CC BY
0Перспективы оценки тяжести симптомов шизофрении с использованием нейтрофильно-лимфоцитарного индекса ^Я)
Котиков Андрей Алексеевич,
ассистент кафедры психиатрии. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. E-mail: [email protected]
Левченко Елена Вадимовна,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
E-mail: [email protected] Овод Алла Ивановна,
доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедры организации и менеджмента фармации. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. E-mail: [email protected]
Плотников Дмитрий Вадимович,
доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
E-mail: [email protected] Бельских Ирина Алексеевна,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии. ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
E-mail: [email protected]
Обоснование: Шизофрения является наиболее распространенной нозологической единицей среди всех форм психических заболеваний в стационарных учреждениях психиатрического профиля РФ. На протяжении многих десятилетий вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания представляют большой интерес для ученых по всему миру, однако, дать конкретный ответ по сей день никто не смог. Кроме того, малоизучен вопрос о взаимосвязи тяжести проявлений заболевания с ней-рогуморальным ответом, иммунохимическими реакциями, протекающими в болезненно измененном организме. Выявление биомаркеров крови, которые позволили бы объективно судить о тяжести заболевания, помогать в выборе рациональных методов лечения, а также, возможно, давать прогностическую оценку качества ремиссии могло бы облегчить как работу представителей практического здравоохранения, так и повысить качество жизни людей, страдающих столь серьезным недугом.
На наш взгляд, одним из наиболее перспективных и доступных методов в частичном разрешении данной проблемы является определение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (NLR). NLR - показатель, отражающий неспецифический иммунный ответ организма на воспаление. В зарубежных изданиях последних лет авторами отмечается широкая распространенность использования и высокая значимость данного индекса для оценки степени тяжести заболеваний и прогнозирования их исходов, как в соматическом разделе медицины, так и в психиатрии.
Цель: изучить динамику изменений NLR в ходе стационарного лечения больных, страдающих параноидной шизофренией, определить наличие взаимосвязи между значениями показателя и тяжестью проявлений заболевания.
Задачи: определение уровня нейтрофилов, лимфоцитов на разных этапах лечения пациентов, определение уровня NLR, сопоставление и сравнение полученных данных в экспериментальной и контрольной группах.
Материалы: исследовались истории болезни 100 пациентов общепсихиатрических мужских и женских отделений ОБУЗ «Курская клиническая психиатрическая больница им. св. великомученика и целителя Пантелеймона» за период январь 2015 - декабрь 2023 гг. с диагнозом «Шизофрения, параноидная форма, непрерывный тип течения». Средний возраст больных составил 35±5,4 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 5,8 года.
Исследование включало две группы пациентов, сформированные на основании характера течения заболевания. В экспериментальную группу вошли пациенты с часто обостряющимися ярко выраженными проявлениями заболевания (включая и продуктивную, и негативную симптоматику). Контрольная группа включала пациентов, чье состояние можно было оценить как состояние ремиссии (отсутствие продуктивной симптоматики, не резко выраженная негативная симптоматика). Методы: оценка значений показателей крови пациентов (уровень нейтрофилов, лимфоцитов, нейтрофильно-лимфоци-тарное отношение) с целью установки взаимосвязи их изменений с клиническими проявлениями заболевания на разных этапах госпитализации.
Результаты: исследование показало, что имеется прямая взаимосвязь между значениями показателя NLR и тяжестью симптомов заболевания.
Заключение: данные, полученные в ходе исследования, указывают на прямую взаимосвязь между повышенными показателями неспецифического иммунного ответа с проявлениями параноидной шизофрении, как продуктивными, так и негативными, что в очередной раз подтверждает значимость теории общего воспалительного процесса, лежащего в основе развития большинства заболеваний.
Ключевые слова: шизофрения, маркеры нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, прогноз.
воспаления,
сз о
о Л о
о сз о в
Введение
Достижение благоприятного исхода заболевания во многом зависит от степени разработанности вопросов этиологии и патогенеза каждой отдельной нозологии в любой из отраслей медицины. В наши дни степень развития медицинской науки позволяет дать ответы почти на все необходимые вопросы в этом аспекте. Тем не менее, остаются отрасли медицины, в которых ученым и по сей день не удалось достигнуть консенсуса, либо выдвинуть хоть какой-либо жизнеспособной гипотезы или теории, чтобы приоткрыть завесу тайны. Одной из таких отраслей является психиатрия с широким диапазоном различных патологий, каждая из которых обладает богатым набором симптомов и синдромов, каждый раз складывающихся в индивидуальный букет клинической картины заболевания.
Говоря о стационарном звене оказания психиатрической помощи, наиболее распространенной нозологией, с которой приходится сталкиваться специалистам при оказании специализированной медицинской помощи, бесспорно, является параноидная форма шизофрении.
Шизофрения и расстройства, относимые к шизофреническому спектру - это тяжелые психические заболевания, которые сопровождаются социальной дезинтеграцией пациентов, нарушением межличностных взаимоотношений, возникновением внутриличностных конфликтов, расщеплением всех психических процессов индивидуума, помимо этого, они имеют высокую степень инвалидизации.
Анализ литературы показывает разнообразие генетических, нейроэндокринных и воспалительных особенностей пациентов с шизофренией. Новые методы, включая генетические, молекулярные и семейные исследования, могут помочь более подробно описать вышеупомянутые особенности, что позволило бы более детально систематизировать знания о данной патологии. Но стоит отметить сложность применения данных методов в рутинной практике ввиду трудности их организации и высокой стоимости.
В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между процессами воспаления и биомаркерами воспаления. Отношение между количеством нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) используется как показатель воспаления, так как изменения в их уровнях могут свидетельствовать о системном воспалительном ответе организма. Исследования NLR проводятся при различных заболеваниях и помогают прогнозировать течение болезни [2,3].
В литературе появляется все больше сведений о том, что в патогенезе шизофрении немаловажную роль играют процессы иммунной дисрегуляции.
„ За рубежом проводились исследования о связи по-
§ казателя NLR и психопатологией [3,4,6].
— NLR - показатель, отражающий неспецифический иммунный ответ организма на воспаление. Он не может выступать в качестве патогномоничного признака какого-либо заболевания, но, с другой
стороны, изменение значений индекса в ходе того или иного заболевания может свидетельствовать о наличии связи между процессами, которые ранее считались параллельно протекающими в организме человека. Установление этой связи может привести к разработке эффективных методов лечения и профилактики психиатрических и соматических заболеваний [1,7].
Кроме того, индекс можно легко рассчитать по данным полного анализа крови с дифференциалом, и он выступает достаточно недорогим и легкодоступным маркером диагностики воспаления, отражающим дисбаланс в различных иммунных каскадах.
Нередко в клинической практике врачам-психиатрам приходится сталкиваться с феноменами аггравации, симуляции, диссимуляции симптомов заболевания. Поиск объективного метода оценки жалоб психиатрического регистра на протяжении многих десятилетий является злободневным вопросом. Простые и удобные в использовании прогностические модельные подходы для оценки тяжести и стадии иммунно-обусловленной дисре-гуляции достаточно полезны в клиническом опыте и практике.
Широкая распространенность и недостаточная изученность данной проблемы определяют ее актуальность.
Дизайн исследования
Для ретроспективного исследования были отобраны истории болезней 100 пациентов, находившихся на стационарном лечении в ОБУЗ ККПБ в период с января 2015 года по декабрь 2023 года. Диагноз всех пациентов был одинаковым: «Шизофрения, параноидная форма, непрерывный тип течения», при этом данные о какой-либо сопутствующей патологии отсутствовали. Все пациенты получали психофармакологическое лечение в виде монотерапии одним из препаратов группы атипичных нейролептиков, не оказывающих существенного влияния на гематологические показатели (оланзапин, рисперидон, кветиапин). При оценке результатов не учитывалась половая принадлежность пациентов. Средний возраст больных составил 35±5,4 года, большая часть из них являлись инвалидами по психическому заболеванию. Средняя продолжительность заболевания составила 5,8 года.
В соответствии с целью настоящего исследования, были сформированы 2 группы пациентов на основании выраженности психопатологической симптоматики на момент начала исследования. Разделение пациентов на группы проходило путем ранжирования имеющихся негативных, продуктивных и общих психопатологических симптомов по шкале PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).
Первая группа включала пациентов, которые набрали по шкале PANSS свыше 180 баллов - более 45 баллов в разделе продуктивных симптомов, более 45 баллов в разделе негативных симптомов,
более 90 баллов в разделе общих психопатологических симптомов. Всего 81 человек.
Остальные пациенты были включены в контрольную группу. Поскольку набранное количество баллов было минимальным, состояние пациентов данной группы можно охарактеризовать как состояние ремиссии. Суммарный балл по шкале PANSS составил менее 45 баллов (продуктивные симптомы - менее 10, негативные симптомы - менее 10, общие психопатологические - менее 25). Всего 19 человек.
Оценка результатов анализов осуществлялась три раза: I этап - на момент поступления (0 дней), II этап - через месяц после госпитализации (30 дней), III этап - перед выпиской из стационара (60 дней).
В соответствии с задачами исследования проводился сравнительный анализ показателей общего анализа крови пациентов - уровня лимфоцитов, нейтрофилов, подсчет нейтрофильно-лимфоцитарного отношения на разных этапах госпитализации.
Статистический анализ
Методы статистического анализа данных: статистический анализ результатов исследования осуществляли с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows 6.0 («StatSoft Inc.»). Достоверность различий средних значений определяли по t-критерию Стьюдента; p - достигнутый уровень значимости. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В таблице 1 представлены результаты, полученные при применении шкалы PANSS для определения выраженности симптомов заболевания в каждой из групп.
Для оценки результатов использовались следующие средние стандартизированные значения показателей: уровень нейтрофилов - 48-78%, уровень лимфоцитов - 19-37%, NLR в диапазоне от 0,78 до 3,53.
Таблица 1. Среднее количество баллов в группах по шкале PANSS на I этапе (0 дней)
Группы пациентов Шкала PANSS Группа сравнения Контрольная группа
Продуктивная симптоматика 47,61 8,42
Негативная симптоматика 47,17 8,52
Общая психопатологическая симптоматика 96,05 19,84
Сумма баллов 190,85 36,78
В контрольной группе показатель NLR не выходил за пределы нормы ни на одном этапе (I - 1,99; II - 2,45; III - 2,43), что указывает на отсутствие при-
знаков воспалительного процесса, протекающего у пациентов в состоянии ремиссии.
В группе сравнения были выявлены следующие показатели: на I этапе среднее значение показателя NLR составляло 5,2 (от 3,04 до 9,6), значение индекса было повышено в 88,2% случаев. Уровень нейтрофилов варьировал в пределах от 60 до 99% (среднее - 85,9%), уровень лимфоцитов в пределах от 10 до 26% (среднее - 17,5%).
На II этапе при повторной оценке анализа крови было выявлено снижение показателя NLR до 4,01 в среднем в группе (значения колебались в диапазоне от 2,33 до 4,76). Индекс был повышен в 82,4% случаев. Средний уровень нейтрофилов составил 83,9% (от 56 до 95%), лимфоцитов - 21,1% (от 16 до 27%).
III этап: средний показатель NLR - 2,45 (от 1,61 до 4,32), нейтрофилы - 61% (от 50 до 82%), лимфоциты - 26,1% (от 19 до 34%). При этом повышенный уровень NLR сохранился лишь в 2 из 34 случаев
(5,9%).
Значения показателя снижаются в ходе лечения, достигая нормальных показателей к моменту выписки из стационара.
На рис. 1 продемонстрирована динамика изменений нейтрофильно-лимфоцитарного индекса в ходе стационарного лечения в группе сравнения на трех этапах исследования.
# •
'!» t 1»
. А ■
• I этап ■ II этап АIII этап
Рис. 1. Значения показателя NLR в группе сравнения
В табл. 2 представлены данные об изменениях средних значений показателей в динамике исследования.
Таблица 2. Динамика показателей крови пациентов на трех этапах исследования
I этап II этап III этап
Группа сравнения NEUT 85,9% 83,9% 61,0%
LYMP 17,5% 21,1% 26,1%
NLR 5,2 4,01 2,45*
Контрольная группа NEUT 53,0% 60,7% 63,5%
LYMP 27,9% 26,3% 26,4%
NLR 1,99 2,45 2,43
Примечание. * - уровень значимости (р<0,05), NEUT - нейтрофилы, LYMP - лимфоциты.
Нами установлено, что при оценке среднего показателя NLR, было выявлено его достоверное сни-
сз о
о Л о
о сз о в
в u
CM
о
CM
жение в ходе проводимого лечения (от 5,2 до 2,45 в группе сравнения). Ограничения выполненного исследования: ретроспективный дизайн, небольшой объем выборки, отсутствие сравнительного анализа прогностической значимости NRL с другими лабораторными маркерами воспалительного ответа организма.
Необходимо дальнейшее изучение вопроса значимости отношения нейтрофилов к лимфоцитам в аспектах конкретно применяемых стратегий в лечении заболевания, изменений показателя в ответ на немедикаментозные методы лечения. Возможна дальнейшая разработка классификации степеней тяжести нозологии, одним из критериев которой стал бы показатель NLR. Актуальным вопросом остается изучение данного показателя в амбулаторных условиях, его изменения на фоне поддерживающей терапии; разработка методик, позволяющих использовать нейтрофильно-лимфоцитарный индекс в качестве прогностического маркера качества ремиссии, рецидива заболевания.
Заключение
Данные, полученные в ходе исследования, указывают на прямую взаимосвязь повышенных показателей неспецифического иммунного ответа с проявлениями параноидной шизофрении, как продуктивными, так и негативными, что в очередной раз подтверждает теорию общего воспалительного процесса, лежащего в основе развития большинства заболеваний. Помимо этого, определение NLR позволяет объективно оценить степень тяжести психопатологической симптоматики, расширяя арсенал врача-психиатра, что в свою очередь может значительно повысить качество оказания психиатрической помощи.
На основании выявленных результатов напрашивается логичный вопрос о проведении исследований об эффективности противовоспалительных препаратов в ходе лечения пациентов с параноидной шизофренией.
Кроме того, ввиду доступности и простоты применяемого метода, необходимо рассмотреть возможность более детального изучения его практического применения для диагностики, лечения и прогнозирования состояния больных при шизофрении.
Литература
1. Копейко Г.И., Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Борисова О.А. Роль маркеров воспаления в диагностике и оптимизации терапии в психиатрии. ПСИХИАТРИЯ. 2023;21(5):67-76. https://doi.org/10.30629/2618-6667-2023-21-5-67-76
2. Клюшник Т.В. Воспаление как универсальный патофизиологический механизм хронических неинфекционных заболеваний. ПСИХИАТРИЯ. 2023;21(5):7-16.
3. Kweon OJ, Lee MK, Kim HJ, Chung JW, Choi SH, Kim HR. Neutropenia and neutrophil-to-lympho-
cyte ratio in a healthy Korean population: race and sex should be considered. Int J Lab Hematol. 2016 Jun;38(3):308-18. doi: 10.1111/ijlh.12489. Epub 2016 Mar 28. PMID: 27018397.
4. Karageorgiou V, Milas GP, Michopoulos I. Neu-trophil-to-lymphocyte ratio in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schiz-ophr Res. 2019 Apr;206:4-12. doi: 10.1016/j. schres.2018.12.017. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30573407.
5. Al-Hakeim HK, Al-Rammahi DA, Al-Dujaili AH. IL-6, IL-18, sIL-2R, and TNFa proinflammato-ry markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation. J Affect Disord. 2015 Aug 15;182:106-14. doi: 10.1016/j. jad.2015.04.044. Epub 2015 May 5. PMID: 25985379.
6. Frydecka D, Krzystek-Korpacka M, Lubeiro A, Stramecki F, Stanczykiewicz B, Besztej JA, Pi-otrowski P, Kotowicz K, Szewczuk-Bogustawska M, Pawlak-Adamska E, Misiak B. Profiling inflammatory signatures of schizophrenia: A cross-sectional and meta-analysis study. Brain Be-hav Immun. 2018 Jul;71:28-36. doi: 10.1016/j. bbi.2018.05.002. Epub 2018 May 3. PMID: 29730395.
7. Miller BJ, Gassama B, Sebastian D, Buckley P, Mellor A. Meta-analysis of lymphocytes in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2013 May 15;73(10):993-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.007. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23062357; PMCID: PMC3816144.
PROSPECTS FOR ASSESSING THE SEVERITY OF SCHIZOPHRENIA SYMPTOMS USING THE NEUTROPHIL-LYMPHOCYTIC INDEX (NLR)
Kotikov A.A., Levchenko E.V., Ovod A.I., Plotnikov D.V., Belskikh I.A.
Kursk State Medical University
Schizophrenia is the most common nosological unit among all forms of mental illness in inpatient psychiatric institutions of the Russian Federation. For many decades, the questions of the etiology and pathogenesis of this disease have been of great interest to scientists around the world, however, no one has been able to give a specific answer to this day. In addition, the question of the relationship between the severity of the manifestations of the disease and the neurohumoral response, immunochemical reactions occurring in a painfully altered organism, is poorly understood. The identification of blood biomarkers that would allow an objective assessment of the severity of the disease, help in choosing rational treatment methods, and also, perhaps, give a prognostic assessment of the quality of remission could facilitate both the work of representatives of practical healthcare and improve the quality of life of people suffering from such a serious illness. In our opinion, one of the most promising and affordable methods in partially solving this problem is the determination of the neutrophil-lymphocytic index (NLR). NLR is an indicator reflecting the body's nonspecific immune response to inflammation. In recent years, the authors have noted the widespread use and high importance of this index for assessing the severity of diseases and predicting their outcomes, both in the somatic section of medicine and in psychiatry.
Keywords: schizophrenia, markers of inflammation, neutrophil-lymphocytic index, prognosis.
References
1. Kopeiko G.I., Klyushnik T.P., Zozulya S.A., Androsova L.V., Borisova O.A. The role of inflammatory markers in the diag-
nosis and optimization of therapy in psychiatry. PSYCHIATRY. 2023;21(5):67-76. https://doi.org/10.30629/2618-6667-2023-21-5-67-76
2. Klyushnik T.V. Inflammation as a universal pathophysiological mechanism of chronic non-communicable diseases. PSYCHIATRY. 2023;21(5):7-16. https://doi.org/10.30629/2618-6667-2023-21-5-7-16
3. Kweon OJ, Lee MK, Kim HJ, Chung JW, Choi SH, Kim HR. Neu-tropenia and neutrophil-to-lymphocyte ratio in a healthy Korean population: race and sex should be considered. Int J Lab Hema-tol. 2016 Jun;38(3):308-18. doi: 10.1111/ijlh.12489. Epub 2016 Mar 28. PMID: 27018397.
4. Karageorgiou V, Milas GP, Michopoulos I. Neutrophil-to-lym-phocyte ratio in schizophrenia: A systematic review and me-ta-analysis. Schizophr Res. 2019 Apr;206:4-12. doi: 10.1016/j. schres.2018.12.017. Epub 2018 Dec 17. PMID: 30573407.
5. Al-Hakeim HK, Al-Rammahi DA, Al-Dujaili AH. IL-6, IL-18, sIL-2R, and TNFa proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation. J Affect Disord. 2015 Aug 15;182:106-14. doi: 10.1016/j. jad.2015.04.044. Epub 2015 May 5. PMID: 25985379.
6. Frydecka D, Krzystek-Korpacka M, Lubeiro A, Stramecki F, Staiiczykiewicz B, Besztej JA, Piotrowski P, Kotowicz K, Szewczuk-Bogustawska M, Pawlak-Adamska E, Misiak B. il-ing inflammatory signatures of schizophrenia: A cross-sectional and meta-analysis study. Brain Behav Immun. 2018 Jul;71:28— 36. doi: 10.1016/j.bbi.2018.05.002. Epub 2018 May 3. PMID: 29730395.
7. Miller BJ, Gassama B, Sebastian D, Buckley P, Mellor A. Me-ta-analysis of lymphocytes in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2013 May 15;73(10):993-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.007. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23062357; PMCID: PMC3816144.
