CC BY
126
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
© А. Г АНДЕРСОН, 2005 УДК 616.12:616-008+575.22
ПЕРВИЧНЫЕ (ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ) ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С НАРУШЕНИЯМИ ФУНКЦИИ НАТРИЕВОГО КАНАЛА
А. Г. Андерсон
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва
В последнее время большое внимание уделяется наследственным заболеваниям, не сопровождающимся выраженными структурными изменениями миокарда и проявляющимся преимущественно или исключительно электрофизио-логическими нарушениями в кардиомиоците. Для этой группы состояний характерным является высокий риск внезапной смерти вследствие развития жизнеугрожающих нарушений ритма и/или проводимости. В основе этих заболеваний лежат мутации генов, кодирующих белки ионных каналов, экспрессирующихся в миокарде, а также их модуляторов. Это стало основанием для объединения этих заболеваний в группу каналопатий.
К первичным каналопатиям относят синдромы удлиненного интервала ОТ (ЩТ8), укороченного интервала ОТ (БОТБ), синдромы Бругада и Лева—Ленегра, семейные формы синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта, идиопатическую и кате-холаминергическую желудочковые тахикардии, семейные формы фибрилляции предсердий и синдрома слабости синусного узла, синдром детской внезапной смерти [1].
Нормальные амплитуда и продолжительность сердечного потенциала действия обеспечиваются тонко сбалансированным взаимодействием многих ионных каналов (рис. 1) и регуляторов их активности, каждый из которых кодируется отдельным геном. Поэтому количество белков и кодирующих их генов, способных привести к нарушениям электрогенеза, потенциально оценивается несколькими десятками. В настоящее время известны около 15, по-видимому, ключевых генов, мутации в которых приводят к развитию типичных клинических проявлений этих заболеваний. Разные мутации в пределах одного гена по-разному изменяют электрофизиологические свойства считываемого белка, что приводит к появлению нескольких аллельных форм заболевания. Аллельные серии заболеваний описаны для большинства генов, ответственных за первичные нарушения сердечного ритма.
Центральную роль в проведении сердечного импульса в кардиомиоцитах предсердий и желудочков и в клетках системы Гиса играет натриевый канал. Натриевый канал обеспечивает быстрый поток ионов натрия внутрь клетки в фазу 0 трансмембранного потенциала действия, в результате чего происходит деполяризация мембраны кардиомиоцита. Как только величина трансмембранного потенциала действия (ТМПД) достигнет +20 мВ (рис. 2), проницаемость мембраны для натрия уменьшается, а для хлора — увеличивается. Это приводит к возникновению небольшого потока отрицательных ионов хлора внутрь клетки, что частично нейтрализует избыток положительных ионов натрия внутри клетки и
Ыа+
Са2+
Ыа+
INa ^і INaCa
Г"
V"
Вероятный ген SCNSA
CACNA1C
NCX1
7
^N№/^N£2
KCNQ1/KCNE1
KCNK7
Рис. 1. Ионные потоки во время трансмембранного потенциала действия.
Т02
Кй
Миллисекунды Рис. 2. Трансмембранный потенциал действия.
ведет к некоторому падению ТМПД до 0 или ниже (фаза начальной быстрой реполяризации — фаза 1). Затем величина ТМПД поддерживается за счет медленного входящего потока кальция и натрия внутрь клетки и тока калия из клетки примерно на одном уровне, что приводит к формированию плато. Продолжительность этой фазы составляет примерно 200 мс. В течение этой фазы клетка остается в возбужденном состоянии, начало ее характеризуется деполяризацией, а окончание — реполяризацией мембраны (фаза 2). К началу фазы 3 резко уменьшается проницаемость мембраны для натрия и кальция и значительно возрастает для ионов калия. Начинает преобладать перемещение ионов калия из клетки, что приводит к восстановлению прежней поляризации клеточной мембраны, имевшей место в состоянии покоя. Наружная поверхность кардио-миоцита оказывается вновь заряжена положитель-
но, а внутренняя — отрицательно (фаза конечной быстрой реполяризации — фаза 3). Во время 4-й фазы потенциала действия, называемой фазой диастолы, происходит восстановление исходной концентрации ионов внутри и вне клетки благодаря действию натрий-калиевого насоса. Клетки проводящей системы сердца и клетки синусного узла обладают способностью к спонтанному медленному увеличению потенциала покоя — уменьшению отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны во время фазы 4. Этот процесс получил название спонтанной диастолической деполяризации и лежит в основе автоматической активности клеток синусного узла и проводящей системы сердца. Поток натрия внутрь клетки в фазу 0 и в фазу плато обеспечивается натриевым каналом [3].
Натриевый канал — это сложный мембранный белок, обеспечивающий открытие и закрытие быстрого потока натрия в зависимости от изменения ТМПД.
Взаимоотношение структуры и функции натриевого канала становится понятным при воспроизведении белка этого канала (рис. 3). Тетродотоксин-нечувствительный натриевый канал сердца (ИН 1) кодируется геном 8СЫ5А, расположенным на коротком плече 3-й хромосомы (3р21-24). ИН 1 состоит из главной а-субъединицы, включающей 4 одинаковых домена (I, II, III и IV), соединенных между собой цепочками аминокислот, расположенных в цитоплазме, и в-субъединиц, регулирующих активность канала. Белок а-субъединицы имеет кольцевидную структуру. С помощью современных методов удалось определить изменение структуры канала в ответ на изменение ТМПД. Четвертые субъеди-
DI
\«402Д
011
ЯввЗС
0111
Р-сегменты
0ІУ
Я1450С
W1531C
4ММА
СООН
Сенсоры амплитуды
Быстрая
Активация Открытый инактивация
Закрытый
Деполяризация
► I*
Медленная
инактивация
Рис. 3. Структура натриевого канала и изменение его активности во время трансмембранного потенциала действия.
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
ницы каждого домена (Б4) содержат положительно заряженные аминокислоты лизин и аргинин, которые воспринимают изменение трансмембранного заряда. В ответ на деполяризацию положительно заряженные Б4 выдвигаются наружу, что открывает поры канала для ионов натрия [23]. Аминокислотные цепочки, связывающие III и IV домены, поддерживают Б4 в приподнятом состоянии. Однако эти же цепочки закрывают собой внутреннее отверстие поры, перекрывая натриевый поток и вызывая процесс быстрой инактивации канала. Таким образом, процесс открытия канала может быть замедлен или остановлен быстрой инактивацией, которая также вызвана движением наружу Б4 всех доменов, но особенно III и IV. Быстрая инактивация канала незначительно отсрочена во времени относительно активации, что дает возможность натриевым ионам быстро войти в клетку. Однако некоторая часть каналов инактивируется, не успевая открыться. Натриевые каналы, инактивирующиеся без открытия, существуют только в клетках сердца [21, 30]. Быстро инактивированные каналы быстро восстанавливаются — в течение 10 мс. Во время фазы плато потенциала действия натриевые каналы прогрессивно вступают в состояние медленной инактивации. Это более стабильное состояние, при котором канал закрыт для ионов. Фаза медленной реполяризации канала имеет различную продолжительность — от 100 мс до нескольких секунд [15, 17]. В то время как быстрая инактивация обеспечивается в основном цитоплазматическими структурами, главную роль в медленной инактивации играют Р-сегменты — аминокислотные цепочки, связывающие Б5 и Б6 каждого домена [7, 10, 27, 29]. Р-сегменты лежат внутри клеточной мембраны и выстилают пору канала. Содержащиеся в структуре Р-сегмента цистеины со-
DI
DII
единяются, формируя дисульфидные мостики, и закрывают наружное отверстие канала [11]. Скорость формирования дисульфидных мостиков зависит от степени поляризации мембраны и наиболее высока в фазу плато потенциала действия, вероятнее всего потому, что в этой фазе цистеины 2-х разных Р-сег-ментов максимально приближены друг к другу [10].
Врожденный синдром удлиненного 07-интервала представляет собой сочетание увеличения длительности ОТ-интервала на обычной ЭКГ с пароксизмами желудочковой тахикардии типа «пируэт», клинически проявляющимися синкопальны-ми состояниями и нередко заканчивающимися внезапной смертью у детей и подростков, как с нейросенсорной патологией слуха, так и без нее [4].
Ключевой признак синдрома удлиненного интервала ОТ — увеличение продолжительности корригированного интервала ОТ более 440 мс на ЭКГ покоя — может явиться результатом около 180 мутаций, которые локализуются в шести генах, расположенных преимущественно на 3, 7 и 11 хромосомах. Мутации нарушают структуру натриевого (ЩТ3), калиевого канала (ЩТ1, ЩТ2, ЩТ7) или его регуляторов (1ОТ5, ЩТб) [6, 25].
При мутациях в гене 8СЫ5А (ЩТ3) наблюдается наибольший процент летальных исходов во время острых кардиогенных эпизодов. В отличие от других форм заболевания, при ЩТ3 риск внезапной смерти возрастает в покое или во время сна.
Мутации гена натриевого канала, связанные с ау-тосомно-доминантной формой синдрома удлиненного интервала ОТ (ЩТ3), приводят к удлинению ОТ-интервала и приступам полиморфной желудочковой тахикардии. Эти мутации (рис. 4) нарушают быструю инактивацию и приводят к повторяющемуся открытию натриевого канала во время деполяри-
DШ п DIV
Преждевременная
остановка
R1623Q
Т1304М
NN2 АА nucleoted
¡ПБбГйОП
ТГТЯ1
N13255
G1406R
_ V1777M Е1784К
R1644H Ш79°(Э
Т1645М 1795^0
R1512W
А1924Т
Э514С
1506-1507 А ^
А Синдром Бругада П ШТЗ-синдром • ШТЗ-синдром, синдром Бругада, нарушение проведения О Нарушение проведения А Синдром Бругада, нарушение проведения
Рис. 4. Локализация мутаций в структуре натриевого канала при наследственных заболеваниях.
СООН
зации, поддерживая небольшой постоянный поток натрия в клетку во время плато потенциала действия. Этот повышенный поток ионов является проявлением избыточной функции натриевого канала, задерживает реполяризацию клетки и является предрасполагающим фактором для развития полиморфной желудочковой тахикардии. Удивительно, что объем этого дополнительного потока ионов натрия минимален — 0,5—2% от пикового потока натрия в фазу «0» потенциала действия. Однако связь между этим дополнительным потоком натрия, удлинением потенциала действия и электрической нестабильностью сердца продемонстрирована экспериментальными исследованиями. Учитывая высокую роль связывающей III и IV домены цепочки в быстрой инактивации канала, первыми опубликованными данными о мутации при LОT3 было сообщение о потере трех аминокислот в этом регионе (1505—1507 ЛKPQ). Три другие мутации, вызывающие замены аминокислот, расположенных рядом с внутренней, цитоплазматической поверхностью канала — N 1325Б, Я 1644 Н, Т 1645 М, также могут нарушать функцию цепочки, связывающей III и IV домены во время быстрой инактивации канала [12, 18, 31].
В быстрой инактивации натриевого канала участвуют различные структуры канала, поэтому мутации других регионов также приводят к ЩТ3, например, замены аминокислот в Б4 доменов III и IV — Т 1304 М, Я 1623 Q. При ЩТ3 встречаются также мутации в хвостовой части (СООН) белка натриевого канала (V 1777М, Е 1784К, D 1790G), однако механизм влияния этого участка на процесс быстрой инактивации остается неясным [32].
Другим наследственным заболеванием, приводящим к желудочковым нарушениям ритма и связанным с мутацией гена SCN5A, является синдром Бругада. Братья Р. и I. Бг^аёа впервые описали новый клинико-электрокардиографический синдром в 1992 г. [14]. Синдром характеризуется блокадой правой ножки пучка Гиса, стойкой элеваци-ей сегмента ST в правых грудных отведениях и внезапной сердечной смертью в результате приступов идиопатической желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Ионным механизмом синдрома Бругада при мутации SCN5A является уменьшение количества или ускоренная инактивация натриевых каналов в клетках эпикарда правого желудочка [19, 33], что приводит к уменьшению плотности потока натрия и преждевременной реполяризации эпикарда. Кроме того, при этом синдроме было обнаружено перемещение натриевых каналов с поверхности клеток в эндоплазматический ретикулум, что также нарушает их функцию [9]. Потеря вершины ПД на некоторых участках эпикарда при его нормальной величи-
не в эндокарде создает дисперсию реполяризации стенки желудочка, приводящую к трансмуральному градиенту напряжения, который проявляется на ЭКГ подъемом сегмента ST. Вероятно, вследствие указанных выше процессов образуется «уязвимое окно», во время которого может возникнуть механизм риентри, запускающий ЖТ и ФЖ [2]. Таким образом, мутация в гене приводит к потере функции каналов, что создает гетерогенность рефрактерных периодов — идеальный субстрат для механизма риентри и желудочковых аритмий. Возникновению ЖТ и ФЖ у таких больных, как правило, предшествует преждевременное сокращение желудочков с интервалом сцепления 388+28 мс [20]. Однако далеко не всегда синдром Бругада сопровождается выявлением при генетическом анализе мутации в SCN5A. По данным некоторых исследователей [8], этот ген обусловливает около 20% случаев заболевания. В связи с этим предполагается, что синдром Бругада может быть вызван и другими мутациями, которые еще не идентифицированы.
Несмотря на повреждение одного гена — SCN5A, в отличие от синдрома ЩТ3 мутации при синдроме Бругада приводят к снижению функции натриевого канала. Сочетание синдрома удлиненного интервала ОТ и синдрома Бругада кажется парадоксальным, так как генетические мутации, вызывающие эти заболевания, разнонаправленно действуют на функцию натриевых каналов, однако совсем недавно описаны семьи [16] и обнаружена мутация 17951тБ, которая может вызывать одновременно оба синдрома. Как и много других ХОТ3-мутаций, 17951тБ нарушает быструю инактивацию, вызывая продолжающийся поток натрия во время фазы плато потенциала действия, замедляющий реполяризацию при медленном сердечном ритме. В то же время эта мутация усиливает компонент медленной инактивации, происходящий во время плато потенциала действия при быстром сердечном ритме. Этот эффект замедляет восстановление натриевого канала между стимулами, вызывая снижение его функции и проявляясь относительным удлинением диастолического интервала во время тахикардии [28]. В исследовании [24] на фоне введения больным с ЩТ3 флекаинида произошло укорочение интервала ОТ, при этом у 6 пациентов на ЭКГ неожиданно появились признаки синдрома Бругада.
Изучение мутации Т1620М при синдроме Бру-гада показало усиление начального компонента медленной инактивации, что также приводит к снижению функции натриевого канала.
Не все мутации гена SCN5A, приводящие к снижению функции натриевого канала, проявляются синдромом Бругада. Была описана голландская семья с синдромом Ленегра, несущая мутацию О 514 С
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
в цепочке, соединяющей I и II домены, с нарушением проводимости по предсердиям, желудочкам и проводящей системе, потребовавшим имплантации электрокардиостимулятора [26]. У всех членов семьи было нормальное по структуре сердце и не отмечалось эпизодов желудочковых тахиаритмий. При исследовании функции натриевых каналов при данной мутации обнаружили, что для открытия натриевого канала в этом случае требуется большая степень деполяризации мембраны, что сопровождается снижением функции натриевых каналов. Однако параллельное нарушение инактивации канала на фоне сдвига деполяризации частично компенсирует дефект и приводит к небольшому уменьшению натриевого потока через канал. В результате этой мутации не происходит значимых изменений процессов реполяризации и появления очагов риентри, а наблюдается замедление проводимости.
Болезнь Ленегра — это первичное неишемическое дегенеративное (кальцифицирующее) двухстороннее поражение ветвей пучка Гиса. Она проявляется в основном сочетанием полной блокады правой ножки пучка Гиса и блокады передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса, поражает преимущественно мужчин молодого и среднего возраста.
При болезни Лева имеет место такое же поражение, но с захватом фиброзного остова сердца. Встречается она чаще у пожилых женщин. Это прогрессирующий склероз и обызвествление левой половины фиброзного остова сердца, захватывающие кольца аортального и митрального клапанов с распространением на основания их створок и полулуний, центральное фиброзное тело, мембранозный отдел межжелудочковой перегородки и верхнюю часть ее мышечного отдела.
При обоих этих заболеваниях наблюдается прогрессирование процесса и возникновение со временем дистальной (трехпучковой) атриовентрикулярной блокады, при которой обычно требуется имплантация электрокардиостимулятора [5].
Представления об этиологии синдрома слабости синусного узла (СССУ) за последние годы также претерпели значительную эволюцию. M. Ferrer, явившаяся одним из первых исследователей СССУ, в 1973 г. наиболее частой причиной этой патологии назвала ИБС, затем — изолированный склеродегенеративный фиброз синусного узла (СУ) и синоатриальной зоны. Пересмотру представлений о структуре этиологических факторов, вызывающих СССУ, способствовали накопленные к началу 80-х годов патоморфологические данные. Наибольшее значение имела работа С. Thery и соавт., которые в 1977 г опубликовали результаты патоморфологического исследования 111 пациентов, при жизни страдавших СССУ. Лишь у 2 из них был найден инфаркт миокарда (ИМ), у 5 — перикардит и карциноматоз. В ос-
тальных случаях обнаружен локальный фиброз СУ неясной этиологии, при котором количество клеток в СУ было значительно уменьшено. Одновременно наблюдался тяжелый фиброз вокруг СУ и в предсердиях. Но при этом следует оговориться, что фиброз и дегенерация СУ — это субстрат заболевания, а не его причина. В то же время сама первичность процесса, отсутствие очевидной связи его с ишемией, воспалением, токсическими влияниями давали основание думать о генетической детерминированности заболевания. Такое представление иллюстрировалось в литературе описанием единичных семей, в которых прослеживалось несколько случаев СССУ.
Одно из самых масштабных исследований было предпринято D. Benson и соавт., исследовавшими 10 пациентов первых 10 лет жизни с СССУ и членов их семей [13]. Синдром наследовался по аутосомно-рецессивному типу с полной пенетрацией признака. Гетерозиготные носители мутаций были асимпто-матичны, но некоторые из них имели субклиничес-кие проявления скрытого нарушения проводимости, например атриовентрикулярную блокаду I степени. У пациентов с СССУ также было обнаружено нарушение деполяризации желудочков — удлиненный QRS и задержка проведения от пучка Гиса к желудочкам. У пробандов были обнаружены 6 различных мутаций, приводящих к уменьшению функции натриевого канала. Авторы предполагают, что в основе формирования синдрома лежат нарушения проводимости от синусного узла к подлежащим тканям, так как потенциал действия и автоматическая активность синусного узла формируются преимущественно кальциевыми и тетродотоксин-зависи-мыми натриевыми каналами. Рецессивное наследование может быть объяснено различной экспрессией регуляторных в-субъединиц натриевого канала в предсердиях и желудочках, что может компенсировать дефект а-субъединицы канала.
Мутации гена, кодирующего натриевый канал, наблюдаются при первичных (наследственных) аритмиях и реализуются по одному из двух механизмов, приводящих к снижению или повышению функции канала. В то же время один и тот же механизм может проявляться различным электро-физиологическим фенотипом. На функцию канала влияют также регуляторные белки. Вышесказанное позволяет предположить мультифактор-ный тип наследования многих идиопатических нарушений ритма, что требует дальнейшего изучения проблемы для точного определения прогноза и адекватной терапии такого рода заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Заклязьминская Е. В., Козлова С. И., Поляков А. В. Генетическое разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний и возможности молекулярной диагностики // Вестн. аритмол. - 2005. - № 37. - С. 69-76.
2. Иванов Г. Г., Сметнев А. С., Сыркин А. Л. и др. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти // Кардиология. — 1998.
- № 12. - С. 64-73.
3. Мурашко В. В., Струтынский А. В. Электрокардиография. - М.: Медицина, 1991.
4. Школьникова М. А., Чупрова С. Н.Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Вестн. аритмол. - 2002. - № 26. - С. 35.
5. Шульман В., Никулина С., Матюшин Г., Иваницкая Ю. Первичные (генетически детерминированные) заболевания проводящей системы сердца // Врач. - 2001.
- № 1. - С. 27-31.
6. Antzelevich C., Francis J. Congenital Short QT syndrome // Ind. Pacing Electroph. J. - 2004. - Vol. 4, № 2. - P. 46-49.
7. Balser J. R., Nuss H. B, Chiamvimonvat N. et al. External pore residue mediates slow inactivation in m1 rat skeletal muscle sodium channels // J. Physiol. - 1996. - V>l. 494. - P. 431-442.
8. BaroudiG., AcharfiS., Larouche Ch., ChahineM. Expression and intracellular localization of an SCN5A double mutant R1232W/T1620M implicated in Brugada syndrome // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90. - P. 11.
9. Baroudi G., Pouliot V., Denjoy I. et al. Novel mechanism for Brugada syndrome: Defective surface localization of an SCN5A mutant (R1432G) // Ibid. - 2001. - Vol. 88.
- P. E78-E83.
10. Benitah J. P., Chen Z., Balser J. et al. Molecular dynamics of the sodium channel pore vary with gating: Interactions between P-segment motions and inactivation // J. Neurosci.
- 1999. - Vol. 19. - P. 1577-1585.
11. Benitah J. P., Ranjan R., Yamagishi T. et al. Molecular
motions within the pore of voltage-dependent sodium channels // Biophys. J. - 1997. - Vol. 73. - P. 603-613.
12. Bennett P. B., Yazawa K., Naomasa M. et al. Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia // Nature.
- 1995. - Vol. 376. - P. 683-685.
13. Benson D. W., Wang D. W., Macaira D. et al. Congenital
sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) // J. Clin. Invest.
- 2003. - Vol. 112. - P. 1019-1028.
14. Brugada P., Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocar-diographic syndrome // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1992. - Vol. 20. - P. 1391-1396.
15. Cannon S. C. Slow inactivation of sodium channels: More than just a laboratory curiosity // Biophys. J. - 1996.
- Vol. 71. - P. 5-7.
16. Clancy C. E., Rudy Y.Na(+) channel mutation that causes both Brugada and long-QT syndrome phenotypes: A simulation study of mechanism // Circulation. - 2002.
- Vol. 105. - P. 1208-1213.
17. Cummins T. R., Sigworth F. J. Impaired slow inactivation in mutant sodium channels // Biophys. J. - 1996. - Vol. 71.
- P. 227-236.
18. Dumaine R., Wang Q., Keating M. T. et al. Multiple mechanisms of Na+ channel-linked long-QT syndrome // Circ. Res. - 1996. - Vol. 78. - P. 916-924.
19. GimaK, Rudy Y. Ionic current basis of electrocardiographic waveforms: A model study // Ibid. - 2002. - Vl. 90. - P. 889-896.
20. Kakishita M., Kurita T., Matsuo K. et al. Mode of onset of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome detected by implantable cardioverter defibrillator therapy // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 1646-1653.
21. Kambouris N. G., Nuss H. B., Johns D. C. et al. A revised view of cardiac sodium channel blockade in the long-QT syndrome // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1133-1140.
22. Kellenberger S., Scheuer T., Catterall W. A. Movement of the Na+ channel inactivation gate during inactivation // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 30971-30979.
23. Kontis K. J., Rounaghi A., Goldin A. L. Sodium channel activation gating is affected by substitutions of voltage sensor positive charges in all four domains // J. Gen. Physiol.
- 1997. - Vol. 110. - P. 391-401.
24. Priori S. C., Napolitano C., Schwartz P. J. et al. The elusive link between LAT3 and Brugada syndrome // Circulation.
- 2000. - Vol. 102. - P. 945-947.
25. Splawski I., Shen J., Timothy K. W. et al. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 // Ibid. - 2000. - Vol. 102, № 10. - P. 1178-1185.
26. Tan H. L., Bink-Boelkens M. T. E., Bezzina C. R. et al. A sodium channel mutation causes isolated cardiac conduction disease // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 1043-1047.
27. Todt H., Dudley S. C. Jr, Kyle J. W. et al. Ultra-slow inactivation in mu1 Na+ channels is produced by a structural rearrangement of the outer vestibule // Biophys. J. - 1999.
- Vol. 76. - P. 1335-1345.
28. Veldkamp M. W., Viswanathan P. C., Bezzina C. et al. Two distinct congenital arrhythmias evoked by a multidysfunctional Na+ channel // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. E91-E97.
29. Vilin Y. Y., Makita N., George A. L. Jr et al. Structural determinants of slow inactivation in human cardiac and skeletal muscle sodium channels // Biophys. J. - 1999. - Vol. 77.
- P. 1384-1393.
30. Viswanathan P. C., Bezzina C. R., George A. L. Jr et al. Gatingdependent mechanisms for flecainide action in SCN5A-linked arrhythmia syndromes // Circulation.
- 2001. - Vol. 15. - P. 542-544.
31. WangQ., Shen J., SplawskiI. et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome // Cell. - 1995. - Vol. 80. - P. 805-811.
32. Wei J., Wang D. W., Alings M. et al. Congenital long-QT syndrome caused by a novel mutation in a conserved acidic domain of the cardiac Na+ channel // Circulation. - 1999.
- Vol. 99. - P. 3165-3171.
33. Yan G.-X., Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation // Ibid. - 1999. - Vol. 100.
- P. 1660-1666.
© Э. С. ПОЛЯКОВА, 2005
УДК 616.12-008.318:616.8]-07
АРИТМИИ ПРИ НЕЙРОМЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ -ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Э. С. Полякова
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва
Нейромышечные заболевания, несмотря на большой интерес для кардиологии. Поражение мио-
сравнительно невысокую распространен- карда является неотъемлемой частью клинической
ность в популяции, несомненно, представляют картины этих заболеваний, во многом определяя
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2005
