Пирроло- [2,1-с] [1,4] -бензодиазепины - прогнозирование и изучение противоопухолевой активности новых аналогов антрамицина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

28

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

в 9 % (4 из 44) опухолевых очагов. Присутствие мРНК MUC1-Rep регистрировалось в 39 % (17 из 44) образцов, а мРНК MUC1-Seq детектировалась в 77 % (34 из 44) исследованных образцах опухолей ТК. При сравнении уровней мРНК ICAM1 в опухолевых очагах РТК, содержащих разные альтернативные формы мРНК MUC1, показано, что обнаружение мРНК MUC1 /X-Z ассоциировалось с более высоким уровнем мРНК ICAM1 (p = 0,017).

Заключение. Представленные данные показывают, что в карциномах ТК обнаружение изоформ с выпадением участков, кодирующих внеклеточный регион MUC1 (MUC1/X-Z), связано с высоким уровнем экспрессии гена ICAM1. Вероятно, белки, кодируемые данными изофор-мами мРНК, вовлечены в процессы ICAM1-опосредованной подвижности клеток РКТ, метастазирова-ние и прогрессию заболевания.

Д.В. Гусев, А.И. Поляков, Н.Г. Якунина, Т.А. Алиева, Е.Н. Бедрина

|ПИРРОЛО- [2,1-С] [1,4] -БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ -ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ АНАЛОГОВ АНТРАМИЦИНА

ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. 1,4-бензодиазепины, благодаря высокому терапевтическому индексу, низкой токсичности и разнообразной биологической активности, нашли широкое применение в медицине. Противоопухолевая активность среди природных антибиотиков в ряду пирроло- [2,1-с] [1,4] -бензодиазепинов привела к значительному росту интереса к группе этого класса соединений.

Цель исследования — поиск новых противоопухолевых препаратов в ряду 1,4-бензодиазепинов методом компьютерного скрининга и дальнейший синтез перспективных соединений классов пирроло- и пиридо-бензодиазепинов, комплексных соединений палладия и платины.

Материалы и методы. Оценку вероятности проявления фармакологических эффектов, клеточных и молекулярных механизмов, токсических свойств проводили с помощью компьютерной системы прогнозирования спектра биологической активности по химической структуре соединений. Использована система «Prediction of Activity Spectra for Substances», разработанная в Институте биомедицинской химии. Синтез ряда соединений пирроло- [2,1-с] [1,4] -бензодиазепинов с благоприятным прогнозом, имеющих в качестве функциональных производных активные циа-нидные, карбоксильные группы, осуществлен посредством 5-центровой 4-компонентной азидной реакции Уги, реакций мультикомпонентных конденсаций. Цитотоксическая активность соединений оценена в МТТ-тесте. При доклиническом исследовании соединений, синтезированных в лаборатории химического синтеза НИИ ЭДиТО, использованы перевиваемые опухоли мышей из банка опухолевых штаммов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России: лимфоцитарная лейкемия Р-388 и эпидермоидная карцинома легких Льюис (LLC).

Результаты. Создана электронная база данных из 598 структур, из которых выбран ряд химических структур,

для которых с высокой вероятностью (более 70 %) прогнозируется противоопухолевый и противолейкозный эффекты при низкой токсичности. В МТТ-тесте протестированы 26 соединений, цитотоксическую активность проявили 10 соединений. Два соединения испытаны на мышах. При LLC мышей в дозе 50 мг/кг одно соединение проявило противоопухолевый эффект на следующий день после окончания лечения (торможение роста опухоли 65 %, р < 0,05). В дозе более 60 мг/кг наблюдалось снижение продолжительности жизни [увеличение продолжительности жизни — (-10) %].

Заключение. По результатам виртуального скрининга для синтеза выбран ряд виртуальных соединений, для которых с высокой вероятностью прогнозируется значимая противоопухолевая активность при низкой вероятности токсического действия. Проведен синтез новых гетероциклических соединений и комплексов металлов с использованием реакций мультикомпонентных конденсаций. Получено более 20 новых пирроло- [2,1-с] [1,4] -бензодиазепинов. На основании полученных данных определен синтетический путь для получения эффективных противоопухолевых препаратов, отвечающих современным требованиям.

Д. Ж. Давыдов1, Е.А. Морозова2, Н.В. Ануфриева2,

Т.В. Демидкина2, В.С. Покровский1

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МЕТИОНИНА

В ПЛАЗМЕ КРОВИ МЫШЕЙ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ

МЕТИОНИН - ГАММА-ЛИАЗЫ

ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,

Москва;

2ИМБ им. В.А. Энгельгардта РАН России, Москва

Введение. Метионин — у-лиаза (МГЛ) — фермент, катализирующий реакцию у-элиминирования L-метионина и обладающий антипролиферативной активностью in vitro и in vivo. Динамика концентрации метионина в плазме крови является одним из наиболее важных фармакодинами-ческих параметров, определяющих противоопухолевую активность МГЛ.

Цель исследования — определить динамику концентрации метионина in vivo после однократного введения МГЛ из C. sporogenes, C. freundii, C. tetani.

Материалы и методы. Препараты МГЛ C. sporogenes, 80 Ед/мл; МГЛ C. freundii, 50 Ед/мл; МГЛ C. tetani, 50 Ед/мл, получены и выделены в ФГБУН «ИМБ им. В.А. Энгельгардта» и ФГУП «ГосНИИгенетика». Препараты МГЛ вводили мышам-самкам линий C57Bl6j или DBA2, массой тела 18—23 г. МГЛ вводили внутривенно (в/в), внутрибрю-шинно (в/ б) и подкожно (п/к) в дозе 500, 1000 или 2000 Ед/кг однократно, кровь у мышей забирали через 10, 30 мин, 1, 2, 4, 6, 8, и 10 ч после введения (n = 3). Содержание L-метионина в сыворотке крови мышей после введения МГЛ определяли хроматографически (ВЭЖХ).

Результаты. Исходная концентрация метионина в плазме крови составила 16,3 мкМ/л. При введении в/в 500 Ед/кг концентрация метионина снижалась до неопределяемого уровня в течение 10 мин и оставалась на неопределяемом уровне в течение 3 ч у всех мышей после введения МГЛ из C. tetani и 6 ч после введения МГЛ из C. sporogenes. Для МГЛ из C. freundii зафиксирован отсроченный эффект и максимально быстрое восстановление уров-

Спецвыпуск I том 16 I 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ