CC BY
0
с«)]
Russian pediatric journal (Russian journal). 2023; 26(6) https://doi.org/10.46563/1560-9561 -2023-26-6-455-458
455_
CASE REPORT
инический случай
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2023 УДК 616.1/.4-092:612.017.1.064-07
Алискандиева З.А., Алискандиев А.М., Идрисова Р.М., Израилов М.И., Амирова К.М. Первичное иммунодефицитное состояние у ребёнка 9 лет
ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет», 367000, Махачкала, Россия
Первичные иммунодефицитные состояния представляют собой гетерогенную группу нарушений, вызванных дефектами различных звеньев иммунной системы, которые клинически проявляются в виде рецидивирующих инфекционных и аутоиммунных заболеваний разной степени тяжести. Описано собственное клиническое наблюдение для определения принципов диагностики и лечения первичных иммунодефицитных состояний у детей в современных условиях. Установлено, что средний возраст постановки диагноза иммунодефицитного состояния составляет в лучшем случае 30 дней, но часто это время увеличивается до нескольких лет. Представлены также данные регистра первичных иммунодефицитных состояний Республики Дагестан по диагностике и постоянной заместительной терапии иммунодефицитных состояний.
Ключевые слова: первичное иммунодефицитное состояние; недифференцированная форма у мальчика 9 лет; диагностика; лечение
Для цитирования: Алискандиева З.А., Алискандиев А.М., Идрисова Р.М., Израилов М.И., Амирова К.М. Первичное иммунодефицитное состояние у ребёнка 9 лет. Российский педиатрический журнал. 2023; 26(6): 455-458. https://doi. о^/10.46563/1560-9561-2023-26-6-455-458 https://elibrary.ru/oqipgt
Для корреспонденции: Алискандиева Зулейха Алаудиновна, канд. мед. наук, доцент каф. факультетской и госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет», [email protected]
Участие авторов: Алискандиева З.А. — концепция и дизайн исследования, статистическая обработка материала, написание текста; Алискандиева З.А., Идрисова Р.М., Амирова К.М. — сбор и обработка материала; Алискандиев А.М., Израилов М.И. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Zuleykha A. Aliskandieva, Alaudin M. Aliskandiev, Rakhmat M. Idrisova, Magomed I. Izrailov, Kistaman М. Amirova Primary immunodeficiency in the 9-year child
Dagestan State Medical University, Makhachkala, 367000, Russian Federation
Primary immunodeficiency conditions are a heterogeneous group of disorders caused by defects in various parts of the immune system, manifested in the form of recurrent infectious and autoimmune diseases of varying severity. The authors describe own clinical observation to determine the principles of diagnosis and treatment of primary immunodeficiency in children in modern conditions. The average age of diagnosis of an immunodeficiency condition has been established to be best over 30 days, but often this time increases to several years. The data of the enrolment of primary immunodeficiency states of the Republic of Dagestan on the diagnosis and permanent replacement therapy of immunodeficiency states is also presented.
Keywords: primary immunodeficiency; undifferentiatedform in a 9-year boy; diagnosis; treatment
For citation: Aliskandieva Z.A., AliskandievA.M., Idrisova R.M., Israilov M.I., Amirova K.M. Primary immunodeficiency in the 9-year child. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2023; 26(6): 455-458. (In Russian). https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-6-455-458 https://elibrary.ru/oqipgt
For correspondence: Zuleykha A. Aliskandieva, MD, PhD, Associate Prof. of the Department of Faculty and Hospital Pediatrics, Pediatrics of the FPC and Teaching Staff of the Dagestan State Medical University, Dagestan State Medical University, Makhachkala, 367000, Russian Federation, [email protected]
Information about the authors:
Aliskandiev A.M., https://orcid.org/0000-0002-6023-7726 Aliskandieva Z.A., https://orcid.org/0009-0005-3836-0428 Idrisova R.M., https://orcid.org/0009-0009-8495-1017 Israilov M.I., https://orcid.org/0009-0007-8820-3839 Amirova K.M., https://orcid.org/0009-0009-3927-271X Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Поступила 16.10.2023 Принята к печати 28.11.2023 Опубликована 27.12.2023
Российский педиатрический журнал. 2023; 26(6) https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-6-455-458
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Contribution: Aliskandieva Z.A. — concept and design of the study, statistical processing of the material; Idrisova R.M., Amirova K.M. — collection and processing of material; Aliskandieva Z.A. — writing the text; Aliskandiev A.M., Israi-lov M.I. — editing the text. All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.
Received: October 16, 2023 Accepted: November 28, 2023 Published: December 27, 2023
Введение
у» ■ а ервичные иммунодефицитные состояния ш ! (ИДС) — это гетерогенная группа генетически ъ/ д_ детерминированных заболеваний, обусловленных нарушением сложного каскада иммунных реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций [1, 2]. Распространённость ИДС в мире в среднем составляет 1 : 10 000. Их типичными проявлениями являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований [3, 4]. Наследственные или приобретённые во внутриутробном периоде ИДС обычно проявляются или сразу после рождения, или в течение первых 2 лет жизни. Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут манифестировать позже, например, на 2-3-м десятилетии жизни [5]. Наследственные формы ИДС, как правило, характеризуются аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным типом наследования [6, 7].
Ранняя диагностика способствует сокращению времени установления диагноза, а промедление отрицательно влияет на качество жизни больного и его семьи [8]. Пока диагноз не подтверждён, больных, страдающих от рецидивов инфекции, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, обусловленных первичным ИДС, зачастую направляют к различным специалистам без назначения лечения и наблюдения [9, 10]. Конечным результатом становится ухудшение состояния больных, необоснованное использование ресурсов здравоохранения и чувство беспомощности у всех участников процесса. По данным информационной базы, включающей более 1000 пациентов с подозрением на первичное ИДС в Азии, установлено, что семьи часто теряют одного или более детей от недиагностированного ИДС, прежде чем очередному ребёнку будет поставлен диагноз [11]. Точная диагностика ИДС может способствовать не только своевременному получению специализированной помощи, но и проведению генетического консультирования/пренатальной диагностики в отношении будущих детей [12, 13].
В настоящее время иммунологи располагают методами лечения первичных ИДС, позволяющими полностью излечить заболевание [14, 15]. Данные по лечению первичного ИДС показывают, что для тех больных, которым была проведена трансплантация гемопоэтиче-ских стволовых клеток (ТГСК) в первые 3,5 мес жизни, выживаемость составляет 94%, для детей старшего возраста без инфекций — 90%, для детей с разрешившимися инфекциями — 82% [16-18]. Выживаемость детей старше 3,5 мес с активной инфекцией во время ТГСК составляла только 50%. Эти данные указывают на то, что ранняя диагностика первичных ИДС улучшает исходы. Тем не менее данный метод терапии сопрово-
ждается как минимум 20% летальностью, что ограничивает показания к ТГСК только теми состояниями, которые не подлежат консервативной патогенетической терапии. Самый перспективный метод ранней диагностики ИДС — массовое обследование новорождённых или неонатальный скрининг [19, 20]. Первичные ИДС могут быть обнаружены с помощью измерения уровней ДНК TREC и KREC в сухом пятне крови на карте нео-натального скрининга полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени [21-23]. Своевременная диагностика первичных ИДС приводит к оптимизации использования ресурсов и уменьшению затрат системы здравоохранения. Для определения особенностей диагностики и лечения первичного ИДС мы предлагаем собственное наблюдение.
Описание клинического случая
Мальчик, 9 лет. Болен с 1 года жизни, когда был диагностирован рецидивирующий афтозный стоматит. С 2,5 лет у ребёнка отмечаются частые ОРВИ до 6-7 раз в год. В возрасте 4 лет санация зуба осложнилась развитием сиалоаденита, разрешившегося на фоне антибактериальной терапии. В то же время была диагностирована шейная лимфаденопатия, которая была расценена как течение инфекционного мононуклеоза, пациент получал симптоматическую и антибактериальную терапию без эффекта. На протяжении всей жизни у ребёнка отмечались 3 эпизода пневмонии, последний — в апреле 2021 г. в возрасте 7 лет. В мае 2021 г. больной был консультирован иммунологом НМИЦ ДГОИ им Д. Ро-гачева, проведена плановая первичная консультация. На момент консультации у пациента был выраженный лим-фопролиферативный синдром в виде шейной лимфоаде-нопатии и гепатоспленомегалии. По данным иммунного обследования грубых отклонений в иммунофенотипи-ровании лимфоцитов не выявлено, установлено уменьшение числа CD4+, CD8+, CD19+ и снижение концентраций сывороточного иммуноглобулина G до 5,67 г/л.
Учитывая анамнез ребёнка: отягощённый семейный анамнез (гибель мальчиков по материнской линии, близкородственный брак во 2-м поколении), лимфопролифе-ративный синдром, отягощённый инфекционный анамнез (стоматиты, пневмонии), для уточнения первичного ИДС больному были проведены функциональные тесты: экспрессия SAP, XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), Burst-test. Все результаты — в пределах референсных значений. SAP (также называемый SH2D1A) представляет собой внутриклеточную адаптерную молекулу, экспрессируемую в Т-клетках, естественных киллерах и некоторых В-клетках. Ген SAP мутирует при Х-сцепленном лимфопролифера-тивном заболевании, иммунодефиците человека, характеризующемся неправильным иммунным ответом на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барр [24-26].
Для исключения злокачественных новообразований лимфоидных тканей пациенту была проведена ПЭТ-КТ
Russian pediatric journal (Russian journal). 2023; 26(6) https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-6-455-458
CASE REPORT
на базе НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва, по результатам которой была установлена патологическая метаболическая активность в над- и поддиафрагмальных лимфатических узлах. В связи с нарушением специфического антителообразования (уменьшение концентраций сывороточного иммуноглобулина G в крови, сниженное число переключенных B-клеток памяти) и наличием множественных очагов инфекции (афтозный стоматит, фарингит, гайморит, множественные кариозные зубы) больному была проведена заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (октагам 5%), 10 г. При наличии признаков лимфопролиферативного синдрома и повышенной метаболической активности в лимфатических узлах пациенту была проведена биопсия надключичного лимфатического узла справа, при которой определены признаки полиморфного лимфопролифера-тивного расстройства (EBV+) [27].
Данных за неопластический процесс нет. При вирусологическом обследовании мазка со слизистой оболочки полости рта у больного был выявлен цитомега-ловирус. Учитывая частые рецидивирующие афтозные стоматиты, для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки больному была проведена эзофагогастродуоденоскопия с биопсией. Диагностированы антральный неатрофиче-ский гастрит и дуоденит. Периферическая лимфоадено-патия у ребёнка расценена как реактивная, на фоне хронических очагов инфекции (персистенция цитомегало-вируса, афтозный стоматит), рекомендована эскалация противовирусной терапии (валганцикловир), а также профилактическая противомикробная терапия.
С 02.02.2022 по 15.03.2022 больной находился на стационарном лечении в Детской республиканской клинической больнице с диагнозом: первичное иммуноде-фицитное состояние, недифференцированный вариант. МКБ-10 Д84.9. Синусит. Осложнения: лимфопролифе-ративный синдром (лимфоаденопатия периферических и внутрибрюшных лимфатических узлов, гепатосплено-мегалия). Затем ребёнок был направлен на дальнейшее дообследование и лечение, а также для определения плановой телемедицинской консультации в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва, где была выявлена лимфома Ходжкина, по поводу которой он получил лечение.
По входящей заявке в отделении Республиканской детской больницы 10.03.2022 больному была проведена телемедицинская консультация в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва. В тактике ведения больного рекомендовано: антибактериальную терапию левофлоксацином, ван-комицином продолжить в прежних дозах; начать антибактериальную терапию меронемом 60 мг/кг в сутки за 3 введения внутривенно; флуканазол продолжить в дозе 7 мг/кг; валацикловир (валтрекс) необходимо заменить на валганцикловир 40 мг/кг в сутки per os; внутривенное введение иммуноглобулина (препараты с доказанной вирусинактивацией) по 0,5-1,0 г/кг внутривенно [28]; после проведения костномозговой пункции и исследования миелограммы — введение Филграстима, который представляет собой форму рекомбинантной ДНК природного гранулоцитарного колониестимулиру-ющего фактора (по 3-5 мкг/кг) под контролем общего анализа крови (целевой уровень нейтрофилов — выше 1000 кл/мкл); проведение костномозговой пункции с
миелограммой, цитогенетическим и вирусологическим исследованием костного мозга; проведение мультиспи-ральной компьютерной томографии органов брюшной полости с контрастом, учитывая размеры обнаруженных при УЗИ лимфатических узлов в воротах печени; контроль биохимического анализа крови: определить активность аланинаминотрансферазы, аспартатами-нотрансферазы, лактатдегидрогеназы и содержание триглицеридов, ферритина, С-реактивного белка, изменения коагулограммы. Пациент угрожаем по развитию онкогематологической патологии, сепсиса, гемофагоци-тоза. Обеспечить постоянное наблюдение педиатра, иммунолога и онколога.
Обсуждение
Тяжёлые формы первичных ИДС приводят к летальным исходам в первые 2 года жизни. Средний возраст постановки диагноза составляет в лучшем случае 30 дней, но часто это время увеличивается до нескольких лет. В регистре первичных ИДС Республики Дагестан по состоянию на декабрь 2022 г. находился 81 больной, из них 59 детей и 14 взрослых со следующими формами патологии: аутовоспалительные заболевания — 25; дефекты врождённого иммунитета — 7; дефекты комплемента — 1; дефекты фагоцитоза — 3; иммунная дизрегуляция — 9; комбинированные иммунодефицита с синдромаль-ной патологией — 12; нарушения гуморального звена иммунитета — 6; нарушения клеточного и гуморального иммунитета — 10; непервичные иммунодефицитные состояния — 5; первичный иммунодефицит неуточнён-ный — 3. Постоянную заместительную терапию получают: внутривенными иммуноглобулинами — 12 больных, препаратами иммуноглобулинов для подкожного введения — 15, ТГСК — 9. Таргетную терапию канани-кумабом получают 4 больных.
Заключение
Представленный клинический случай является свидетельством новых возможностей диагностики и лечения детей с первичными ИДС.
Литература/References
1. Marciano B.E., Holland S.M. Primary immunodeficiency diseases: current and emerging therapeutics. Front. Immunol. 2017; 8: 937. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00937
2. Yu J.E., Orange J.S., Demirdag Y.Y. New primary immunodeficiency diseases: context and future. Curr. Opin. Pediatr. 2018; 30(6): 80620. https://doi.org/10.1097/M0P.0000000000000699
3. Müzes G., Sipos F. Primary immunodeficiency and autoimmune diseases. Orv. Hetil. 2018; 159(23): 908-18. https://doi. org/10.1556/650.2018.31064
4. Amaya-Uribe L., Rojas M., Azizi G., Anaya J.M., Gershwin M.E. Primary immunodeficiency and autoimmunity: A comprehensive review. J. Autoimmun. 2019; 99: 52-72. https://doi.org/10.1016/j. jaut.2019.01.011
5. Spoor J., Farajifard H., Rezaei N. Congenital neutropenia and primary immunodeficiency diseases. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2019; 133: 149-62. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.10.003
6. Ballow M., Sánchez-Ramón S., Walter J.E. Secondary immune deficiency and primary immune deficiency crossovers: hematological malignancies and autoimmune diseases. Front. Immunol. 2022; 13: 928062. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.928062
7. Deenick E.K., Lau A., Bier J., Kane A. Molecular and cellular mechanisms underlying defective antibody responses. Immunol. Cell Biol. 2020; 98(6): 467-79. https://doi.org/10.1111/ imcb.12345
Российский педиатрический журнал. 2023; 26(6) https://doi.org/10.46563/1560-9561-2023-26-6-455-458
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
8. Anderson J.T., Cowan J., Condino-Neto A., Levy D., Prusty S. Health-related quality of life in primary immunodeficiencies: Impact of delayed diagnosis and treatment burden. Clin. Immunol. 2022; 236: 108931. https://doi.org/10.1016/j.clim.2022.108931
9. Ziegler J.B., Ballow M. Primary immunodeficiency: new approaches in genetic diagnosis, and constructing targeted therapies. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7(3): 839-41. https://doi.org/10.1016/j. jaip.2018.12.019
10. Dvorak C.C., Haddad E., Heimall J., Dunn E., Buckley R.H., Kohn D.B., et al. The diagnosis of severecombined immunodeficiency (SCID): The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) 2022 Definitions. J. Allergy Clin. Immunol. 2023; 151(2): 539-46. https://doi.org/10.1016/jjaci.2022.10.022
11. Taki M., Miah T., Secord E. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2021; 41(4): 543-53. https://doi.org/10.1016/j.iac.2021.07.007
12. Michniacki T.F., Seth D., Secord E. Severe combined immunodeficiency: a review for neonatal clinicians. Neoreviews. 2019; 20(6): e326-35. https://doi.org/10.1542/neo.20-6-e326
13. Sharma M., Dhaliwal M., Tyagi R., Goyal T., Sharma S., Rawat A. Microbiome and its dysbiosis in inborn errors of immunity. Pathogens. 2023; 12(4): 518. https://doi.org/10.3390/pathogens12040518
14. Leiding J.W., Ballow M. Precision medicine in the treatment of primary immunodeficiency diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2018; 18(2): 159-66. https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000431
15. Dilley M., Wangberg H., Noone J., Geng B. Primary immunodeficiency diseases treated with immunoglobulin and associated co-morbidities. Allergy Asthma Proc. 2021; 42(1): 78-86. https://doi. org/10.2500/aap.2021.42.200113
16. Castagnoli R., Delmonte O.M., Calzoni E., Notarangelo L.D. He-matopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency diseases: current status and future perspectives. Front. Pediatr. 2019; 7: 295. https://doi.org/10.3389/fped.2019.00295
17. Booth C., Romano R., Roncarolo M.G., Thrasher A.J. Gene therapy for primary immunodeficiency. Hum. Mol. Genet. 2019; 28(R1): R15-23. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz170
18. Forlanini F., Chan A., Dara J., Dvorak C.C., Cowan M.J., Puck J.M., et al. Impact of genetic diagnosis on the outcome of hematopoietic stem cell transplant in primary immunodeficiency disorders. J. Clin. Immunol. 2023; 43(3): 636-46. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01403-5
19. Puck J.M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol. Rev. 2019; 287(1): 24152. https://doi.org/10.1111/imr.12729
20. Blom M., Bredius R.G.M., van der Burg M. Future perspectives of newborn screening for inborn errors of immunity. Int. J. Neonatal. Screen. 2021; 7(4): 74. https://doi.org/10.3390/ijns7040074
21. Korsunskiy I., Blyuss O., Gordukova M., Davydova N., Zaikin A., Zinovieva N., et al. Expanding TREC and KREC utility in primary immunodeficiency diseases diagnosis. Front. Immunol. 2020; 11: 320. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00320
22. §entürk G., Ng Y.Y., Eltan S.B., Bajer D., Ogulur I., Altindirek D., et al. Determining T and B cell development by TREC/KREC analysis in primary immunodeficiency patients and healthy controls. Scand. J. Immunol. 2022; 95(3): e13130. https://doi.org/10.1111/ sji.13130
23. Boyarchuk O., Yarema N., Kravets V., Shulhai O., Shymans-ka I., Chornomydz I., et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency: The results of the first pilot TREC and KREC study in Ukraine with involving of 10,350 neonates. Front. Immunol. 2022; 13: 999664. https://doi.org/10.3389/fim-mu.2022.999664
24. Veillette A., Zhang S., Shi X., Dong Z., Davidson D., Zhong M.C. SAP expression in T cells, not in B cells, is required for humoral immunity. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008; 105(4): 1273-8. https:// doi.org/10.1073/pnas.0710698105
25. Ruiz-Pablos M. CD4+ Cytotoxic T cells involved in the development of EBV-associated diseases. Pathogens. 2022; 11(8): 831. https://doi.org/10.3390/pathogens11080831
26. Mudde A.C.A., Booth C., Marsh R.A. Evolution of our understanding of XIAP deficiency. Front. Pediatr. 2021; 9: 660520. https:// doi.org/10.3389/fped.2021.660520
27. López-Nevado M., González-Granado L.I., Ruiz-García R., Ple-guezuelo D., Cabrera-Marante O., Salmón N., et al. Primary immune regulatory disorders with an autoimmune lymphoprolifera-tive syndrome-like phenotype: immunologic evaluation, early diagnosis and management. Front. Immunol. 2021; 12: 671755. https:// doi.org/10.3389/fimmu.2021.671755
28. De Ranieri D., Fenny N.S. Intravenous immunoglobulin in the treatment of primary immunodeficiency diseases. Pediatr. Ann. 2017; 46(1): 8-12. https://doi.org/10.3928/19382359-20161213-03
Cведения об авторах:
Алискандиев Алаудин Магомедович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. факультетской и госпитальной педиатрии ФГОУ ВО ДГМУ Минздрава России, [email protected]; Идрисова Рахмат Магомедовна, канд. мед. наук, врач высшей категории, ассистент каф. педиатрии ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России, зав. отд-нием МСКТ МРТ ДРКБ, [email protected]; Израилов Магомед Исрапилович, канд. мед. наук, доцент, зав. каф. педиатрии ФПК и ППС ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России, [email protected]; Амирова Кистаман Мурадовна, клинический ординатор, ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России, [email protected]
