CC BY
41
УДК : 615.9-036.11:615.2/3.06
ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛИКСАНА ПРИ ОСТРЫХ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ КОРВАЛОЛОМ
А.Е. АНТУШЕВИЧ, В.В. АФАНАСЬЕВ, Д.В. БУЗАНОВ, Т.В. ЛИГНИНЕН, М.И. ШПЕРЛИНГ
МОЫХЛЫ EFFICASY IN ACUTE SEVERE CORVALOL POISONING
A.E. ANTUSHEVICH, V.V. AFANASIEV, D.V. BUZANOV, Т.У. LYANGINEN, M.I. SHPERLING
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия,
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Проведена оценка эффективности применения моликсана при острых тяжелых отравлениях спиртовым раствором фенобарбитала - препаратом корвалол и развитием токсической комы I и II степени. Пациенты основной группы дополнительно к базовой терапии отравлений снотворно-седативными веществами получали препарат моликсан в дозе 60-120 мг внутривенно, пациенты контрольной группы - только базовую терапию. Показано, что использование моликсана приводит к более быстрому восстановлению сознания, ускоряет нормализацию когнитивных функций и уменьшает выраженность астенических проявлений при остром отравлении корвалолом в соматогенной фазе. Ключевые слова: моликсан, инозин, окисленный глутатион, корвалол, фенобарбитал, кома, когнитивные функции, зрительно-моторная реакция.
Clinical efficacy of Molixan in acute severe poisoning by corvalol and development of toxic coma of I and II was carried out. The patients of the main group additionally to the basic therapy took Molixan in the dose of 60-120 mg intravenously, patient of the control group got only a basic therapy. It was demonstrated that the use of integrated drug molixan led to faster and more qualitative recovery of consciousness, cognitive function, reduced the duration of asthenic period in complex intensive therapy of toxic and hypoxic brain damage in acute severe poisoning by corvalol.
Key words: molixan, inosine, oxidized glutathione, corvalol, phenobarbital, coma, cognitive function, simple visualmotor reaction.
По данным литературы, отравления депримирующи-ми веществами в структуре острых химических травм, составляют около 85% [1,9]. В последние годы отмечается существенный рост отравлений спиртовым раствором фенобарбитала - корвалолом. Фенобарбитал оказывает ГАМКд-ергическое действие, снижает глюта-матные эффекты, ингибирует трансмиссию в вегетативных Н-холинореактивных системах (Н-хрс). Его депри-мирующее действие на продолговатый мозг снижает сократимость миокарда, активность дыхательного центра, блокирует перистальтику кишечника, что сопровождается острой гипоксией, энергетическим дефицитом в клетках не только головного мозга, но и периферических тканей. Такие изменения могут вызывать жизне-опасные осложнения в токсикогенной и соматогенной фазах интоксикации [2,8].
Большинство таких больных (до 80% и более) поступают в отделения экстренной медицинской помощи (ОЭМП) в фазе общетоксического действия, когда меди-аторные поражения сочетаются с токсической гипоксией [2]. Эти состояния жизнеопасны и требуют интенсивной терапии. Однако конкурентных ингредиентам корвалола антагонистов нет, в связи с чем изыскание и изучение разносистемных антагонистов, способных устранять медиаторный дисбаланс и оказывать энергокорригиру-ющее действие, является важной задачей современной токсикологии.
Одним из таких препаратов является моликсан (инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия), в состав ко-
торого входят инозин (пуриновый компонент) и глицил-цистеинил-глутамат динатрия (пептидный компонент) [4,5].
Цель. Оценка эффективности препарата моликсан в составе комплексной терапии острых тяжелых отравлений корвалолом (разрешение этического комитета ВМА им. С.М. Кирова №156 от 23.12.2014 г. Разрешение на проведение клинических исследований МЗ РФ № 880 от 26.12.2016 г.)
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование проводили в условиях отделения токсикологической реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с участием 20 пациентов в возрасте от 33 до 52 лет с острыми отравлениями корвалолом тяжёлой степени на фоне аффективной реакции.
Контрольную группу составили 10 пациентов, которые получали стандартную базисную детоксикаци-онную терапию барбитуратами. У больных основной группы в программу лечения был включен моликсан (в/в, струйно, в дозе 60-120 мг на фоне базисной терапии в течение всего периода нахождения больных в реанимационном отделении). В токсикогенной фазе оценивали глубину нарушения сознания (по шкале ком Глазго - ШКГ). В соматогенной фазе оценку состояния когнитивных функций проводили с помощью краткой шкалы оценки психического статуса Mini Mental State Examination (MMSE, общий балл 29-30,
указывающий на отсутствие когнитивных нарушений) [3], определяли время простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР) с использованием компьютерного комплекса для проведения психофизиологических и психологических тестов НС-Психотест ООО Нейрософт (Иваново). Общее время ПЗМР позволяет интегрально оценить функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС), степень астенизации больных и процент ошибок при выполнении заданий (вариант нормы не более 416 мс). Изучение MMSE и ПЗМР проводили после восстановления сознания до ясного (15 баллов по шкале Глазго).
Лабораторные исследования включали рутинные анализы, а также определение газов крови, показателей кислотно-основного состояния (КОС) и лактата крови на аппарате ABL-800 фирмы Radiometr. Химико-токсикологическое исследование этанола и фенобарбитала проводили с помощью газожидкостного хроматографа Agilent 7890 (США). Забор венозной и капиллярной крови выполняли при поступлении и на 3-и сутки пребывания больных в стационаре. Из исследования исключались пациенты с тяжелой соматической патологией (хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем в стадии декомпенсации, патология ЦНС), находящиеся на учёте в психоневрологическом диспансере и больные, не набравшие к моменту окончания исследования 28 баллов по шкале MMSE. Среднее время экспозиции токсиканта составило 5±0,5 часа. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Excel 2010 и SPSS Statistics 11 for Windows. Проверку на нормальность распределения количественных данных осуществляли по критерию согласия Колмогорова - Смирнова. Математическую обработку результатов выполняли с помощью описательных статистик среднего значения M и стандартного отклонения а. Данные в таблицах представлены в виде M±mx. Значимость межгрупповых различий определяли с использованием U-критерия Манна - Уитни. Для всех видов статистического анализа различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Основным критерием оценки тяжести отравления пациентов корвалолом являлась степень нарушения сознания по ШКГ. При поступлении в стационар исследуемые пациенты находились в коме I либо II степени. Пациентам проводилась респираторная поддержка неинвазивным (через маску) либо инвазивным (через интубационную трубку) способом с помощью аппарата Drager Savina (в режимах CPAP или BIPAP). Динамика восстановления сознания у пациентов контрольной и основной групп представлены в таблице 1.
Установлено, что через 24 часа от начала терапии у пациентов основной группы уровень сознания достигал 10,05±0,43 (сопор - по ШКГ), у больных контрольной группы - 9,0±0,8. К концу 2-х суток уровень сознания в основной группе составил 14,5±0,5, в контрольной -13,8±0,50. Ясного сознания больные контрольной группы достигали лишь на 3-и сутки лечения.
Таблица 1. Сроки восстановления сознания при остром отравлении корвалолом тяжёлой степени (баллы по шкале ком Глазго)
Время, ч Контрольная группа Основная группа
Исход 6,50±0,50 6,65±0,35
12 6,56±0,76 7,67±0,84
24 9,08±0,32 10,05±0,43
48 13,11±0,51 14,51±0,49
72 14,49±0,21 15,00±0,00
Установлено, что применение моликсана в комплексной терапии тяжелых форм интоксикации способствовало достоверному сокращению длительности угнетения сознания. При этом у пациентов основной группы уменьшалась и продолжительность дыхательных расстройств, требовавших респираторной поддержки (табл. 2).
Таблица 2. Длительность угнетения сознания и дыхательных нарушений при острых тяжелых отравлениях корвалолом, ч
Показатель Контрольная Основная
группа группа
Длительность угнетения 72,6±1,9 48,2±1,7*
сознания
Длительность дыхатель- 32,6±2,3 26,4±1,0*
ных расстройств
Примечание. * - По сравнению с контрольной группой (р<0,05 по Стьюденту).
Вполне логично, что сокращение длительности токсической энцефалопатии с нарушением сознания сопровождалось редукцией концентрации токсиканта (фенобарбитала) в плазме крови (табл. 3).
Таблица 3. Результаты химико-токсикологических исследований у пациентов контрольной (числитель) и основной (знаменатель) групп
Показатель При поступлении К концу 3-х суток
Этанол в крови, %о 0,12±0,02 -
0,13±0,02 -
Фенобарбитал, мг/л 8,77±1,11 4,13±1,46
8,38±1,63 3,38±1,23
При поступлении у больных обеих групп отмечались нарушение функции внешнего дыхания и однонаправленный сдвиг кислотно-основного состояния: де-компенсированный газовый и метаболический ацидоз и выраженная гипоксемия. На 3-и сутки наблюдения у больных контрольной группы декомпенсированный метаболический ацидоз сохранялся. У пациентов основной группы интегральный показатель рН восстанавливался до нормы. Вместе с тем у больных обеих групп регистрировалась умеренная гипоксемия, которая, вероятно, отражала завершение токсикогенной фазы [8] (табл. 4).
Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi, 2017, X (2)
45
Первый клинический опыт применения моликсана при острых тяжелых отравлениях корвалолом
Таблица 4. Показатели КОС и газового состава капиллярной крови у пациентов контрольной (числитель) и основной (знаменатель) групп
Показатель При поступлении Через 3-е суток
рН 7,27±0,06 7,30±0,02
7,26±0,02 7,37±0,03
ВЕ , мэкв /л -6,6±0,12 -3,4±0,13
-6,2±0,13 -2,4±0,09
рО2, мм рт. ст. 55,6±2,0 72,7±4,1
53,4±5,3 80,9±3,9
рСО2, мм рт. ст. 50,4±1,8 42,4±3,8
49,3±5,5 39,8±2,2
бо2, % 70,6±2,7 93,7±2,5
72,6±3,2 96,8±3,0
Ранее нами была обнаружена аналогичная закономерность при исследовании действия моликсана в условиях алкогольной комы: нормализация рН на фоне гипоксемии, что подчеркивает медиаторный компонент в действии этого препарата и его влияние на вентиляци-онно-перфузионные отношения в легких [5].
При химико-токсикологическом исследовании крови пациентов обеих групп при поступлении обнаружен незначительный уровень этанола (0,12-0,16%о), концентрация же фенобарбитала находилась в пределах токсического диапазона концентраций (от 8,38-8,77 мг/л) [2]. Из этого следует, что клинические признаки отравления корвалолом были обусловлены действием фенобарбитала. Моликсан может служить разно-системным антагонистом действию фенобарбитала, следовательно, различия в степени угнетения сознания между группами могли быть обусловлены ГАМКА-ре-цепторным воздействием инозина, входящего в состав препарата [3].
Уровень интеллектуально-мнестических функций определяли при появлении возможности продуктивного сотрудничества с пациентом - на 4-е сутки. В основной группе уровень когнитивных функций составил 29,10±0,34 балла по шкале ММББ (в контрольной -22,61±0,50 балла и достигал нормальных значений только на 5-е сутки наблюдения).
С 4-х суток наблюдения в ОРИТ у пациентов обеих групп определяли время простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР). В основной группе время ПЗМР составляло 1024,36±89,14 мс, в контрольной - 1507,43±92,45 мс, что было расценено как выраженная астенизация, приводящая к низкой работоспособности и большому количеству ошибок при выполнении задач. При дальнейшем наблюдении у пациентов обеих групп время ПЗМР уменьшалось, что свидетельствовало об улучшении функционального состояния ЦНС. У пациентов основной группы время ПЗМР достигло нижней границы физиологической нормы на 6-е сутки (446,53±46,63 мс), в то время как в контрольной даже на 7-е сутки время ПЗМР не достигло порогового значения физиологической нормы (табл. 5).
Таблица 5. Время ПЗМР при острых отравлениях корвалолом тяжёлой степени, мс
В Контрольная группа, Основная группа,
Время, сут время, мс время, мс
1-2-3-и - -
4-е 1507,43±92,45а 1024,36±89,14аб
5-е 1231,43±112,18а 534,45±57,85аб
6-е 934,72±46,34а 446,53±46,63б
7-е 575,34±58,46а 318,42±33,76б
Примечание. р<0,05: а - по сравнению с физиологической нормой; б - при сравнении между группами. Критерий оценки: физиологическая норма - не более 416 мс.
Таким образом, лечебный эффект моликсана проявился в сокращении длительности угнетения сознания, что приводило к уменьшению продолжительности пребывания в ОРИТ. Отметим, что восстановление сознания пациентов сравниваемых групп наблюдалось при отсутствии значимых различий по количеству токсиканта в крови, что может указывать на значимость медиатор-ного (инозинового) компонента в действии препарата. Известно, что ГАМКА-рецептор является участником метаболического цикла Варбурга, обеспечивающего поставку сукцината и ГАМК в метаболические процессы митохондрий [6,7] и вызывать противогипоксическое действие. Уменьшение длительности комы могло также обеспечивать быстрое восстановление интеллектуаль-но-мнестических функций, снижение астенизации по данным ПЗМР и восстановление подвижности нервных процессов при остром отравлении корвалолом. Можно предположить, что ГАМКА-ергическая регуляция нарушенного энергетического обмена и ГАМКА-лиганд-рецепторное действие моликсана является одним из механизмов его нейропротекторного действия, которое заключается в уменьшении токсических и гипоксических поражений головного мозга при отравлении корвалолом [8].
ВЫВОДЫ
Использование моликсана в комплексной терапии острых тяжелых отравлений корвалолом позволило уменьшить не только длительность угнетения сознания пациентов, но и глубину нарушений когнитивных функций.
Представляется перспективным дальнейшее изучение моликсана как потенциального средства патогенетической терапии острых отравлений нейродепримиру-ющими веществами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акалаев Р.Н. и др. Острые отравления алкоголем. Эпидемиология, диагностика, лечение и анализ нерешенных проблем. Вестн экстр медицины 2017; 10 (1): 104-111.
2. Афанасьев В.В. Руководство по неотложной токсикологии. Краснодар Просвещение-Юг 2012: 575.
3. Башарин В.А., Гребенюк А.Н., Бонитенко Е.Ю. и др. Экспериментальная модель барбитуратной комы.
Токсикол вестн 2010; 4: 21-25.
4. Богуш Т.А., Дудко Е.А., Богуш Е.А. и др. Глутоксим как ингибитор фенотипа множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с экспрессией Pgp. Антибиотики и химиотерапия 2010; 5: 18-23.
5. Бузанов Д.В., Петрова Н.В., Афанасьев В.В. и др. Применение моликсана для раннего лечения алкогольной комы. Скорая мед помощь 2017; 17 (34): 70-76.
6. Ливанов Г.А., Батоцыренова Х.В., Лодягин А.Н. и др. Фармакологическая коррекция токсикогипок-сической энцефалопатии у больных с тяжелыми формами острых отравлений ядами нейротронно-
го действия. Токсикол вестн 2007; 2: 24-29.
7. Минаева Л.В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2007: 20.
8. Носов А.В., Башарин В.А. Коррекция нарушений потребления кислорода при тяжелых отравлениях нейротропными ядами. Вестн Рос воен.-мед акад 2008; 3, прил. 1:14-17.
9. Тарасова Ф.В. Динамика и структура острых отравлений химической этиологии в Московской области за 2011-2013 гг. М 2014: 4.
КОРВАЛОЛ БИЛАН ЗАХДРЛАНГАНДА МОЛИКСАННИ К^ЛЛАШНИНГ БИРИНЧИ КЛИНИК ТАЖРИБАСИ А.Е. Антушевич, В.В. Афанасьев, Д.В. Бузанов, Т.В. Лигнинен, М.И. Шперлинг С.М. Киров номли Рарбий-тиббиёт академияси, Санкт-Петербург, Россия, И.И. Мечников номли Шимолий-рарбий давлат тиббиёт университети, Санкт-Петербург, Россия
Фенобарбиталнинг спиртли эритмаси булмиш корвалол билан орир за*арланиш ва унинг о°ибатида 1-11 даражали токсик кома ривожланишида моликсанни °уллаш самараси ба*оланган. Асосий гуру* беморлари уй°у-седатив во-ситалар билан за*арланишларни даволашнинг асосий терапиясига °ушимча равишда моликсан препаратини 60-120 мг дозада вена ичига олишган, назорат гуру*идагиларга эса фа°ат асосий даво °улланилган. Корвалол билан уткир за*арланишларнинг соматоген бос°ичида моликсанни °уллаш бемор *ушининг эртаро° тикланишига, когнитив функ-цияларнинг нормаллашувини тезлашишига ва астеник белгиларнинг сусайишига олиб келиши курсатилган.
Контакт: Бузанов Дмитрий Владимирович: [email protected]
ЗИОБИШПСИ tibbiyot ахЬого1:пота$^ 2017, X (2)
47
