выживаемости, частоты ответа в группах сравнения. Однако все обнаруженные тенденции соответствуют опубликованным в литературе данным. К сильной стороне работы можно отнести системный анализ второй линии терапии и успешный опыт проведения иммунотерапии пациентам с ПБЛ на фоне ВИЧ-инфекции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашем исследовании ПБЛ составляет 9,5 % всех лимфом на фоне ВИЧ-инфекции и имеет неблагоприятный прогноз. Требуются дальнейшие исследования по повышению эффективности первой линии терапии с включением интенсивных схем химиотерапии, бор-тезомиба, а также консолидации первой ремиссии с применением ВДХТ с аутоТГСК.
Современная терапия рецидивов и резистентной ПБЛ недостаточно эффективна. В настоящее время неизвестна польза аллоТГСК у данной категории пациентов. Однако неудовлетворительные результаты второй и последующих линий терапии заставляют искать новые подходы, не исключающие и иммунотерапию, в т. ч. аллоТГСК. Единичные примеры успешного применения ингибиторов иммунных контрольных точек показали их безопасность и дают новые надежды в лечении рецидивов и резистентных форм ПБЛ.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: М.О. Попова, Н.Б. Михайлова. Сбор и обработка данных: М.О. Попова, И.В. Цыганков, Ю.А. Рогачева, Н.П. Волков. Предоставление материалов исследования: М.О. Попова, И.В. Цыганков, Ю.А. Рогачева, К.В. Лепик, М.В. Дем-ченкова, М.В. Григорьева, А.Ю. Ефиркина, Т.В. Шнейдер, Ю.В. Копейкина, С.А. Степанова, В.Г. Потапенко, А.В. Климович, Н.В. Медведева, М.А. Колесникова, Т.И. Поспелова, Н.Б. Михайлова, В.В. Байков.
Анализ и интерпретация данных: М.О. Попова, И.В. Цыганков, Н.П. Волков, К.В. Лепик, М.В. Демченкова, Т.В. Шнейдер, В.Г. Потапенко, Н.В. Медведева, Т.И. Поспелова, Н.Б. Михайлова, В.В. Байков, А.Д. Кулагин. Подготовка рукописи: М.О. Попова, И.В. Цыганков, Я.В. Гудожникова, Н.Б. Михайлова, В.В. Байков, А.Д. Кулагин.
Окончательное одобрение рукописи: М.О. Попова, М.В. Демченкова, Т.В. Шнейдер, Н.В. Медведева, Т.И. Поспелова, Н.Б. Михайлова, В.В. Байков, А.Д. Кулагин. Административная поддержка: К.В. Лепик, М.В. Демченкова, Т.В. Шнейдер, Н.В. Медведева, Т.И. Поспелова, Н.Б. Михайлова, В.В. Байков, А.Д. Кулагин.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. World Health Organization. HIV data and statistics. Available from: https:// www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hiv/strategic-infor-mation/hiv-data-and-statistics (accessed 20.07.2021).
2. Shiels MS, Pfeiffer RM, Gail MH, et al. Cancer burden in the HIV-infected population in the United States. J Natl Cancer Inst. 2011;103(9):753-62. doi: 10.1093/jnci/djr076.
3. Heron M. Deaths: Leading Causes for 2017. Natl Vital Stat Rep. 2019;68(6):1-77.
4. Selik RM, Mokotoff ED, Branson B, et al. Revised Surveillance Case Definition for HIV Infection — United States, 2014. Morbid Mortal Weekly Rep. 2014;63(RR-03):1-10.
5. Robbins HA, Shiels MS, Pfeiffer RM, et al. Epidemiologic contributions to recent cancer trends among HIV-infected people in the United States. AIDS. 2014;28(6):881-90. doi: 10.1097/QAD.0000000000000163.
6. Goncalves PH, Montezuma-Rusca JM, Yarchoan R, Uldrick TS. Cancer prevention in HIV-infected populations. Semin Oncol. 2016;43(1):173-88. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.011.
7. Delecluse HJ, Anagnostopoulos I, Dallenbach F, et al. Plasmablastic lymphomas of the oral cavity: a new entity associated with the human immunodeficiency virus infection. Blood. 1997;89(4):1413-20.
8. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-32. doi: 10.1182/blood-2011-01-293050.
9. Knowles DM, Chadburn A Lymphadenopathy and the lymphoid neoplasms associated with the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). In: Knowles DM, ed. Neoplastic Hematopathology. Baltimore: Williams and Walker; 1992. pp. 773.
10. Zuze T, Painschab MS, Seguin R, et al. Plasmablastic lymphoma in Malawi. Infect Agent Cancer. 2018;13:22. doi: 10.1186/s13027-018-0195-4.
11. Liu JJ, Zhang L, Ayala E, et al. Human immunodeficiency virus (HIV)-neg-ative plasmablastic lymphoma: a single institutional experience and literature review. Leuk Res. 2011;35(12):1571-7. doi: 10.1016/j.leukres.2011.06.023.
12. Tchernonog E, Faurie P, Coppo P, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of plasmablastic lymphoma patients: analysis of 135 patients from the LYSA group. Ann Oncol. 2017;28(4):843-8. doi: 10.1093/annonc/ mdw684.
13. Castillo JJ, Winer ES, Stachurski D, et al. Clinical and pathological differences between human immunodeficiency virus-positive and human immunodeficiency virus-negative patients with plasmablastic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2010;51(11):2047-53. doi: 10.3109/10428194.2010.516040.
14. Morscio J, Dierickx D, Nijs J, et al. Clinicopathologic comparison of plasmablastic lymphoma in HIV-positive, immunocompetent, and posttransplant patients: single-center series of 25 cases and meta-analysis of 277 reported cases. Am J Surg Pathol. 2014;38(7):875-86. doi: 10.1097/PAS.0000000000000234.
15. Loghavi S, Alayed K, Aladily TN, et al. Stage, age, and EBV status impact outcomes of plasmablastic lymphoma patients: a clinicopathologic analysis of 61 patients. J Hematol Oncol. 2015;8:65. doi: 10.1186/s13045-015-0163-z.
16. Bibas M, Antinori A. EBV and HIV-Related Lymphoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1(2):e2009032. doi: 10.4084/MJHID.2009.032.
17. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV-associated plasmablastic lymphoma: lessons learned from 112 published cases. Am J Hematol. 2008;83(10):804-9. doi: 10.1002/ajh.21250.
18. Dolcetti R, Gloghini A, Caruso A, Carbone A. A lymphomagenic role for HIV beyond immune suppression? Blood. 2016;127(11):1403-9. doi: 10.1182/blood-2015-11-681411.
19. Valera A, Balague O, Colomo L, et al. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas. Am J Surg Pathol. 2010;34(11):1686-94. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181f3e29f.
20. Montes-Moreno S, Martinez-Magunacelaya N, Zecchini-Barrese T, et al. Plasmablastic lymphoma phenotype is determined by genetic alterations in MYC and PRDM1. Mod Pathol. 2017;30(1):85-94. doi: 10.1038/modpathol.2016.162.
21. Garcia JF, Roncador G, Garcia JF, et al. PRDM1/BLIMP-1 expression in multiple B and T-cell lymphoma. Haematologica. 2006;91(4):467-74.
22. Liu F, Asano N, Tatematsu A, et al. Plasmablastic lymphoma of the elderly: a clinicopathological comparison with age-related Epstein-Barr virus-associated B cell lymphoproliferative disorder. Histopathology. 2012;61(6):1183-97. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04339.x.
23. Boy SC, van Heerden MB, Babb C, et al. Dominant genetic aberrations and coexistent EBV infection in HIV-related oral plasmablastic lymphomas. Oral Oncol. 2011;47(9):883-7. doi: 10.1016/j.oraloncology.2011.06.506.
24. Gruhne B, Sompallae R, Masucci MG. Three Epstein-Barr virus latency proteins independently promote genomic instability by inducing DNA damage, inhibiting DNA repair and inactivating cell cycle checkpoints. Oncogene. 2009;28(45):3997-4008. doi: 10.1038/onc.2009.258.
25. Price AM, Luftig MA. Dynamic Epstein-Barr virus gene expression on the path to B-cell transformation. Adv Virus Res. 2014;88:279-313. doi: 10.1016/B978-0-12-800098-4.00006-4.
26. Ma SD, Hegde S, Young KH, et al. A new model of Epstein-Barr virus infection reveals an important role for early lytic viral protein expression in the development of lymphomas. J Virol. 2011;85(1):165-77. doi: 10.1128/JVI.01512-10.
27. Shannon-Lowe C, Adland E, Bell AI, et al. Features distinguishing Ep-stein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. J Virol. 2009;83(15):7749-60. doi: 10.1128/JVI.00108-09.
28. Di Pietro A. Epstein-Barr Virus Promotes B Cell Lymphomas by Manipulating the Host Epigenetic Machinery. Cancers (Basel). 2020;12(10):3037. doi: 10.3390/cancers12103037.
29. Montes-Moreno S, Gonzalez-Medina AR, Rodriguez-Pinilla SM, et al. Aggressive large B-cell lymphoma with plasma cell differentiation: immunohisto-chemical characterization of plasmablastic lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma with partial plasmablastic phenotype. Haematologica. 2010;95(8):1342-9. doi: 10.3324/haematol.2009.016113.
30. Harmon CM, Smith LB. Plasmablastic Lymphoma: A Review of Clin-icopathologic Features and Differential Diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(10):1074-8. doi: 10.5858/arpa.2016-0232-RA.
31. Grimm KE, O'Malley DP. Aggressive B cell lymphomas in the 2017 revised WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Ann Diagn Pathol. 2019;38:6-10. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2018.09.014.
32. Ramis-Zaldivar JE, Gonzalez-Farre B, Nicolae A, et al. MAP-kinase and JAK-STAT pathways dysregulation in plasmablastic lymphoma. Haematologica. 2021;106(10):2682-93. doi: 10.3324/haematol.2020.271957.
33. Nasta SD, Carrum GM, Shahab I, et al. Regression of a plasmablastic lymphoma in a patient with HIV on highly active antiretroviral therapy. Leuk Lymphoma. 2002;43(2):423-6. doi: 10.1080/10428190290006260.
34. Lester R, Li C, Phillips P, et al. Improved outcome of human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma of the oral cavity in the era of highly active antiretroviral therapy: a report of two cases. Leuk Lymphoma. 2004;45(9):1881-5. doi: 10.1080/10428190410001697395.
35. Armstrong R, Bradrick J, Liu YC. Spontaneous regression of an HIV-asso-ciated plasmablastic lymphoma in the oral cavity: a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65(7):1361-4. doi: 10.1016/j.joms.2005.12.039.
36. Yordanova K, Stilgenbauer S, Bohle RM, et al. Spontaneous regression of a plasmablastic lymphoma with MYC rearrangement. Br J Haematol. 2019;186(6):e203-e207. doi: 10.1111/bjh.16082.
37. Natkunam Y, Gratzinger D, Chadburn A, et al. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders: time for reappraisal? Blood. 2018;132(18):1871-8. doi: 10.1182/blood-2018-04-842559.
38. Vaubell JI, Sing Y, Ramburan A, et al. Pediatric plasmablastic lymphoma: a clinicopathologic study. Int J Surg Pathol. 2014;22(7):607-16. doi: 10.1177/1066896914531815.
39. Jariwal R, Raza N, Bhandohal J, Cobos E. Non-Hodgkin's Plasmablastic Lymphoma as Initial Presentation of Human Immunodeficiency Virus. J Investig Med High Impact Case Rep. 2021;9:23247096211014689. doi: 10.1177/23247096211014689.
40. Little RF, Dunleavy K. Update on the treatment of HIV-associated hematologic malignancies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013(1):382—8. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.382.
41. Schommers P, Wyen C, Hentrich M, et al. Poor outcome of HIV-infected patients with plasmablastic lymphoma: results from the German AIDS-related lymphoma cohort study. AIDS. 2013;27(5):842-5. doi: 10.1097/ QAD.0b013e32835e069d.
42. Dittus C, Grover N, Ellsworth S, et al. Bortezomib in combination with dose-adjusted EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin) induces long-term survival in patients with plasmablastic lymphoma: a retrospective analysis. Leuk Lymphoma. 2018;59(9):2121-7. doi: 10.1080/10428194.2017.1416365.
43. Barta SK, Xue X, Wang D, et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated non-Hodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251-62. doi: 10.1182/blood-2013-04-498964.
44. Castillo JJ, Furman M, Beltran BE, et al. Human immunodeficiency virus-associated plasmablastic lymphoma: poor prognosis in the era of highly active antiretroviral therapy. Cancer. 2012;118(21):5270-7. doi: 10.1002/cncr.27551.
45. Ibrahim IF, Shapiro GA, Naina HVK. Treatment of HIV-associated plasmab-lastic lymphoma: A single-center experience with 25 patients. J Clin Oncol. 2014;32(5 Suppl):8583. doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.8583.
46. NCCN Guidelines Version: 4.2021. B-Cell Lymphomas. Available from: https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf. (accessed 20.07.2021).
47. Antinori A, Cingolani A, Alba L, et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2001;15(12):1483-91. doi: 10.1097/00002030200108170-00005.
48. Guan B, Zhang X, Ma H, et al. Meta-analysis of highly active anti-retroviral therapy for treatment of plasmablastic lymphoma. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2010;3(1):7-12. doi: 10.1016/s1658-3876(10)50050-5.
49. Francischini E, Martins FM, Braz-Silva PH, et al. HIV-associated oral plasmablastic lymphoma and role of adherence to highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS. 2010;21(1):68-70. doi: 10.1258/ijsa.2008.008476.
50. Re A, Cattaneo C, Michieli M, et al. High-dose therapy and autologous peripheral-blood stem-cell transplantation as salvage treatment for HIV-associated lymphoma in patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol. 2003;21(23):4423-7. doi: 10.1200/JC0.2003.06.039.
51. Re A, Michieli M, Casari S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation as salvage treatment for AIDS-related lymphoma: long-term results of the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors (GICAT) study with analysis of prognostic factors. Blood. 2009;114(7):1306-13. doi: 10.1182/blood-2009-02-202762.
52. Popova MO, Rogacheva YA, Nekrasova AV, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for HIV-related lymphoma: results of a single center (CIC725) matched case-control study. Cell Ther Transplant. 2017;6(4):42-51. doi: 10.18620/ ctt-1866-8836-2017-6-4-42-51.
53. Popova M, Tsygankov I, Rogacheva Y, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with HIV-related lymphoma. Annals Oncol. 2020;31(Suppl 4):S651. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.010.
54. Younan P, Kowalski J, Kiem HP. Genetic modification of hematopoietic stem cells as a therapy for HIV/AIDS. Viruses. 2013;5(12):2946-62. doi: 10.3390/v5122946.
55. Mock U, Machowicz R, Hauber I, et al. mRNA transfection of a novel TAL effector nuclease (TALEN) facilitates efficient knockout of HIV co-receptor CCR5. Nucl Acids Res. 2015;43(11):5560-71. doi: 10.1093/nar/gkv469.
56. Wang CX, Cannon PM. The clinical applications of genome editing in HIV. Blood. 2016;127(21):2546-52. doi: 10.1182/blood-2016-01-678144.
57. Попова М.О., Сергеев В.С., Лепик К.В. и др. Генная клеточная терапия ВИЧ и злокачественных опухолей кроветворной и лимфатической ткани на основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием сайт-специфического редактирования генома. Журнал инфектологии. 2017;9(1):31-9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39.
[Popova MO, Sergeev VS, Lepik KV, et al. Gene-Cell Therapy of HIV and Hematological Malignances Based on Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Site-Specific Genome Editing. Journal Infectology. 2017;9(1):31-9. doi: 10.22625/2072-6732-2017-9-1-31-39. (In Russ)]
58. Morgan RA, Gray D, Lomova A, et al. Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy: Progress and Lessons Learned. Cell Stem Cell. 2017;21(5):574-90. doi: 10.1016/j.stem.2017.10.010.
59. Popova MO, Lepik KV, Sergeev VS, et al. Clinical implementation of genome editing for correction of human diseases. Cell Ther Transplant. 2017;6(1):37-43. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-1-37-43.
60. Serrano D, Carrion R, Balsalobre P, et al. Spanish Cooperative Groups GEL-TAMO and GESIDA. HIV-associated lymphoma successfully treated with peripheral blood stem cell transplantation. Exp Hematol. 2005;33(4):487-94. doi: 10.1016/j. exphem.2004.12.008.
61. Bowden RA, Coombs RW, Nikora BH, et al. Progression of human immunodeficiency virus type-1 infection after allogeneic marrow transplantation. Am J Med. 1990;88(5N):49N-52N.
62. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, et al. Hematopoietic cell transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(12):1877-84. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.06.009.
63. Gupta V, Tomblyn M, Pedersen TL, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in human immunodeficiency virus-positive patients with hema-tologic disorders: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(7):864-71. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.03.023.
64. Hamadani M, Devine SM. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in HIV patients with hematologic malignancies: yes, we can. Blood. 2009;114(12):2564-6. doi: 10.1182/blood-2009-06-229666.
65. Afanasyev BV, Popova MO, Bondarenko SN, et al. St. Petersburg experience of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia and human immunodeficiency virus. Cell Ther Transplant. 2015;4(1-2):24-30. doi: 10.18620/1866-8836-2015-4-1-2-24-30.
66. Yoon JH, Jeon YW, Lee SE, et al. Allogeneic stem cell transplantation using lymphoablative rather than myeloablative conditioning regimen for relapsed or refractory lymphomas. Hematol Oncol. 2017;35(1):17-24. doi: 10.1002/hon.2201.
67. Rong C, Sheng L, Wu A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a patient with HIV-negative recurrent plasmablastic lymphoma: A case report. Medicine (Baltimore). 2021;100(7):e24498. doi: 10.1097/ MD.0000000000024498.
68. Lepik KV, Mikhailova NB, Moiseev IS, et al. Nivolumab for the treatment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma after ASCT and in ASCT-naive patients. Leuk Lymphoma. 2019;60(9):2316-9. doi: 10.1080/10428194.2019.1573368.
69. Ambinder RF, Wu J, Logan B, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant for HIV Patients with Hematologic Malignancies: The BMT CTN-0903/AMC-080 Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(11):2160-6. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.06.033.
70. Umeanaeto O, Gamboa J, Diaz J, et al. Incorporating Bortezomib in the Management of Plasmablastic Lymphoma. Anticancer Res. 2019;39(9):5003-7. doi: 10.21873/anticanres.13690.
71. Castillo JJ, Reagan JL, Sikov W, et al. Bortezomib in combination with infusional dose-adjusted EPOCH for the treatment of plasmablastic lymphoma. Br J Haematol. 2015;169(3):352-5. doi: 10.1111/bjh.1330.
72. Cao C, Liu T, Zhu H, et al. Bortezomib-contained chemotherapy and thalidomide combined with CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone) play promising roles in plasmablastic lymphoma: a case report and literature review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014^4(5)^145^150. doi: 10.1016/j.clml.2014.03.002.
73. Cencini E, Fabbri A, Guerrini S, et al. Long-term remission in a case of plasmablastic lymphoma treated with COMP (cyclophosphamide, lipo-somal doxorubicin, vincristine, prednisone) and bortezomib. Eur J Haematol. 2016;96(6):650-4. doi: 10.1111/ejh.12732.
74. Colomo L, Loong F, Rives S, et al. Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am J Surg Pathol. 2004;28(6):736-47. doi: 10.1097/01.pas.0000126781.87158.e3.
75. Holderness BM, Malhotra S, Levy NB, Danilov AV. Brentuximab vedotin demonstrates activity in a patient with plasmablastic lymphoma arising from a background of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(12)^197-е199. doi: 10.1200/JCO.2012.46.9593.
76. Pretscher D, Kalisch A, Wilhelm M, et al. Refractory plasmablastic lym-phoma-a review of treatment options beyond standard therapy. Ann Hematol. 2017;96(6):967-70. doi: 10.1007/s00277-016-2904-7.
77. Laurent C, Fabiani B, Do C, et al. Immune-checkpoint expression in Epstein-Barr virus positive and negative plasmablastic lymphoma: a clinical and pathological study in 82 patients. Haematologica. 2016;101(8):976-84. doi: 10.3324/haematol.2016.141978.
78. Damlaj M, Alzayed M, Alahmari B, et al. Therapeutic Potential of Checkpoint Inhibitors in Refractory Plasmablastic Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(10):e559-e563. doi: 10.1016/j.clml.2019.06.008.
79. Popova M, Rogacheva Y, Tsygankov I, et al. Immunotherapy in patients with relapsed/refractory HIV-related lymphomas. Annals Oncol. 2019;30(11):XI22. doi: 10.1093/annonc/mdz449.015.
80. Lepik KV, Mikhailova NB, Kondakova EV, et al. A Study of Safety and Efficacy of Nivolumab and Bendamustine (NB) in Patients With Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma After Nivolumab Monotherapy Failure. Hemasphere. 2020;4(3):e401. doi: 10.1097/HS9.0000000000000401.
81. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800.
82. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.
[Kaprin AD, Starinskii VV, Shakhzadova AO. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2019 godu. (The state of cancer care in Russia in 2019.) Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU "NMITs radiologii" Publ.; 2020. (In Russ)]
83. Информационные бюллетени Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом: Бюллетень № 40 (электронный документ). Доступно по: http://www.hivrussia.ru/files/bul_40.pdf. Ссылка активна на 20.07.2021.
[Information Bulletins of Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS: Bulletin No. 40 (Internet). Available from: http:// www.hivrussia.ru/files/bul_40.pdf. (accessed 20.07.2021) (In Russ)]
