CC BY
44
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
therapeutic gastroenterology
ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЖЕЛУДКА У ДЕТЕЙ С ПОЗИЦИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ И ЕЕ РОЛЬ В ОЦЕНКЕ ПОКАЗАНИЙ К НУТРИЦИОННОЙ ПОДДЕРЖКЕ
Лысиков Ю. А., Малицына Т. А., Красавин А. В. Цветкова Л. Н.
ГБУ НИИ питания РАМН
Измайловская детская городская клиническая больница, Москва
Лысиков Юрий Александрович
E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
У детей с различными заболеваниями органов пищеварения исследовали структуру слизистой оболочки (СО) фундального отдела желудка (ФОЖ) с использованием морфометрии. У детей основные структурные параметры ФОЖ (толщина СО и глубина желез и толщина области слизистого эпителия) изменялись в широких пределах (3,5-5,3 раза). Были выделены диапазоны: гипотрофии («атрофии»), эутрофии (область средних значений) и гипертрофии для толщины СО ФОЖ, глубины желез и толщины области слизистого эпителия. Примерно у трети детей разного возраста была обнаружена гипотрофия («атрофия») желез, ФОЖ, что могло приводить к снижению пищеварительной функции желудка и вызывало специфические клинические проявления диспепсии. Атрофические изменения СО ФОЖ наблюдали у детей всех возрастных групп. Наиболее часто (в 49% случаев) гипотрофию фундальных желез встречали у детей раннего возраста. С возрастом частота атрофических изменений СО ФОЖ уменьшалась. Выявить атрофические изменения в СО желудка можно выявить при микроанатомическом или гистологическом исследовании (с использованием морфометрии) биопсий, взятых из ФОЖ.
Ключевые слова: желудок; дети; атрофическая гастропатия; клиническая морфология; морфометрия. SUMMARY
The structure of gastric mucosa (GM) of the stomach fundus (SF) was studied in children with various gastrointestinal diseases. In children, the main structural parameters of the SF (GM thickness, depth of glands and thickness of the mucosal epithelium area) varied widely (3.5-5.3 times). The following ranges were allocated: hypotrophy ("atrophy"), eutrophy (area of mean values) and hypertrophy of SF GM thickness, depth of the glands and thickness of the mucosal epithelium area. Hypotrophy ("atrophy") of the SF glands was found in approximately one third of the children of different age which could lead to decrease in the digestive function of the stomach and cause specific clinical symptoms of dyspepsia. Atrophic changes of SF GM were observed in children of all age groups. Most often (49%), fundic glands hypotrophy was observed in children of early age. With age, the incidence of atrophic changes of SF GM decreased. Atrophic changes in the GM can be detected during microana-tomical or histopathological (using morphometry) examination of the SF. Keywords: stomach; children; atrophic gastropathy; clinical morphology; morphometry.
ВВЕДЕНИЕ
Оценка состояния пищеварительной функции желудка у детей является одной из важнейших проблем детской гастроэнтерологии. Значение ее определяется тем фактом, что желудок играет ключевую роль на начальных этапах пищеварительного
конвейера. В желудке происходит не только депонирование, перемешивание и кислотная деградация частиц пищи, начальные стадии протеолиза (с участием соляной кислоты и желудочных пепсинов) и липолиза (с участием лингвальной и желудочной
CD
липаз), но и нейтрализация поступающих с пищей микроорганизмов и вирусов, а также начинается формирование химуса. Недостаточность пищеварительной функции желудка оказывает существенное влияние на последующие этапы пищеварительного конвейера в тонкой и толстой кишке, вызывает перегрузку поджелудочной железы, печени, приводит к увеличению содержания в кишечнике патогенных бактерий и нерасщепленных пищевых антигенов, осложняя течение пищевой аллергии. Низкая или недостаточная пищеварительная функция желудка может приводить к замедлению эвакуации пищи из желудка, застойным и гнилостным процессам и вызывает целый ряд симптомов диспепсии (чувство тяжести в эпигастральной области, срыгивание, отрыжка, рвота, болевой синдром и др.).
Среди причин пищеварительной недостаточности желудка часто лежат атрофические изменения в слизистой оболочке (СО) фундального отдела желудка (ФОЖ), с которым связан основной объем секреции соляной кислоты и пепсина. При этом ключевым фактором атрофических изменений в СО желудка является уменьшение глубины фундальных желез, что приводит к снижению числа париетальных и главных клеток. Атрофические изменения СО антрального отдела желудка (АОЖ) менее значимы для осуществления пищеварительной функции. Хотя в составе антральных желез присутствуют главные клетки, вырабатывающие пепсин II типа, но они, как правило, не содержат париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту, а глубина антральных желез в несколько раз меньше, чем фундальных.
«Атрофия» СОЖ с позиции классической па-томорфологии представляет собой «необратимую утрату желез желудка с замещением их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием». Как считают, такое состояние формируется «на протяжении десятилетий, когда хронический гастрит переходит в гастрит атрофический» [1]. И Sipponen определил атрофический гастрит как «опосредованный возрастом прогрессирующий процесс», в результате которого происходит «постепенная утрата желез, завершающаяся тотальной атрофией слизистой оболочки» [2]. С клинической точки зрения все возможные формы и варианты «атрофических» изменений в желудке, которые приводят к снижению его пищеварительной функции, в настоящее время в классификации МКБ-10 представлены одной нозологической формой — «хронический атрофический гастрит» (К.29.4). Но является ли «хронический атрофический гастрит» заболеванием, связанным с «постепенной утратой желез»? Всегда ли «атрофический гастрит» является результатом «хронического прогрессирующего патологического процесса»? Развивается ли «атрофия» СО желудка без проявлений «гастрита» — воспалительного процесса? Как рано могут развиваться атрофические изменения в желудке? Наконец, возможны ли атрофические изменения в желудке у детей?
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У 220 детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с различными заболеваниями органов пищеварения (целиакия, синдром мальабсорбции, гастрит, дуоденит и др.) проводили плановое морфологическое исследование СО ФОЖ с использованием морфометрического анализа на строго ориентированных гистологических препаратах. Биопсии брали в области средней трети тела желудка. Материал фиксировали в 4%-ном параформальдегиде, дофиксировали в 1%-ном 0з04, обезвоживали в ацетоне и заливали в смесь эпоксидных смол Эпон-Аралдит. Тонкие срезы (около 1,0 мкм), окрашенные толуидиновым синим, просматривали в световом микроскопе. Морфометрию СОЖ проводили с помощью окуляр-микрометра. В составе желез оценивали соотношение и ультраструктуру париетальных и главных клеток.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В СО разных отделов желудка всегда можно выделить две четко различающиеся между собой морфофункциональные зоны: область слизистого эпителия (ОСЭ), которая располагается апикаль-но и формирует поверхность СО, ямки и «шейку желез», и лежащую глубже область желудочных желез (рис. 1)*. ОСЭ состоит в основном из клеток, вырабатывающих слизь. Область желез представлена преимущественно главными клетками, вырабатывающими пепсин и липазу, и париетальными клетками, вырабатывающими соляную кислоту, а также небольшим числом клеток, вырабатывающих слизистый секрет, и эндокринных клеток. В СО ФОЖ образующие слизь клетки в среднем составляют 43% популяции, главные — 40%, париетальные — 12% и около 4% приходится на эндокринные клетки [3]. Слизистые клетки сосредоточены на поверхности СО и защищают ее от соляной кислоты и агрессивных факторов внешней среды, тогда как париетальные, главные и эндокринные клетки располагаются в глубине СО, защищенной от внешнего воздействия. Железы ФОЖ — глубокие, имеют трубчатую структуру и слабо ветвятся в базальной части. Железы АОЖ, напротив, в 3 раза короче фундальных и имеют кустовидную форму.
В нашем исследовании, используя морфометрию на строго ориентированных гистологических препаратах желудка, мы измеряли три основных параметра СО ФОЖ: толщину СО, толщину ОСЭ и глубину желез (рис. 2). Анализируя вариационные ряды данных для толщины СО, толщины ОСЭ и глубины желез, были выделены три примерно равных по размеру диапазона, которые соответствовали
Б >
ст
Б о
1_ с
0£
Щ а
I- ь
та
_ С!
0 го
а!
и га
I.
к га
й <и т 5 I-П <и с га а ш
I-
На цветной вклейке в журнал.
■
Таблица 1
СТРУКТУРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СО ФОЖ У ДЕТЕЙ
Структурные параметры Тип строения СО Диапазон, мкм Частота, %
Гипотрофия («атрофия») 300-500 31
Толщина СО Эутрофия (норма) 510-675 44
Гипертрофия 685-1100 25
Гипотрофия («атрофия») 100-160 24
Толщина ОСЭ Эутрофия (норма) 170-210 45
Гипертрофия 220-400 31
Гипотрофия («атрофия») 150-350 32
Глубина желез Эутрофия (норма) 360-475 37
Гипертрофия 485-800 31
Таблица 2
ЧАСТОТА ГИПОТРОФИИ И ГИПЕРТРОФИИ СО ФОЖ У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
Возраст, лет 0-3 3-7 7-11 14-18
Гипотрофия СО ФОЖ 49 29 9,1 8,3
Гипертрофия СО ФОЖ 2,2 29 48 54
Рис. 2. Схема строения СО ФОЖ.
£ 70 Р
<2 60 и
(О
^ 50 40 30 20 10 0
Гипотрофия
Гипертрофия
Рис. 4. Частота гипотрофии и гипертрофии СО ФОЖ у мальчиков и девочек.
1100 х
О и
го х
В ^
о
1000
900
800
700
600
500
400
300
о - эутрофия
• - гипертрофия
• - гипотрофия
••••—
•••
-»«мм«—
•••
••••••••••
•••••
-м««««««««—
00 оо оооооооооооВ оооооооо
-оооооосюоооо—
ооооооооООО ооооооооооооооооооой оо оо оо оо оо оо о
• •••• • •••
• •
800 Т
т
01 £
го X
ю
700
600
500
400
300
200
100
о -эутрофия
• - гипертрофия
• - гипотрофия
•••• •••••••
оооооо •••••••«о
•••••••в
-оооооооооо§—
оооооооо 000000088
ООООООООООООООС
ооооооооооооооооос
I
Рис. 3. Вариабельность толщины СО ФОЖ у детей.
Рис. 5. Вариабельность глубины желез ФОЖ у детей.
минимальным значениям — гипотрофии («атрофии»), средним значениям — эутрофии и максимальным значениям — гипертрофии (табл. 1).
Следует подчеркнуть, что широко применяемый в патоморфологии и клинике термин «атрофия» не совсем точен. Понятие «атрофия» означает отсутствие или крайнюю степень уменьшения какого-либо морфологического объекта или параметра. Например, можно говорить об атрофии кишечных ворсинок при целиакии или об атрофии тимуса при его инволюции. Однако говорить об атрофии СО или атрофии желез желудка неправомерно, так как речь идет об уменьшении толщины СО и глубины желез, причем разной степени выраженности. Между тем для обозначения явления, связанного с уменьшением чего-либо, существует другой термин — гипотрофия. Так же как для обозначения увеличения чего-либо используют термин гипертрофия. Корректно говорить об «атрофических изменениях» СО желудка в случае уменьшения толщины СО или глубины желез, но нельзя говорить об «атрофии СО» или «атрофии желез». На наш взгляд, следует говорить о гипотрофии СО или гипотрофии желез.
Анализ изменения толщины СО ФОЖ у детей разного возраста показал, что она колебалась в очень широких пределах (в 3,7 раза) — от 300 до 1100 мкм (рис. 3). Изменения толщины СО ФОЖ от 500 до 675 мкм соответствовали диапазону эутро-фии или области средних значений и встречались у 44% детей. Гипертрофию СО (свыше 675 мкм) отмечали у 25% детей, а гипотрофию («атрофию») СО (менее 500 мкм) — у 31% детей.
Были обнаружены существенные различия толщины СО в зависимости от пола ребенка. Гипотрофию СО ФОЖ чаще встречали у девочек (56% против 44%), а гипертрофию СО — чаще у мальчиков (59% против 41%) (рис. 4).
Глубина желез ФОЖ также колебалась достаточно широко (в 5,3 раза) — от 150 до 800 мкм (рис. 5). Изменения глубины желез ФОЖ от 350 до 475 мкм соответствовали диапазону эутрофии или области средних значений и встречались у 37% детей. Гипертрофию желез (глубина более 475 мкм) находили у 31% детей, а гипотрофию (глубина желез менее 350 мкм) — у 32% детей. У последних глубина желез ФОЖ в среднем была в 1,5 раза ниже, чем у детей с эутрофией желез, и в 2,5 раза ниже, чем у детей с гипертрофией желез.
Уменьшение глубины желез неизбежно ведет к уменьшению общего числа париетальных и главных клеток и к снижению пищеварительной функции желудка. Поэтому у детей с гипотрофией желез пищеварительная функция желудка может быть снижена в 1,5-2,5 раза относительно средних значений глубины желез. Гипотрофию желез ФОЖ в 1,5 чаще встречали у девочек (55,7% против 44,3%), а гипертрофию желез — чаще у мальчиков (62% против 38%) (рис. 6).
Толщина ОСЭ у детей также изменялась весьма значительно — от 100 до 400 мкм (в 4 раза). У 45% детей толщина ОСЭ лежала в пределах средних значений (160-210 мкм). Гипертрофию ОСЭ (свыше 210
мкм) отмечали у 31% детей, а гипотрофию (менее 160 мкм) разной степени выраженности — у 24%. Гипотрофия ОСЭ сопровождалась уменьшением числа слизеобразую-щих клеток и часто приводила к появлению микроэрозий на поверхности СО ФОЖ.
Гипотрофия СО ФОЖ с гипотрофией желез была обнаружена примерно у трети детей во всех возрастных группах. Примерно у трети детей мы отмечали гипертрофию СО ФОЖ с гипертрофией желез. Однако с возрастом имела место тенденция к увеличению толщины СО ФОЖ (рис. 7) и глубины желез (рис. 8).
Если у детей до 3 лет гипотрофию желез ФОЖ отмечали в 49% случаев, а гипертрофию — лишь в 2,2% (табл. 2), то у подростков частота гипотрофии фундальных желез снижалась до 8,3%, а гипертрофии, напротив, возрастала до 54% (рис.9).
Таким образом, гипотрофия желез ФОЖ встречается почти у половины детей раннего возраста и, очевидно, проявляется у них с рождения. Возможно, что это связано с действием наследственного фактора, который определяет внутриутробное формирование желудка, а также скорость развития СО желудка и его пищеварительную активность в постнатальном периоде.
У детей с гипотрофией желез ФОЖ часто отмечали задержку физического развития, снижение роста и массы тела. Эти дети имели специфические клинические симптомы диспепсии (чувство тяжести после приема пищи, тошноту, гнилостный запах изо рта, боли в эпигастрии), отличались плохим или избирательным аппетитом, медленным приемом пищи. У детей раннего возраста прием большого количества пищи мог вызывать срыгивания или рвоту.
Что касается воспалительных изменений в СО, то у детей с гипотрофией желез эти изменения встречали значительно реже, чем у взрослых. По нашим данным, менее чем у трети детей с гипотрофией фундальных желез мы находили морфологические признаки воспаления ФОЖ (увеличение числа МЭЛ и содержания лейкоцитов и плазматических клеток в собственной пластинке СО), что могло соответствовать нозологической форме «хронический атрофический гастрит». У 73% детей атрофические изменения в СОЖ развивались без признаков воспаления, что можно определить, как «атрофическая гастропатия». При гипертрофии желез ФОЖ воспалительные изменения в СО встречали в 2 раза чаще (54%), чем при гипотрофии желез (27%) (рис. 10).
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Атрофические изменения в желудке, которые могут приводить к снижению пищеварительной функции, имеют несколько аспектов:
1. Объем желудка. У детей желудок растет: его масса увеличивается с 6,5 до 155 г (в 20 раз),
Б >
ст
Б о
1_ с
0£
Щ а
I- а
та
_ С!
0 го
а!
и га
I.
к га
й <и т 5 I-П <и с га а ш
I-
# 80 го
<5 70
I-
и
60 50 40 30 20 10 0
□ - мальчики
□ - девочки
Гипертрофия
Гипотрофия
Рис. 6. Частота гипотрофии и гипертрофии желез ФОЖ у мальчиков и девочек.
1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300
8 10 12 14 16 18 Возраст ЛЕТ
900
2 800
т си
5 700 *
<о 600 х е ю
>. 500 400 300 200 100
о - эутрофия О - гипертрофия • - гипотрофия
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Возраст ЛЕТ
Рис. 7. Влияние возраста на толщину СО ФОЖ у детей.
Рис. 8. Влияние возраста на глубину желез ФОЖ у детей.
70 60 50 40 30 20 10 0
□ - гипотрофия
□ - гипертрофия
№
0 - 3 3 - 7 7 - 1 1 14 - 18 ЛЕТ
Рис. 9. Частота гипотрофии и гипертрофии СО ФОЖ у детей разного возраста.
Рис. 10. Частота воспаления в СО ФОЖ у детей в зависимости от морфотипа СО.
а объем — с 7,0 до 150 мл (в 200 раз) [4], что ведет к увеличению пищеварительной функции желудка. По этой причине с возрастом существенно увеличивается продукция соляной кислоты и выработка пепсинов и желудочной липазы. Но даже у детей одного возраста желудок может существенно различаться по объему, и чем меньше объем желудка, тем ниже его пищеварительный потенциал.
2. Степень складчатости СО желудка, которая определяет площадь поверхности СО. При эндоскопическом обследовании желудка примерно
в 6-8% случаев отмечают «уплощение» и «сглаженность» желудочных складок, что может приводить к уменьшению поверхности СО ФОЖ и его пищеварительного потенциала.
3. Толщина СО ФОЖ и глубина желез, от которых зависит число клеток в составе желез. Уменьшение глубины фундальных желез неизбежно приводит к уменьшению числа париетальных и главных клеток.
4. Изменение соотношения популяции париетальных и главных клеток в составе желез. Даже при
нормальных значениях глубины желез уменьшение относительного числа париетальных клеток может приводить к снижению секреции соляной кислоты, а уменьшение относительного числа главных клеток — к снижению выработки пепсина и желудочной липазы. В наших исследованиях у 12% детей, имеющих нормальные структурные параметры фундальных желез, мы отмечали уменьшение относительное числа париетальных клеток.
5. Структура и функция клеток желез. К снижению пищеварительной функции желудка могут приводить дистрофические или аутоиммунные поражения париетальных или главных клеток, нарушение нервной или гуморальной регуляции секреции, применение ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторов, препаратов, связывающих соляную кислоту и пепсины.
Пищеварительная недостаточность желудка у детей раннего возраста может быть связана не только с задержкой формирования желудка в процессе эмбриогенеза, но и с медленной скоростью его развития в постнатальном периоде и с анатомической, и с гистологической, и с функциональной точек зрения. При этом недостаточность пищеварительной функции желудка у детей можно физиологически скомпенсировать, изменяя объем пищи, его состав или режим питания.
Следует отметить, что атрофические изменения могут затрагивать все отделы желудка или каждый из отделов в отдельности. По этой причине нельзя говорить об «атрофии желудка» вообще, а следует выделять атрофические изменения и степень их выраженности (количественно с помощью морфометрии) в каждом конкретном отделе желудка. Физиологические и клинические последствия атрофических изменений в разных отделах желудка существенно различаются. «Разрежение» желез в случае фиброза в СО желудка, если оно не связано со снижением глубины желез или дистрофическими изменениями железистых клеток, не должно приводить к уменьшению пищеварительной функции желудка.
Морфологическое исследование СО тонкой кишки (СОТК) у детей с гипотрофией желез ФОЖ показывает, что у многих из них в начальном отделе тонкой кишки развивается адаптивная гипертрофия СО. Однако у других детей атрофические изменения в желудке сопровождаются гипотрофией СОТК, что может приводить к развитию или увеличению тяжести синдрома мальабсорбции и пищевой алергии, а также к другим нарушениям пищеварения и всасывания в ЖКТ.
«Макроатрофию» желудка можно выявить при УЗИ или эндоскопическом обследовании. Гипотрофию СО различных отделов желудка и гипотрофию желез
можно выявить при гистологическом или микроанатомическом исследовании биопсийного или операционного материала, изменении относительного числа париетальных и главных клеток, а также при дистрофических, деструктивных или аутоиммунных процессах даже при нормальном строении желез, что можно обнаружить при использовании клинической морфологии высокого разрешения. Атрофические изменения в СО желудка можно также выявить при микроанатомическом исследовании биопсий под стереомикроскопом с использованием морфометрии в экспресс-режиме еще на этапе эндоскопической диагностики.
Функциональные исследования пищеварения в желудке могут включать: рН-метрию, измерение уровня секреции соляной кислоты, определение активности пепсинов, желудочной липазы или общей протеолитической активности содержимого желудка. К числу маркеров атрофических изменений в СО ФОЖ и АОЖ можно отнести определение в крови пепсиногена-1 и -II и га-стрина-17.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, имеется целый ряд структурных и функциональных вариантов атрофических изменений ФОЖ, которые могут приводить к уменьшению пищеварительного потенциала желудка, что соответствует понятию «хронический атрофический гастрит». Атрофические изменения в СО ФОЖ могут быть результатом не только хронического патологического процесса, но и возникать в раннем детском возрасте вследствие задержки морфофунк-ционального развития желудка. Пищеварительная недостаточность желудка у детей, как правило, имеет преходящий характер, с возрастом у многих детей пищеварительная функция желудка нормализуется. У других пищеварительная недостаточность желудка проявляется с рождения и может сопровождать человека на протяжении всей жизни.
На наш взгляд, при явлениях диспепсии, синдроме мальабсорбции или задержке физического развития ребенка следует обращать пристальное внимание на состояние СО и пищеварительной функции желудка. Одним из ключевых методов диагностики состояния желудка является качественное морфологическое исследование СО ФОЖ с применением мор-фометрического анализа. В детской гастроэнтерологии следует шире использовать морфологические и функциональные методы исследования желудка.
Б >
ст
S о L с Oit
0£
Щ а h ь
II:
та
_ ci Q го
а1
и га
L Б
га
s/
и ш
J
s h 0 <u с га а ш
I-
ЛИТЕРАТУРА
1. Пюрвеева К. В. Значение сывороточных показателей пепсино-гена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита / К.В Пюрвеева., Т. Л. Лапина, В. Т. Ивашкин и др. // РЖГГК, 2005. — № 3. — С. 48-51.
2. Sipponen P. Atrophie gastritis as premalignant condition / P. Sippon-en // Ann. Med. — 1989. — No. 21. — P. 287-290.
3. Аруин Л. И. Хронический гастрит / Л. И. Аруин, П. Я. Григорьев, В. А. Исаков, Э. П. Яковенко. — Амстердам, 1993.
4. Пайков В. Л. Гастроэнтерология детского возраста в схемах и таблицах / В. Л. Пайков, С. Б. Хацкель, Л. В. Эрман. — СПб., 1998.
LЛ
ИЛЛЮСТРАЦИЯ К СТАТЬЕ
ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЖЕЛУДКА У ДЕТЕЙ С ПОЗИЦИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ И ЕЕ РОЛЬ В ОЦЕНКЕ ПОКАЗАНИЙ К НУТРИЦИОННОЙ ПОДДЕРЖКЕ
Рис. 1. Слизистая оболочка тела желудка, граница между ОСЭ и желудочными железами (стрелка), окраска — толуидиноый синий.
