CC BY
4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Первые итоги расширенного неонатального скрининга в Прибайкалье
Баирова т.д.1, Астахова т.д.1, Бельских А.В.1, Беляева Е.В.1, Ершова о.А.1, Самбялова А.ю.1, немчинова КВ.1, Бугун о.В.1, ионушене С.В.1, трофимов д.ю.2, дегтярев Д.Н.2, 3, Рычкова Л.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», 664003, г. Иркутск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Резюме _
С января 2023 г. в Российской Федерации в рамках расширенного неонатального скрининга (РНС) проводится обследование всех новорожденных на 31 врожденное наследственное заболевание. Для реализации этой программы было организовано 10 центров ЗА компетенции и референсный 3Б центр. Один из центров компетенции уровня ЗА был открыт в Иркутске для обследования новорожденных трех регионов: Иркутской области, Республики Бурятия и Забайкальского края.
Цель настоящего исследования - оценить частоту и структуру патологии, выявленной у новорожденных в рамках РНС, в трех вышеуказанных регионах по итогам 2023 г.
Материал и методы. Материалом исследования служили образцы сухих пятен крови. Забор биоматериала проводился в медицинских учреждениях родовспоможения. Исследования проводили двумя методами: методом тандемной масс-спектрометрии проводился скрининг на 29 наследственных болезней обмена веществ (НБО), методом полимеразной цепной реакции - скрининг на первичный иммунодефицит (ПИД) и спинальную мышечную атрофию (СМА).
Результаты. С 1 января по 31 декабря 2023 г. в 3А центре компетенции расширенный неонатальный скрининг проведен 43 151 новорожденному из Прибайкалья, в том числе 22 920 (53,12%) из Иркутской области, 10 291 (23,85%) - из Республики Бурятия, 9940 (23,03%) - из Забайкальского края. По результатам исследований 408 новорожденных были отнесены к группе высокого риска по врожденным наследственным заболеваниям, в том числе 239 новорожденных с подозрением на НБО (1:180,5), 164 - на ПИД (1:263,1), 5 - на СМА (1:8630,2).
В центре 3Б-компетенции диагноз подтвержден 20 новорожденным, в том числе у 13 новорожденных выявлены НБО (фенилкетонурия 1:4794; метилмалоновая ацидурия 1:21 575; пропионовая ацидурия 1:43 151; тирозинемия 1:43 151 живорожденных, прошедших РНС), у 4 - ПИД (1:10 788 живорожденных, прошедших РНС), у 3 - СМА (1:14 384 живорожденных, прошедших РНС).
Заключение. Частота выявленной патологии в Иркутской области, Республике Бурятия и в Забайкальском крае по итогам первого года РНС сопоставима с мировыми данными и данными, полученными в других регионах РФ.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Написание статьи - Баирова Т.А.; написание разделов «Результаты» и «Обсуждение» по наследственным болезням обмена веществ - Астахова Т.А.; написание раздела «Результаты» по наследственным болезням обмена веществ - Бельских А.В.; написание резюме, разделов «Материал и методы», «Результаты» и «Обсуждение» по первичным иммунодефицитам и спинальной мышечной атрофии, «Заключение», редактирование текста статьи - Беляева Е.В.; написание разделов «Результаты» и «Обсуждение» по первичным иммунодефицитам - Ершова О.А.; написание разделов «Результаты» и «Обсуждение» по первичным иммунодефицитам и спинальной мышечной атрофии - Самбялова А.Ю.; написание разделов «Результаты» и «Обсуждение» по наследственным болезням обмена веществ - Немчинова Н.В.; общее руководство - Бугун О.В., Трофимов Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Рычкова Л.В.; общее руководство, раздел «Заключение» - Ионушене С.В.
Для цитирования: Баирова Т.А., Астахова Т.А., Бельских А.В., Беляева Е.В., Ершова О.А., Самбялова А.Ю., Немчинова Н.В., Бугун О.В., Ионушене С.В., Трофимов Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Рычкова Л.В. Первые итоги расширенного неонатального скрининга в Прибайкалье // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 4. С. 49-60. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2024-12-4-49-60 Статья поступила в редакцию 03.06.2024. Принята в печать 02.10.2024.
Ключевые слова:
неонатальный скрининг; наследственные болезни обмена; первичные иммунодефицита; спинальная мышечная атрофия
The first results of extended neonatal screening in the Baikal region
Bairova T.A.1, Astakhova T.A.1, Belskikh A.V.1, Belyaeva E.V.1, Ershova O.A.1, Sambyalova A.Yu.1, Nemchinova N.V.1, Bugun O.V.1, Ionushene S.V.1, Trofimov D.Yu.2, Degtyarev D.N.2Rychkova L.V.1
1 Scientific Center for Family Health and Human Reproduction Problems, 664003, Irkutsk, Russian Federation
2 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Abstract
Newborns in the Russian Federation have been examined for 31 congenital hereditary diseases (neonatal screening (RNS)) since 1st of January till 31st of December 2023. 10 competence centers 3A and a reference 3B center were organized to implement this program. One of the level 3A competence centers was opened in Irkutsk to examine newborns in three regions: the Irkutsk's region, the Republic of Buryatia and the TransBaikal territory.
The aim of the study was to assess the frequency and a structure of pathology detected in newborns (RNS) in the three regions by the end of 2023.
Material and methods. The research material was sampled by dry bloodstains. Biomaterial sampling was carried out in medical institutions for obstetric care. The studies were conducted using two methods: tandem mass spectrometry was used to screen for 29 hereditary metabolic diseases (HBO S), polymerase chain reaction screening for primary immunodeficiency (PID) and spinal muscular atrophy (SMA).
Results. 43 151 newborns from the Baikal region were screened at the 3A Competence Center, including 22 920 (53.12%) from Irkutsk's region, 10 291 (23.85%), the Republic of Buryatia, 9940 (23.03%), the TransBaikal Territory from 1st of January to 31st of December 2023.
408 newborns were classified as high-risk for congenital hereditary diseases, including 239 newborns with suspected HBOS (1:180.5), 164 for PID (1:263.1), 5 for SMA (1:8630.2).
The diagnosis was confirmed by 20 newborns, including 13 with HBOS (phenylketonuria 1:4794; methylmalonic aciduria 1:21575; propionic aciduria 1:43151; tyrosinemia 1:43151 live births who underwent RNS), 4 - PID (1:10 788 live births who underwent RNS), in 3 - SMA (1:14384 live births who underwent RNS) in the 3B competence center.
Conclusion. The frequency of the detected pathology in Irkutsk's region, the Republic of Buryatia and the Trans-Baikal territory according to the results of the first year of the RNS is comparable with global data and data obtained in other regions of the Russian Federation.
Keywords:
neonatal screening;
hereditary
metabolic
diseases; primary
immunodeficiency;
spinal muscular
atrophy
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Writing the article - Bairova T.A.; writing the results and discussion sections of hereditary metabolic diseases - Astakhova T.A.; writing the results section on hereditary metabolic diseases - Belskikh A.V.; writing the abstract, materials and methods, results and discussion sections on primary immunodeficiency and spinal muscular atrophy, conclusion, editing the text of the article - Belyaeva E.V.; writing the results and discussion on primary immunodeficiency - Ershova O.A.; writing the results and discussion on primary immunodeficiency and spinal muscular atrophy - Sambyalova A.Yu.; writing the results and discussion sections of hereditary metabolic diseases - Nemchinova N.V.; general supervision - Bugun O.V., Trofimov D.Yu., Degtyarev D.N., Rychkova L.V.; general supervision, conclusion section - Ionushene S.V.
For citation: Bairova T.A., Astakhova T.A., Belskikh A.V., Belyaeva E.V., Ershova O.A., Sambyalova A.Yu., Nemchinova N.V., Bugun O.V., Ionushene S.V., Trofimov D.Yu., Degtyarev D.N., Rychkova L.V. The first results of extended neonatal screening in the Baikal region. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (4): 49-60. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-2402-2024-12-4-49-60 (in Russian) Received 03.06.2024. Accepted 02.10.2024.
История массового неонатального скрининга в Российской Федерации началась в 1993 г., когда была разработана и утверждена президентская программа «Дети России», включающая скрининг новорожденных на фенилкетону-рию (ФКУ) и врожденный гипотиреоз. В 2006 г. в этот перечень были добавлены галактоземия, муковисцидоз и адреногени-тальный синдром. С 2023 г., согласно приказу Минздрава России № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской
помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями», в скрининг новорожденных к 5 ранее диагностируемым добавлена 31 нозология, из них 29 наследственных болезней обмена веществ (НБО), спинальная мышечная атрофия (СМА) и первичные иммунодефициты (ПИД) [1, 2].
Для реализации расширенного неонатального скрининга (РНС) приказом Минздрава России от 27.12.2022 № 808н определено 10 федеральных государственных медицинских
Таблица 1. Характеристика субъектов РФ, прикрепленных к Центру 3А компетенции (на 01.01.2024)
Параметр Иркутская область Республика Бурятия Забайкальский край Всего
Площадь, км2 774 846 351334 431892 1558072
Население, на 01.01.2024 2330537 971922 984395 4286854
Плотность населения, чел./км2 3,01 2,77 2,28 2,69
Население: пришлое/коренное, % 96,8/3,2 69,1/30,9 93,1/6,9 86,3/13,7
Зарегистрировано актов о рождении в 2023 г. 23 571 10 244 10 554 44 369
Количество новорожденных, прошедших
расширенный неонатальный скрининг 22 920 (97,24) 10 291 (100,46) 9940 (94,18) 43 151 (97,25)
в 2023 г., абс. (%)
организаций, которым поручено проведение РИС, так называемые Центры ЗА компетенции. К каждому такому центру прикреплены субъекты РФ. Один из Центров ЗА компетенции организован в Иркутске на базе ФГБИУ ИЦ ПЗСРЧ, за ним закреплены 3 субъекта РФ: Иркутская область, Республика Бурятия и Забайкальский край. Иркутская область входит в Босточно-Сибирский экономический район, Республика Бурятия и Забайкальский край - в Дальневосточный экономический район. Указанные регионы расположены в центре азиатской части России. Следует остановиться на общих для трех указанных субъектов особенностях: низкой плотности населения, схожем этническом составе и сложной транспортно-логистической инфраструктуре (табл. 1).
Организация РИС проводится согласно приказу Минздрава России от 21.04.2022 № 274н. По результатам РИС формируются группы условно здоровых детей и детей высокого риска врожденных и (или) наследственных заболеваний ^ИЗ). Дети из группы условно здоровых не требуют дополнительных исследований и информирования медицинских организаций о результатах скрининговых исследований. Иоворожденные из группы высокого риска в течение 24 ч после получения информации приглашаются в медико-генетическую консультацию субъекта РФ для забора образца крови для повторного исследования в медико-генетической консультации (центре) субъекта РФ или медицинской организации ЗА компетенции и/или подтверждающей диагностики в медицинской организации ЗБ компетенции - ФГБИУ «МГИЦ» (Москва).
Цель настоящего исследования - оценить частоту и структуру патологии, выявленной у новорожденных в рамках расширенного неонатального скрининга, в трех вышеуказанных регионах по итогам 2023 г.
материал и методы
С 1 января по 31 декабря 2023 г. в Иркутский центр ЗА компетенции поступил 43 151 тест-бланк с образцами сухих пятен крови, из них 22 920 (53,12%) - из Иркутской области, 10 291 (23,85%) - из Республики Бурятия и 9940 (23,03%) - из Забайкальского края. Bœ поступившие образцы были взяты в работу и включены в исследование.
Из образцов сухих пятен крови на устройстве для выбивания образцов крови Pantera-Puncher 9 (PerkinELmer, Финляндия)
осуществлялась пробоподготовка - в 2 планшета выбивали диски с образцами крови диаметром 3,2 мм. В первый планшет выбивали 1 диск для последующей диагностики наследственных болезней обмена методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), во второй планшет - 3 диска для диагностики ПИД и СМА методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Исследования на НБО проводили на скрининговой системе для исследований in vitro на клинических образцах методом масс-спектрометрической идентификации аналитов с применением тандемной масс-спектрометрии и ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии QSight 225MD UHPLC Screening System (PerkinELmer, Финляндия) с использованием наборов для недериватизированной тандемной масс-спектрометрии NeoBase 2 Non-derivatized MSMS kit (PerkinELmer, Финляндия).
Исследования на ПИД и СМА с января по ноябрь 2023 г. проводили наборами реагентов для выделения и количественного определения ДНК TREC, KREC и качественного выявления гомозиготной делеции экзона 7 гена SMN1 методом ПЦР в режиме реального времени «TK-SMA» (ООО «АБВ-тест, Россия). В декабре 2023 г. диагностику проводили с использованием наборов реагентов для выделения ДНК человека из сухих пятен крови «ПРОБА-МЧ-СП DWP» и наборами реагентов для выявления делеции 7 экзона гена SMN1 и оценки содержания эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и рекомбинированных колец каппа-делеционного элемента (KREC) у новорожденных методом ПЦР в режиме реального времени «НеоСкрин SMA/TREC/KREC» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Экстракцию ДНК осуществляли с использованием оборудования -станции для автоматического выделения и очистки нуклеиновых кислот из биологического материала для диагностики in vitro «Auto-Pure 96» (ALLsheng, КНР), амплификацию проводили на приборе амплификаторе детектирующем «ДТ-Прайм» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Работу со всеми наборами реагентов проводили согласно прилагаемым инструкциям производителей соответствующих наборов.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica, версия 10.0. Для описания качественных признаков использовали абсолютные значения и частоту (%); для количественных показателей - медиану с размахом в виде первого и третьего квартилей [Me (Q1; Q3)].
Таблица 2. Структура выявленных отклонений в рамках расширенного неонатального скрининга и подтверждающей диагно-
стики в трех субъектах РФ
Показатель иркутская область республика Бурятия Забайкальский край Всего
Количество новорожденных, прошедших РНС 22 920 10 291 9940 43 151
Количество новорожденных группы риска, п (%) 209 (0,91) 113 (1,10) 86 (0,87) 408 (0,95)
В том числе: - группа риска НБО 131 (62,68) 61 (53,98) 47 (54,65) 239 (58,58)
- группа риска ПИД 75 (35,89) 52 (46,02) 37 (43,02) 164 (40,20)
- группа риска СМА 3 (1,43) 0 2 (2,33) 5 (1,23)
Количество новорожденных, прошедших подтверждающую диагностику в референс-центре 193 (92,34) 102 (90,27) 83 (96,51) 378 (92,65)
Количество подтвержденных наследственных 16 (1:1473) 13 (1:788) 3 (1:3618) 32 (1:1376)
заболеваний, включенных в перечень РНС, абс. (на количество живорожденных, прошедших РНС)
В том числе: - группа риска НБО, абс. (на количество живорожденных) 8 (1:2946) 4 (1:2561) 1 (1:10 554) 13 (1:3388)
- группа риска ПИД, абс. (на количество 6 9 1 16
живорожденных) (1:3928) (1:1138) (1:10 554) (1:2752)
- группа риска СМА, абс. (на количество 2 0 1 3
живорожденных) (1: 11 785) (1:10 554) (1:14 681)
Количество умерших новорожденных из группы
риска до прохождения подтверждающей диагностики в ФГБНУ «МГНЦ», абс. (на количество 1 (1:23 485) 3 (1:3411) 6 (1:1752) 10 (1:4423)
живорожденных)
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Результаты
Структура выявленных отклонений по результатам РНС в 2023 г. в трех субъектах РФ представлена в табл. 2.
Из 43 151 новорожденного, прошедшего РНС в 2023 г., 408 (0,95%) были включены в группу риска ВНЗ. В Иркутской области частота выявления новорожденных на группы риска ВНЗ составила 0,91%, в Республике Бурятия - 1,1%, в Забайкальском крае - 0,87% числа новорожденных, обследованных в рамках РНС. В группу риска включены в том числе 239 новорожденных с подозрением на НБО (1:180,5 новорожденных, прошедших РНС), 164 - на ПИД (1:263,1 новорожденных, прошедших РНС), 5 - на СМА (1:8630,2 новорожденных, прошедших РНС).
По результатам подтверждающей диагностики в центре 3Б компетенции ВНЗ диагностированы у 32 новорожденных (1:1348,5 живорожденных, или 7,8% числа новорожденных высокой группы риска), в том числе у 13 новорожденных выявлены НБО (1:3319,3, или 5,4%), у 16 новорожденных - ПИД (1:2696,9, или 9,7%), у 3 новорожденных - СМА (1:14 383,6, или 60%).
В 2023 г. в группу высокого риска НБО были включены 239 новорожденных. В табл. 3 представлен перечень показателей метаболитов, значения которых находились за пределами отрезных точек (си^о1Г) у обследованных новорожденных.
Наиболее часто выявляемое отклонение в сухом пятне крови среди аминокислот - повышение уровня фенилаланина, среди ацилкарнитинов - повышение уровня пропионилкарнитина (С3), являющегося диагностически информативным маркером пропионовой/метилмалоновой ацидурии. Зарегистрирована высокая частота повышения спектра аминокислот, обусловленная нарушениями на преаналитическом этапе - забором крови у новорожденных, получающих аминокислоты для парентерального питания.
Биологический материал новорожденных группы риска НБО проходил подтверждающую диагностику в референсном центре 3Б, по результатам которой у 13 пациентов диагностированы НБО, их структура представлена в табл. 4.
В 2023 г. в рамках РНС в трех регионах выявлено 9 случаев ФКУ. У всех пациентов обнаружены мутации в гене PAH (phenylalanine hydroxylase gene), в том числе у 7 в компаунд-гетерозиготном состоянии, у одного - в гетерозиготном состоянии, еще для одного пациента на момент написания статьи не было получено результатов молекулярно-генетической диагностики. Наиболее часто встречался патогенный вариант c.1222C>T (p.Arg408Trp), который выявлен у 5 детей. У 1 новорожденного выявлен не описанный ранее как патогенный вариант c.706+5G>C гена PAH в гетерозиготном состоянии, оцениваемый как вероятно
Таблица 3. Перечень показателей, концентрации которых не соответствовали с^^ у новорожденных, включенных в группу высокого риска наследственных болезней обмена веществ
Отклоняющийся показатель Количество выявленных отклонений, абс. (%) Средний срок гестации, нед Медиана (Q1; Q3) Используемые с^-off
Аминокислоты
Цитруллин (С№), мкмоль/л 1 (2,13) 40,0 - 7-80
Глутамин/лизин ^1п^ув), мкмоль/л 1 (2,13) 38,0 - 100-1060
Фенилаланин (Р1пе), мкмоль/л 16 (34,04) 37,6 146 (129; 48,55) 20-120
Суммарная концентрация лейцина/
изолейцина и гироксипролина ^Еи/^Еи/ 1 (2,13) 32,0 - 30-380
РгоОН), мкмоль/л
Сукцинилацетон (SA), мкмоль/л 12 (25,53) 35,3 2,61 (2,50; 3,45) 0-2
Тирозин (Туг), мкмоль/л 6 (12,76) 37,8 552 (504,5; 596,5) 10-300
Превышение по спектру аминокислот
в отсутствие информации о применении 10 (21,28) 34,0 - -
аминовена и иной аминокислотной терапии
Всего 47 (19,67) - - -
Ацилкарнитины
Снижение свободного карнитина (С0), мкмоль/л 39 (20,31) 38,7 5,58 (5,42; 6,575) 8-90
Изовалерилкарнитин (C5), мкмоль/л 13 (6,77) 35,3 0,90 (0,80; 1,10) 0-0,56
Тиглилкарнитин (C5:1), мкмоль/л 1 (0,52) 35 - 0-0,15
Гексаноилкарнитин (C6), мкмоль/л 3 (1,56) 32,0 - 0-0,2
Додеканоилкарнитин
(C12) (и связанные с ним соотношения), 9 (4,69) 38,4 0,40 (0,4; 0,5) 0-0,33
мкмоль/л
Тетрадеценоилкарнитин (С14:1) мкмоль/л 1 (0,52) 39,0 - 0-0,32
Пальмитоилкарнитин (C16) (и связанные с ним соотношения), мкмоль/л 5 (2,61) 38,8 7,20 (7,10; 7,30) 0,3-8,5
Олеилкарнитин (C18:1) мкмоль/л 1 (0,52) 34,0 - 0,15-3,35
Пропионилкарнитин (C3) (и связанные с ним соотношения), мкмоль/л 68 (35,42) 38,6 8,50 (7,70; 10,50) 0,2-6,8
RatioC3/C0 (изолировано) мкмоль/л 4 (2,08) 38,5 - 0-0,2
RatioC3/C2 (изолированно), мкмоль/л 3 (1,56) 38,3 - 0-0,22
Малонинлкарнитин/3-гидрокси-бутирилкарнитин (C3DC/C 4OH), мкмоль/л 2 (1,04) 39,0 - 0,07-0,41
Метилмалонилкарнитин/3-гидрокси-гексаноилкарнитин (C4DC/C 5OH), мкмоль/л 8 (4,17) 37,9 0,65 (0,60; 0,75) 0-0,5
Ratio (C14+C 14:1+C16:1)/C0, мкмоль/л 33 (17,19) 38,4 0,08 (0,06; 0,1) 0-0,045
Ratio C3/Met, мкмоль/л 2 (1,04) 38,5 - 0-0,3
Всего 192 (80,33) - - --
Таблица 4. Структура выявленной патологии и спектр мутаций у новорожденных
иркутская область (n=8) республика Бурятия (n=4) Забайкальский край (n=1)
Фенилкетонурия (n=9; 1:4794 живорожденных, прошедших рнС)
n=5 (1:4584 живорожденных, прошедших РНС) n=3 (1:3430 живорожденных, прошедших РНС) n=1 (1:9940 живорожденных, прошедших РНС)
Ген PAH: Ген PAH: Ген PAH:
c.1222C>T (p.Arg408Trp) c.1222C>T (p.Arg408Trp) c.1222C>T (p.Arg408Trp)
в гетерозиготном состоянии; в гетерозиготном состоянии; в гетерозиготном состоянии;
c.664_665del (p.Asp222*) c. 754C>T (p.Arg252Trp) c.688G>A (p.Val230Iles)
в гетерозиготном состоянии в гетерозиготном состоянии в гетерозиготном состоянии
Ген PAH: c.1222C>T(p.Arg408Trp) в гетерозиготном состоянии; c.706+5G>C в гетерозиготном состоянии (не описана ранее) Ген PAH: c.1222C>T (p.Arg408Trp) в гетерозиготном состоянии; c.1066-11G>A (IVS 10-11G>A) в гетерозиготном состоянии -
Ген PAH:
c. 355C>T (p.Arg408Gln) Ген PAH:
в гетерозиготном состоянии; c.1223G>A c.728G>A (p.Arg243Gln) -
(p.Pro119Ser) в гетерозиготном состоянии
в гетерозиготном состоянии
Ген PAH: c.1169A>G(p.Glu390Gly)
в гетерозиготном состоянии;
116_118delTCT (p.Phe39del)
в гетерозиготном состоянии
Проводится ДНК-диагностика - -
Тирозинемия, 1-й тип (п=1; 1:43 151 живорожденных, прошедших РНС)
Ген FAH
с. 1090 G>C (p.E 364Q)
Метилмалоновая ацидемия (n=2; 1:21 575 живорожденных, прошедших РНС)
Ген MMUT: chr6:49458014G>A
(p.Arg144Cys) - -
(не описана ранее)
Ген MMUT:
chr6:4945013C>T (p.Arg144His) - -
(не описана ранее)
Пропионовая ацидемия (n=1; 1:43 151 живорожденных, прошедших РНС)
Ген PCCB:
chr3-136293754-A-G - -
(не описана ранее)
Здесь и в табл. 5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
патогенный, согласно алгоритмам предсказания патогенности. Среди выявленных в Прибайкалье пациентов с метилмалоновой и пропионовой ацидурией обнаружены не описанные ранее патогенные варианты.
Диагностика ПИД или врожденных ошибок иммунитета (ВОИ) основывалась на количественном определении содержания копий ДНК TREC, ^ЕС на 105 ядер-содержащих клеток (лейкоцитов). В случае если значение TREC, 1^ЕС было <100 (нижняя
граница референсного значения для возрастной группы от 0 до 1 мес) регистрировали наличие высокого риска ПИД. Из числа обследованных в 2023 г. в рамках РНС 43 151 новорожденного к группе высокого риска ПИД отнесено 164 новорожденных. Структура группы высокого риска представлена в табл. 5.
Наибольшее число новорожденных группы риска ПИД выявлено в Республике Бурятия - 0,5%, в Забайкальском крае и в Иркутской области этот показатель составил соответственно
Таблица 5. Количество новорожденных и структура группы высокого риска первичного иммунодефицита (врожденных ошибок иммунитета) в трех субъектах РФ
Показатель Иркутская область, абс. (%) Республика Бурятия, абс. (%) Забайкальскийкрай, абс. (%) Всего, абс. (%)
Количество проведенных исследований 22 920 (53,12) 10 291 (23,85) 9940 (23,03) 43 151 (100,0)
Количество новорожденных группы риска ПИД 75 (0,33) 52 (0,5) 37 (0,37) 164 (0,38)
В том числе: - поTREC 30 (40) 21 (40,4) 13 (35,1) 64 (39)
- по ^ЕС 42 (56) 27 (51,9) 24 (64,9) 93 (56,7)
- поTREC+KREC 3 (4) 4 (7,7) 0 7 (4,3)
Таблица 6. Структура «серой зоны» в трех субъектах РФ
Показатель Иркутская область, абс. (%) Республика Бурятия, абс. (%) Забайкальский край, абс. (%) Все абс.
Количество проведенных исследований 21 173 (53,18) 9448 (23,73) 9195 (23,09) 39 816 (100,0)
Количество новорожденных «серой зоны» 4328 (20,44) 2418 (25,59) 2319 (25,22) 9065 (22,77)
В том числе: - поTREC 3584 (82,81) 376 (15,55) 1621 (69,90) 5581 (61,57)
- по ^ЕС 555 (12,82) 1899 (78,54) 518 (22,34) 2972 (32,79)
- поTREC+KREC 189 (4,37) 143 (5,91) 180 (7,76) 512 (5,65)
0,37 и 0,33%. Во всех анализируемых субъектах РФ зарегистрирована однонаправленная тенденция увеличения количества новорожденных со сниженным количеством молекул ^ЕС.
В 2023 г. диагностику ПИД проводили двумя наборами реагентов: с января по ноябрь наборами ТК^МА, за этот период было проведено 39 816 исследований, в декабре диагностику проводили наборами реагентов «НеоСкрин SMA/TREC/KREC», за этот период было проведено 3335 исследований. Набор реагентов ТК^МА позволяет, помимо группы высокого риска ПИД (пациенты, у которых выявлено <100 молекул TREC и/или К1}ЕС), выявлять так называемую серую зону, или подозрение на ПИД либо Т-В - клеточную лимфопению (пациенты, у которых выявлено от 100 до 250 молекул ^ЕС и/или от 100 до 450 молекул TREC). Количество новорожденных, отнесенных к «серой зоне» в трех субъектах РФ, представлено в табл. 6.
Таким образом, каждый 6-й новорожденный из Иркутской области и каждый 5-й из Забайкальского края могут быть отнесены к «серой зоне» за счет преимущественного снижения количества молекул TREC, каждый 5-й новорожденный из Республики Бурятия - за счет снижения количества молекул ^ЕС.
Всем новорожденным группы риска ПИД проведена подтверждающая диагностика в центре компетенции 3Б ФГБНУ «МГНЦ», которая включала два последовательных этапа. На первом этапе подтверждающей диагностики проведен повторный анализ определения количества копий TREC, KREC, по результатам которого у 23 (14,02%) новорожденных выявлено менее 100 копий TREC и/или KREC. Данный подход позволяет оптимизировать протокол маршрутизации неонатального скрининга, снизить нагрузку на лечебно-профилактические учреждения и специализированные лаборатории при сохранении соответствующей чувствительности.
Второй этап подтверждающей диагностики включает исследование субпопуляции лимфоцитов методом проточной цитофлуори-метрии и молекулярно-генетические методы исследования (метод флуоресцентной гибридизации in situ FISH и метод высокопроизводительного секвенирования). На втором этапе подтверждающей диагностики по результатам оценки субпопуляции лимфоцитов в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России у 16 (69,57%) из 23 новорожденных выявлены признаки имму-нодефицитного состояния. Всем 16 новорожденным проведены молекулярно-генетические исследования, у 10 новорожденных
Таблица 7. Результаты молекулярно-генетических исследований новорожденных группы риска, выявленных в 2023 г.
Первичный иммунодефицит (n=4)
Иркутская область Республика Бурятия Забайкальский край
(n=2) (n=2) (n=0)
Делеция 22q11.2 хромосомы Делеция 22q11.2 хромосомы
(синдром Ди Джоржи) (синдром Ди Джоржи)
Тяжелый комбинированный иммунодефицит ТКИН (п=1), обусловленный протяженной делецией сегмента Х-хромосомы (4541пн), включающей 1-7 экзоны гена IL2RG в гемизиготном состоянии ПИД, комбинированный идиопатическая нейтропения. ген DOC 8 NM_203447.3:(c.566C>T p.(Ser189Phe)) -
Выявленные при секвенировании вероятно патогенные мутации или мутации неопределенного клинического значения (п=6)
Иркутская область Республика Бурятия Забайкальский край
(n=2) (n=4) (n=0)
Ген ATM NM_000051.3:(c.6658C>T p.(Gln2220*)), NM_000051.3:(c.8624A>G p.(Asn2875Ser)). Ген RAG1 NM_000448.3:(c.256_257del p.(Lys86ValfsTer33)). Ген IGLL1 NM_020070.4:(c.629C>A p.(Ala210Glu)) Ген AIRE NM_000383.4:(c.265C>T p.(Arg89Cys). Ген LRBA NM_006726.4:(c.1717C>A p.(Leu573Ile). Ген ARHGEF1 NM_199002.2:(c.1885-24A>G p.(?) -
Болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) Ген DOC 8 NM_203447.3:(c.566C>T p.(Ser189Phe)) -
Ген MSN
- NM_002444.3:(c.925G>A -
p.(Ala309Thr))
Ген IFNAR 2
- NM_207585.2:(c.1052C>T -
p.(Ser351Phe))
выявлены мутации и протяженные делеции разной клинической значимости, а также хромосомные аберрации (табл. 7).
Таким образом, у 4 новорожденных диагноз ПИД подтвержден молекулярно-генетическими методами исследования, в том числе у 2 детей верифицирован синдром делеции 22-й хромосомы, или синдром Ди Джорджи - это совокупность морфологических, иммунологических и неврологических изменений вследствие делеции длинного плеча 22-й хромосомы. У 1 новорожденного диагностирована тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), обусловленная протяженной делецией в гемизиготном состоянии сегмента Х-хромосомы (4541пн), у 1 новорожденного - комбинированный ПИД, идиопатиче-ская нейтропения. По результатам секвенирования у 5 новорожденных выявлены вероятно патогенные или неопределенного клинического значения варианты генов, что определило необходимость дальнейшего клинико-лабораторного мониторинга. Еще у 1 ребенка выявлена трисомия по 21-й хромосоме.
В 2023 г. выявлены 5 новорожденных группы риска СМА, у 3 из них диагноз подтвержден. Характеристика этой группы новорожденных приведена в табл. 8.
Всем новорожденным, у которых в ЗА центре компетенции обнаружена гомозиготная делеция экзона 7 гена SMN1, была проведена молекулярная верификация в ЗБ центре компетенции. У всех новорожденных выявлено по 2 копии в 8 экзоне гена SMN 2, число копий в 7 экзоне гена SMN 2 варьировало. 2 случая подозрения на СМА, выявленные в центре компетенции ЗА и не подтвердившиеся в референсном центре, имели сочетание: делеция 7 экзона гена SMN1 и снижение количества молекул ^ЕС <100 (нижняя граница нормы).
обсуждение
В 2023 г. в Иркутском центре ЗА компетенции РНС проведен 97,25% новорожденных. Целевой показатель Минздрава России в 2023 г. (удельный вес новорожденных, включенных в РНС) должен составлять не менее 80%. Частота выявления новорожденных с ВНЗ в среднем для трех субъектов РФ составила 0,95%, в том числе в Иркутской области - 0,91%, в Республике Бурятия - 1,1%, в Забайкальском крае - 0,87%. В Российской Федерации частота выявления новорожденных группы риска
Таблица 8. Характеристика группы новорожденных с подтвержденным диагнозом «спинальная мышечная атрофия»
Срок гестации, нед Количество копий количество копий количество копий количество копий
Субъект РФ Пол в экзоне 7 гена SMN1 в экзоне 8 гена SMN1 в экзоне 7 гена SMN2 в экзоне 8 гена SMN2
Иркутская область (n=2) 41,3 Муж. 0 0 2 2
39,0 Муж. 0 1 3 2
Забайкальский край (n=1) 40,2 Муж. 0 0 2 2
по результатам скрининга, проводимого центрами 3А, составила от 0,95 до 3,27% [3]. В 2024-2025 гг. планируется планомерное снижение доли указанной группы риска без снижения чувствительности и специфичности за счет совершенствования организации преаналитического этапа [3].
Результаты реализации программы РНС выявили региональные различия частот ВНЗ в разных субъектах РФ. Наиболее высокий уровень детекции ВНЗ был в Республике Северная Осетия - Алания, Вологодской области и Республике Бурятия. Наиболее высокая частота НБО зарегистрирована в республиках Северная Осетия - Алания, Мордовия, Карачаево-Черкесия [3]. В Прибайкалье диагноз НБО верифицирован у 13 новорожденных, в том числе у 8 (61,5%) в Иркутской области, у 4 (30,8%) в Республике Бурятия и у 1 (7,7%) в Забайкальском крае. В Иркутской области из 8 новорожденных с подтвержденным диагнозом НБО было выявлено 5 (62,5%) случаев ФКУ - частота 1:4584; 2 (25%) случая метилмалоновой ацидемии - частота данного заболевания составила 1:11 460; 1 (12,5%) случай пропионовой ацидемии - частота составила 1:22 920. В Республике Бурятия выявлено 4 новорожденных с НБО: 3 (75%) случая - ФКУ с частотой 1:3430, 1 (25%) случай - тирозинемии 1-го типа, частота заболевания составила 1:10 291. В Забайкальском крае выявлен только 1 новорожденный с ФКУ, частота данного заболевания составила 1:9940 новорожденных.
Распространенность ФКУ широко варьирует как в разных странах мира, так и в разных субъектах РФ. Так, частота ФКУ в мире колеблется от 1:2700 в Италии (Сицилия) до 1:100 000 в Финляндии, в странах Азиатско-Тихоокеанского региона частота ФКУ составляет: в Японии - 1:80 000, Корее - 1:41 000, в Северном Китае - 1:11 000. В Российской Федерации частота ФКУ варьирует от 1:3000 в Карачаево-Черкессии до 1:18 000 в Республике Тыва, составляя в среднем по стране 1:7142 [4]. По нашим данным, наибольшая частота ФКУ выявлена в Республике Бурятия. Внедрение молекулярно-генетических методов диагностики позволило определить широкий спектр и частоту патогенных вариантов гена РАН, связанного с развитием ФКУ, в различных популяциях мира, демонстрируя региональные и этнические особенности. Так, среди средиземноморских популяций с наибольшей частотой встречается патогенный вариант Ш 10-1lG>А, в Дании и Англии - Ш 12+1С>А, в Скандинавии - Y414С гена РАН [5]. Среди пациентов Кореи и Китая наиболее часто встречается патогенный вариант R 2430 гена РАН. В России наиболее частыми являются следующие патогенные варианты гена РАН: Я 408Ш (62,3-63,6%), Р28К (2,7-4,95%), Ш 10-11в>А (4,1%), Я 2610 (3,3-8,2%), Я 1580 (1,65-4,3%), Ш 12+1в>Л (1,85-2,3%) [6-8]. По нашим данным, у новорожденных пациентов с ФКУ выявлено 11 патогенных вариантов в гене РЛН, причем вариант с.1222С>Т(р.Агд408Тгр) обнаружен в 45,4% случаев, при этом в Иркутской области этот вариант встречается в 42,8% случаев, в Республике Бурятия - в 40%.
Наследственная тирозинемия 1-го типа, или гепаторенальная тирозинемия, относится к редким (орфанным) генетическим заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловлена мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (FAH). В Прибайкалье в рамках РНС выявлен пациент с наследственной тирозинемией 1-го типа, у которого идентифицировано носительство патогенного варианта c.1090G>C (p.E 364Q) в гене FAH. Частота наследственной тирозинемии 1-го типа в различных популяциях колеблется. В финской популяции Похьянмаа частота тирозинемии составляет 1:5000, тогда как общая частота данного заболевания в Финляндии 1:60 000, в Норвегии 1: 74 800 живорожденных. В настоящее время в литературе мало сведений об эпидемиологии тирозинемии 1-го типа у пациентов из Восточной Азии. В Российской Федерации самая высокая частота тирозинемии 1-го типа наблюдается в Чеченской Республике - 1:16 020.
В литературе описан широкий спектр патогенных вариантов гена FAH, связанных с развитием тирозинемии 1-го типа в разных популяциях. Так, вариант с. 1062+5G>A гена FAH, который приводит к нарушению сплайсинга, наблюдается среди пациентов Северной Европы, США, в то время как вариант с. 554-lG>Tчаще всего отмечается в Центральной и Восточной Европе [9]. Варианты с. 1100G>A и c.192G>Tгена FAH регистрировались среди пациентов Восточной Азии. Изучение спектра патогенных вариантов гена FAH в российской популяции позволило выявить их этническую специфичность. Так, вариант с. 1025С>Т чаще всего выявлялся среди пациентов чеченской национальности, а среди пациентов бурятской, ненецкой и якутской национальностей - вариант c.1090G>C(p.E364Q) [10]. Эти данные согласуются с результатами нашего исследования, тирозинемия 1-го типа была диагностирована у новорожденного из Республики Бурятия, у которого выявлен патогенный вариант c.1090G>C(p.E364Q) гена FAH.
Метилмалоновая и пропионовая ацидемии относятся к врожденным нарушениям метаболизма, характеризующимся накоплением метилмалоновой и/или пропионовой кислоты вследствие дефицита метилмалонил-КоА карбоксилазы либо пропионил-КоА карбоксилазы [11]. В Прибайкалье метилмалоновая ацидемия была выявлена у 2 детей, что составило 1:21 575 новорожденных, прошедших РНС. Идентифицировано носительство разных патогенных вариантов в гене MMUT (MethyLmalonyl-CoA mutase gene): chr6:49458014G>A (p.Arg144Cys) и chr6:4945013C>T(p.Arg144His). Метилмалоновая ацидурия встречается в странах Европы с общей частотой 1:48 000-1:61 000 новорожденных. В отдельных странах мира частота метилмалоновой ацидурии различна. Так, в США она составляет 1:48 000 новорожденных, в Италии 1:150 000, в Германии 1:169 000. Изучение спектра мутаций позволило выявить некоторые особенности частоты встречаемости патогенного варианта гена MUT, связанного с развитием метилмалоновой ацидурии [12]. В странах Западной Европы в гене MUT чаще всего встречается мутация с. 655А>Т, в Испании - с. 322С>Т,
среди афроамериканских пациентов чаще всего регистрировался патогенный вариант c.2151G>T, среди китайских пациентов -c.1280G>A и c.729_730insT. Среди российских пациентов чаще всего регистрировался патогенный вариант c.655A>T гена MUT.
B 2023 г. в Иркутской области выявлен пациент с пропи-оновой ацидемией - носитель патогенного варианта chr3-136293754-A-G в гене PCCB (propionyL-CoA carboxyLase subunit beta gene), ранее не описанного в международной базе данных по мутациям HGMD (Human Gene Mutation Database). 1ем не менее, согласно критериям Американского колледжа медицинской генетики (ACMG, American CoLLege of MedicaL Genetics), данный вариант нуклеотидной последовательности является патогенным и приводит к развитию пропионовой ацидемии. Частота пропи-оновой ацидурии среди новорожденных в Японии составляет 1:18 000, Саудовской Аравии - 1:27 000, США - 1:129 000 и Германии - 1:250 000, в Китае - 1:150 000 живорожденных. B Международной базе данных мутаций человека (HGMD) на данный момент описано 165 мутаций в гене PCCA и 146 мутаций в гене PCCB. Патогенный вариант c.425G>A гена PCCB чаще всего встречается у пациентов из Саудовской Аравии. Иаиболее часто выявляемыми патогенными вариантами в гене РССА среди японских пациентов были варианты c.922_923insT; p.(Leu308Phefs*35), IVS 19-6C>G, c.1196G>A; p.(Arg399Gln). Среди пациентов-европеоидов не описаны частые мутации в гене РССА. Патогенные варианты в гене PŒB, чаще всего регистрируемые среди пациентов монголоидной популяции, c.1283C>T; p.(Thr428Ile), c.1228C>T; p.(Arg410Trp), c.1534C>T; p.(Arg512Cys), в то время как среди европеиодов - с. 1218del14ins12; p.(Gly407Hisfs*14), с. 1172_1173insT; p.(Val392Cysfs*2), c.502G>A; p.(Glu168Lys), c.1228C>T; p.(Arg410Trp). 1аким образом, среди выявленных в Прибайкалье пациентов с метилмалоновой и пропионовой аци-дурией обнаружены не описанные ранее патогенные варианты.
B Российской Федерации, по данным ФГБИУ «МГИЦ», высокая частота выявления ПИД наблюдается в Ленинградской и Bологодской областях, а также в Республике Бурятия [3]. По нашим данным, частота синдрома Ди Джорджи в 2023 г. в Иркутской области составила 1:22 920, в Республике Бурятия 1:10 291 новорожденных. По данным литературы, в США (штат Джорджия) частота данного синдрома составила 1:5950 живорожденных, в США ежегодно рождаются не менее 700 младенцев с делецией 22q11.2 [13]. B 2023 г. в Иркутской области выявлен 1 новорожденный с "ГКИИ, у которого обнаружена протяженная делеция гена IL2RG, кодирующего гамма-субъе-диницу рецептора интерлейкина-2 (IL-2). Данный патогенный вариант выявлен в гемизиготном состоянии и ранее не описан в базах данных генетических последовательностей. IL-2 влияет на рост и дифференцировку T-, B-клеток, натуральных клеток-киллеров (NK-клетки), клеток глиомы и моноцитарной линии после специфического взаимодействия с его рецепторами [14]. Иоворожденный с ШИИ родился в срок, от первой беременности, у молодых клинически здоровых родителей. B 3 мес ребенку проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, через непродолжительное время ребенок умер.
Проксимальная СМА - это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие гомозиготной делеции в гене SMN. Ген SMN (survivaL of motor neuron protein) отвечает за развитие и функционирование
белка двигательных нейронов спинного мозга, расположен на хромосоме 5, содержит 9 экзонов и представлен двумя высокогомологичными копиями - теломерной (SMN 1) и центромерной (SMN 2). Особо важным участком гена SMN1 является экзон 7, кодирующий информацию о белке, который входит в состав моторных нейронов. Также за данный белок отвечает экзон 8 гена SMN1. Различные нарушения в этих фрагментах ведут к изменению структуры белка и могут привести к развитию СМА. Ген SMN 2 является неактивной копией SMN1, однако этот ген считается основным модифицирующим фактором течения СМА. Количество копий SMN 2 обратно пропорционально тяжести заболевания и может варьировать от 1 до 6.
Частота встречаемости СМА в регионах РФ широко варьирует, от нулевых значений в Нижегородской, Пензенской, Смоленской, Тульской и в ряде других регионов до 1:2455 в Республике Удмуртия, 1:2535 в Республике Алтай и 1:3086 в Тамбовской области [3]. По нашим данным, частота выявления СМА в Иркутской области составляет 1:11 460 живорожденных, в Забайкальском крае - 1:9940, в Республике Бурятия в 2023 г. СМА не выявлено. Частота количества копий гена SMN 2 в разных географических регионах варьирует. По данным литературы, 2 копии гена SMN 2 встречаются с частотой от 18% в Нигерии до 52% во Франции в популяции здоровых людей (без СМА) [15]. По нашим данным, у 2 новорожденных со СМА выявлены по 2 копии гена SMN 2, в целом в Российской Федерации частота носительства двух копий гена SMN 2 у новорожденных со СМА составляет 35,83%. Частота носительства 3 копий гена SMN2 в общей популяции варьирует от 1% в Швеции до 5% в Германии и Кении. По данным РНС в Российской Федерации у новорожденных со СМА частота носительства 3 копий гена SMN 2 составляет 25,83%.
Известно, что мутации гена SMN 2 не могут быть причиной СМА, однако число его копий является основным модификатором тяжести заболевания. Увеличенное число копий гена SMN 2 способно смягчать тяжесть клинических проявлений у пациентов со СМА. Однако описаны случаи, когда число копий гена SMN 2 не коррелирует с тяжестью течения заболевания. Показано, что критичным параметром является не число копий гена SMN 2, а количество продуцируемого им полноразмерного белка SMN [16, 17]. В связи с этим отсутствие абсолютной корреляции между числом копий гена SMN 2 и тяжестью течения заболевания не позволяет использовать этот показатель для определения типа заболевания и прогноза тяжести его течения [18].
Заключение
В центре компетенции 3А (ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск) в 2023 г. расширенный неонатальный скрининг проведен 43 151 новорожденному Прибайкалья из Иркутской области, Республики Бурятия, Забайкальского края, по результатам которого 408 новорожденных отнесены в группу высокого риска ВНЗ. В центре 3Б компетенции (ФГБНУ «МГНЦ», Москва) диагноз подтвержден у 20 новорожденных, в том числе у 13 новорожденных выявлены НБО (ФКУ 1:4794; метилмалоновая ацидурия 1:21 575; пропионо-вая ацидурия 1: 43 151; тирозинемия 1:43 151 живорожденных, прошедших РНС), у 4 - ПИД (1: 10 788 живорожденных, прошедших РНС), у 3 - СМА (1:14 384 живорожденных, прошедших РНС).
Результаты РНС, полученные в центре компетенции 3А, свидетельствуют о том, что частота выявленной патологии по
итогам первого года расширенного неонатального скрининга сопоставима с мировыми данными и данными, полученными в других регионах РФ. Стала очевидной медико-социальная
сведения об авторах
значимость выявления тяжелых наследственных заболеваний в неонатальном периоде, а их ранняя диагностика дала возможность начать терапию на доклинической стадии заболевания.
Баирова Татьяна Ананьевна (Tatyana A. Bairova)* - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией персонализированной медицины ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3704-830X
Астахова Татьяна Александровна (Tatiana A. Astakhova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории педиатрии и кардиоваскулярной патологии ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1427-4734
Бельских Алексей Владимирович (Aleksei V. Belskikh) - кандидат химических наук, инженер лаборатории персонализированной медицины НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3678-7274
Беляева Елена Владимировна (Elena V. Belyaeva) - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6050-5287
Ершова Оксана Александровна (Oksana A. Ershova) - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0690-4636
Самбялова Александра Юрьевна (Alexandra Yu. Sambyalova) - младший научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5790-6282
Немчинова Надежда Владимировна (Nadezhda V. Nemchinova) - лаборант-исследователь лаборатории персонализированной медицины ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9720-8750
Бугун Ольга Витальевна (Olga V. Bugun) - доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2162-3683
Ионушене Светлана Владимировна (Svetlana V. Ionushene) - кандидат медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог клиники ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7660-2695
Трофимов Дмитрий Юрьевич (Dmitry Yu. Trofimov) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, директор Института генетики репродукции ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Дегтярев Дмитрий Николаевич (Dmitry N. Degtyarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8975-2425
Рычкова Любовь Владимировна (Lyubov V. Rychkova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор РАН, директор ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0117-2563
* Автор для корреспонденции.
литература
1. Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 34-39. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39
2. Немчинова Н.В., Баирова Т.А., Бельских А.В. и др. Оценка референсных интервалов ацилкарнитинов у новорожденных Сибири // Acta Biomedica Scientifica. 2022. Т. 7, № 5-1. С. 86-99. DOI: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.5-1.10
3. Воронин С.В., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В. и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2024. Т. 103, № 1. С. 16-29. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2024-103-1-16-29
4. Гундорова П., Кузнецова И.А., Куцев С.И. и др. Результаты программы ге-нотипирования больных фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией // Медицинская генетика. 2018. Т. 17, № 12. С. 14-24. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.12.14-24
5. Tansek M.Z. Phenylketonuria screening and management in southeastern Europe - survey results from 11 countries // Orphanet J. Rare Dis. 2015. Vol. 10. P. 68. DOI: https://doi.org/10.1186/s13023-015-0283-0
6. Baturina O.A., Morozov I.V. Comparative analysis of phenylalanine hydroxylase mutations spectrum in Novosibirsk and Kemerovo regions of Western Siberia, Russia // Eur. J. Med. 2016. Vol. 11, N 1. Р. 4-11. DOI: https://doi.org/10.13187/ ejm.2016.11.4
7. Амелина М.А., Зинченко Р.А., Степанова А.А. и др. Изучение взаимосвязи генотипов (РАН) и фенотипов у больных фенилкетонурией Ростовской области // Медицинская генетика. 2016. Т. 6. С. 3-10. DOI: https://doi.org/10.1234/ XXXX-XXXX-2016-6-3-10
8. Волгина С.Я., Яфарова С.Ш., Клетенкова Г.Р. Фенилкетонурия у детей: современные аспекты патогенеза, клинических проявлений, лечения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62, № 5. С. 111-118. DOI: https://doi. org/10.21508/1027-4065-2017-62-5-111-118
9. Bergman A.J., Berg I.E., Brink W. et al. Spectrum of mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene of tyrosinemia type 1 patients in northwestern Europe and Mediterranean countries // Hum. Mutat. 1998. Vol. 12, N 1. Р.
19-26. DOI: https://doi.org/10.1002/(SICI))1098-1004(1998)12:1<19::AID-HUMU 3>3.0.C0;2-3
10. Байдакова Г.В., Иванова Т.А., Раджабова Г.М. и др. Особенности спектра мутаций при наследственной тирозинемии I типа в различных популяциях Российской Федерации // Медицинская генетика. 2017. Т. 16, № 6. С. 43-47.
11. Бугун О.В., Богоносова Г.П., Астахова Т.А. и др. Клиническое течение метилмалоновой ацидурии у сибсов: два клинических случая // Вопросы современной педиатрии. 2024. Т. 23, № 2. С. 96-103. DOI: https://doi.org/10.15690/ vsp.v23i2.2724
12. Бугун О.В., Мартынович Н.Н., Богоносова Г.П. и др. Наследственные болезни обмена: аминоацидопатии, органические ацидемии, дефекты митохондри-ального ß-окисления. Краткий обзор // Acta Biomedica Scientifica. 2021. Т. 6, № 5. С. 112-125. DOI: https://doi.Org/10.29413/ABS.2021-6.5.11
13. Botto L.D., May K., Fernhoff P.M. et al. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population // Pediatrics. 2003. Vol. 112. Р. 101-107. DOI: https://doi.org/10.1542/ peds.112.1.101
14. Takeshita T., Asao H., Ohtani K. et al. Cloning of the gamma chain of the human IL-2 receptor // Science. 1992. Vol. 257. Р. 379-382. DOI: https://doi. org/10.1126/science.1631559
15. Guindo A., Traore M., Harmison G. et al. Genetics of low spinal muscular atrophy carrier frequency in sub-Saharan Africa // Ann. Neurol. 2014. Vol. 75, N 4. Р. 525-532. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.24114
16. Le T.T., Pham L.T., Butchbach M.E. et al. SMN Delta7, the major product of the centromeric survival motor neuron (SMN 2) gene, extends survival in mice with spinal muscular atrophy and associates with full-length SMN // Hum. Mol. Genet. 2005. Vol. 14. Р. 845-857. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddi078
17. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I-IV типов // Медицинская генетика. 2011. Т. 10, № 5. С. 15-21.
18. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I-IV: особенности молекулярно-генетической диагностики // Нервно-мышечные болезни. 2013. № 3. С. 27-31.
REFERENCES
1. Voronin S.V., Kutsev S.I. Neonatal screening for hereditary diseases in Russia: yesterday, today, and tomorrow. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (4): 34-9. DOI: https://doi. org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39 (in Russian)
2. Nemchinova N.V., Bairova T.A., Bel'skikh A.V., et al. Assessment of reference intervals of acylcarnitines in newborns in Siberia. Acta Biomedica Scientifica. 2022; 7 (5-1): 86-99. DOI: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.5-1.10 (in Russian)
3. Voronin S.V., Zakharova E. Yu., Baydakova G.V., et al. Advanced neonatal screening for hereditary diseases in Russia: first results and future prospects. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky]. 2024; 103 (1): 16-29. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2024-103-1-16-29 (in Russian)
4. Gundorova P., Kuznetsova I.A., Kutsev S.I., et al. Results of genotyping program of PKU and HPA patients. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2018; 17 (12): 14-24. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.12.14-24 (in Russian)
5. Tansek M.Z. Phenylketonuria screening and management in southeastern Europe - survey results from 11 countries. Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: 68. DOI: https://doi.org/10.1186/s13023-015-0283-0
6. Baturina O.A., Morozov I.V. Comparative analysis of phenylalanine hydroxylase mutations spectrum in Novosibirsk and Kemerovo regions of Western Siberia, Russia. Eur J Med. 2016; 11 (1): 4-11. DOI: https://doi.org/10.13187/ejm.2016.114
7. Amelina M.A., Zinchenko R.A., Stepanova A.A., et al. Examine the relationship genotypes (PAH) and phenotype in patients with phenylketonuria Rostov region. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2016; 15 (6): 3-10. DOI: https://doi. org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-6-3-10 (in Russian)
8. Volgina S.J., Yafarova S. Sh., Kletenkova G.R. Phenylketonuria in children: modern aspects of pathogenesis, clinic, treatment. Rossiyskiy vestnik perinatologii
i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2017; 62 (5): 111-8. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-5-111-118 (in Russian)
9. Bergman A.J., Berg I.E., Brink W. et al. Spectrum of mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene of tyrosinemia type 1 patients in northwestern Europe and Mediterranean countries. Hum Mutat. 1998; 12 (1): 19-26. DOI: https://doi. org/10.1002/(SICI))1098-1004(1998)12:1<19::AID-HUMU 3>3.0.CO;2-3
10. Baydakova G.V., Ivanova T.A., Radzhabova G.M., et al. Peculiarities of the spectrum of mutations in hereditary tyrosinemia type I in various populations of the Russian Federation. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2017; 16 (6): 43-7. (in Russian)
11. Bugun O.V., Bogonosova G.P., Astakhova T.A., et al. Clinical course of methylmalonic aciduria in siblings: two clinical cases. Voprosy sovremennoy pediatrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2024; 23 (2): 96-103. DOI: https://doi. org/10.15690/vsp.v23i2.2724 (in Russian)
12. Bugun O.V., Martynovich N.N., Bogonosova G.P., et al. Inherited metabolic diseases: aminoacidopathies, organic acidemia, defects of mitochondrial ß-oxidation. A brief overview. Acta Biomedica Scientifica. 2021; 6 (5): 112-5. DOI: https://doi. org/10.29413/ABS.2021-6.5.11 (in Russian)
13. Botto L.D., May K., Fernhoff P.M., et al. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population. Pediatrics. 2003; 112: 101-7. DOI: https://doi.org/10.1542/ peds.112.1.101
14. Takeshita T., Asao H., Ohtani K., et al. Cloning of the gamma chain of the human IL-2 receptor. Science. 1992; 257: 379-82. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.1631559
15. Guindo A., Traore M., Harmison G., et al. Genetics of low spinal muscular atrophy carrier frequency in sub-Saharan Africa. Ann Neurol. 2014; 75 (4): 525-32. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.24114
16. Le T.T., Pham L.T., Butchbach M.E., et al. SMN Delta7, the major product of the centromeric survival motor neuron (SMN 2) gene, extends survival in mice with spinal muscular atrophy and associates with full-length SMN. Hum Mol Genet. 2005; 14: 845-57. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddi078
17. Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Polyakov A.V. The modifying factors influenced on the severity of spinal muscular atrophy, types I-IV. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2011; 10 (5): 15-21. (in Russian)
18. Zabnenkova V.V., Dadali E.L., Polyakov A.V. Proximal spinal muscular atrophy types I-IV: Specific features of molecular genetic diagnosis. Nervno-myshechnye bolezni [Neuromuscular Diseases]. 2013; (3): 27-31. URL: https://doi. org/10.17650/2222-8721-2013-0-3-27-31 (in Russian)
