CC BY
82
Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ПЕРСПЕКТИВЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ИНТЕРВАЛА 0-Т ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ
Контакты: Диана Сергеевна Новикова [email protected] Contact: Diana Sergeyevna Novikova [email protected]
Ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) являются хроническими аутоиммунными заболеваниями с доказанно высоким кардиоваскулярным риском [1, 2]. По данным метаанализа, стандартный показатель сердечно-сосудистой смертности при РА на 60% выше, чем в общей популяции, причем в течение последних 50 лет отсутствует тенденция к его снижению [3]. При СКВ риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) также в 5—10 раз выше, чем у лиц, не имеющих ревматических заболеваний (РЗ) [4].
Стандартные методы определения вероятности развития кардиоваскулярных катастроф основаны на оценке традиционных факторов риска (ФР). Большинство случаев ССО развиваются у больных РА и СКВ с низким риском согласно традиционным факторам («парадокс профилактики») [5, 6], ограниченная прогностическая ценность которых создает необходимость внедрения в клиническую практику новых методов эффективного прогнозирования ССО.
Предполагается, что увеличение кардиоваскулярного риска при РА и СКВ обусловлено сходными иммуновоспа-лительными механизмами, лежащими в основе патогенеза этих заболеваний и атеросклероза [7—9]. Воспаление, наряду с классическими ФР, индуцирует возникновение эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, может негативно влиять на работу автономной нервной системы (АНС) [10, 11].
Нарушения нейрогуморальной регуляции кровообращения играют важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Диагностика кардиальной автономной нейропатии (КАН) основана на оценке тонуса и процессов вегетативного обеспечения АНС [13]. Для оценки тонуса АНС используют специальные вопросники и расчет вегетативных индексов (в том числе 5 стандартных тестов по Ewing — для начальной диагностики сердечно-сосудистого варианта автономной нейропатии).
Определение показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) признано наиболее информативным и доступным методом оценки вегетативной регуляции сердечного ритма [14, 15]. ВРС представляет собой естественные изменения интервалов времени между сердечными сокращениями (длительности кардиоциклов) нормального синусового ритма сердца. До настоящего времени ВРС является в большей мере исследовательской методикой, а не рутинным клиническим инструментом [16]. В 1999 г. группа экспертов АСС/АНА опубликовала методические рекомендации по использованию холтеровского монито-рирования (ХМ), в том числе с применением метода оценки ВРС. ВРС отведена роль лишь вспомогательного метода при стратификации риска постинфарктных больных, а также больных с застойной сердечной недостаточ-
ностью [12, 15]. Вместе с тем оптимизм в отношении использования метода оценки ВРС как рутинного клинического исследования сохраняется, но подчеркивается необходимость дальнейших научных исследований в этом направлении. Метод оценки ВРС основывается на том, что изменчивость длительности интервалов Я—Я или частоты синусового ритма сердца определяется влияниями АНС и уровнем циркулирующих в крови катехоламинов. Собственная частота синусового узла составляет от 95 до 110 уд/мин [17]. Симпатические влияния увеличивают частоту импульсации, а парасимпатические — снижают ее. В норме в состоянии покоя частота ритма сердца находится в пределах 60—70 уд/мин, что свидетельствует о существенном преобладании парасимпатических влияний на синусовый узел. Ритмические колебания частоты импульсов, проводимых по вагусу, модулируются частотой и глубиной дыхания, приводя к изменениям интервала Я—Я, известным как дыхательная аритмия [18, 19]. Длительность интервалов Я—Я может также находиться под влиянием умственной или физической активности, положения тела, снижающих среднюю частоту импульсов, проводимых по вагусу, и по мере возрастания нагрузок увеличивающих активность симпатической нервной системы. Количественную оценку нервных и гуморальных влияний на синусовый узел осуществляют вычислением различных показателей, отражающих изменчивость интервалов Я—Я. Способы, которыми она описывается, разделяют во временной и частотных областях [14]. При определении показателей ВРС во временной области производят статистические преобразования и расчеты для описания изменчивости интервалов М—М, проявляющейся различными периодами колебаний. Наиболее часто используемым показателем ВРС является стандартное отклонение интервалов М—М (SDNN). Он суммирует все источники изменчивости интервалов М—М за период наблюдения. Чем больше длительность анализируемой записи, тем больше величина SDNN. Для характеристики изменчивости интервалов М—М с длительными периодами (флюктуации интервалов М—М с циклом >5 мин) используют стандартное отклонение средних значений интервала М—М за 5-минутный период на протяжении непрерывной 24-часовой записи (SDANN). Более короткие флюктуации с циклом <5 мин описывают средним стандартным отклонением интервалов М—М в 5-минутных отрезках, оцененных на протяжении 24 ч (SDNNi). Для характеристики колебаний с очень коротким циклом, измеряемым секундами, используют показатели, оценивающие разницу между соседними интервалами М—М: RMSSD — корень квадратный из средней величины квадратов разностей между последовательными интервалами
Рис. 1. Показатели суточной вариабельности ритма сердца (SDNN, ЯMSSD) у больной К., 66лет, с ИБС, ИМ в анамнезе и у женщины 65лет без сердечно-сосудистых заболеваний (контроль)
N—N; pNN50% — количество разностей между соседними интервалами N—N, превышающими 50 мс, выраженное в процентах к их общему числу. Эти показатели позволяют оценить высокочастотную изменчивость интервала N—N, обусловленную модулирующим влиянием вагуса на частоту синусого узла.
Следует отметить, что до сих пор не разработаны единые стандарты нормы для перечисленных выше параметров. Большинство авторов разрабатывают собственные критерии нормы и патологии [20—22]. По данным J.T Bigger и соавт. [21], временные характеристики ВРС для здоровых лиц следующие: SDNN 141+38 мс, SDNNindex 54±15 мс, RMSSD 27+12 мс, pNN50% — 9+7%. По данным С.А. Бойцова и соавт. [22], обследовавших 393 практически здоровых человека в возрасте от 18 до 65 лет, нормы временных показателей суточной ВРС для 3 возрастных категорий следующие: 18-35 лет - SDNN 135-218 мс, RMSSD 24-64 мс, pNN50% — 8-36%; 35-48 лет - SDNN 112-192 мс, RMSSD 15-35 мс, pNN50% — 1-17%; старше 48 лет -SDNN 103-187 мс, RMSSD 12-34 мс, pNN50% — 0-15%.
Другим способом оценки ВРС является вычисление спектральной мощности колебаний интервалов N—N непараметрическим (быстрое преобразование Фурье) и параметрическим (авторегрессия) методами [12, 14]. Несмотря на различие в выделении циклов для анализа и в процедуре обработки сигналов, оба метода дают очень сходные результаты. S. Akselrod [23, 24] изучала физиологические механизмы, лежащие в основе компонентов спектральной мощности колебаний частоты сердечных сокращений (ЧСС). Установлены 3 пика колебаний: высокочастотный - около 0,4 Гц, соответствующий дыхательной частоте, среднечастотный - около 0,12 Гц и низкочастотный - 0,04 Гц. Предварительно были признаны 3 возможных нейроэндокринных фактора формирования
колебаний ЧСС: симпатический и парасимпатический отделы АНС и ренин-ангиотензиновая система. Автором было сделано заключение, что мощность высоко- и среднечастотных компонентов опосредована парасимпатической нервной системой, а низкочастотный компонент является следствием взаимодействия симпатической и парасимпатической систем с тормозящим эффектом ре-нин-ангиотензиновой системы. Эти положения позволили разделить весь исследуемый спектр на следующие диапазоны частот [25-28]:
1) полный спектр частот [мс2], характеризующих ВРС (Total Power) - 0,0—0,4 Гц. Полагают, что этот показатель является интегральным и отражает воздействия обоих отделов АНС. При этом увеличение симпатических влияний приводит к уменьшению общей мощности спектра, а активация вагуса - к обратному воздействию;
2) очень низкие частоты [мс2] (Very Low Frequency -VLF) - 0,0033-0,04 Гц. Физиологические факторы, влияющие на мощность колебаний ЧСС в этих диапазонах, не вполне ясны. Предполагают, что они зависят от изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, концентрации адреналина и норадреналина в крови, а также от системы терморегуляции;
3) низкие частоты [мс2] (Low Frequency - LF) -0,04-0,15 Гц. Физиологическая интерпретация данного показателя также неоднозначна. Считается, что на мощность колебаний ЧСС в этом диапазоне оказывают влияние как парасимпатический, так и симпатический отделы АНС. Происходит это в основном через барорефлекс и регуляцию сосудистого тонуса;
4) высокие частоты [мс2] (High Frequency - HF) -0,15-0,4 Гц. В этом диапазоне мощность колебаний ЧСС определяется изменениями тонуса парасимпатической нервной системы при дыхании. Она увеличивается во вре-
мя дыхания с определенной частотой и глубиной, при холодовых воздействиях на лицо;
5) если спектральную мощность вычислять в 24-часовом интервале, можно выделить еще один диапазон — сверхнизкие частоты [мс2] (Ultra Low Frequency — ULF) — менее 0,0033 Гц. Предполагают, что они модулируются активностью ренин-ангиотензиновой системы.
Отдельные показатели ВРС тесно коррелируют между собой, оставаясь относительно независимыми от других. В результате образуются 3 группы, внутри которых показатели коррелируют друг с другом (r>0,9). Первую группу составляют SDNN, SDANN, TP, ULF. Вторая группа включает в себя SDNNi, VLF, LF. Третья группа объединяет такие показатели, как RMSSD, pNN50%, HF. Данное соотношение указывает на отражение одногруппными показателями близких по своей природе процессов и на их возможную взаимозаменяемость [12].
Доказано, что некоторые показатели ВРС являются независимыми предикторами неблагоприятных исходов у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, хронической сердечной недостаточностью (ХСН), сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом [29—39]. В формировании ВРС у больных с кардиоваскулярными заболеваниями, кроме вегетативных экстракардиальных влияний, существенную роль играет электрофизиологическое состояние миокарда и проводящей системы сердца [40]. Нарушение ВРС является доказанным независимым предиктором фатальных осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [29—32]. На рис. 1 представлена суточная ВРС пациентки с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ИМ в анамнезе, а также условно здоровой женщины. Видно как значительное уменьшение ВРС в целом, так и резкое снижение показателя RMSSD у больной с постинфарктным кардиосклерозом. Нарушение вегетативной регуляции сердца (увеличение тонуса симпатической и ослабление тонуса парасимпатической нервной системы), находящее отражение в изменении показателей ВРС, может приводить к электрической нестабильности миокарда и тем самым создавать условия для возникновения фатальных аритмий. При использовании 60-секундных записей ЭКГ в день поступления в отделение интенсивной терапии было показано, что госпитальная (до 2 нед) летальность пациентов с величиной дисперсии <1000 мс2 (SDNN порядка 32 мс) была выше, чем у больных с дисперсией >1000 мс2 (16% против 4%, ОР 3,8) [29]. Не менее значимыми оказались результаты изучения ВРС в плане предсказания отдаленного прогноза заболевания. Оценка SDNN за 24 ч в период до 11 дней от развития ИМ является эффективной для прогнозирования исхода заболевания в пределах 31 мес. У больных с SDNN <50 мс летальность составила 34% в сравнении с 12% у больных с SDNN >50 мс (ОР 2,8) [30]. Использование для прогноза комбинации показателей ВРС, фракции выброса левого желудочка и числа желудочковых аритмий за 24 ч позволило выделить подгруппу больных, у которых риск смерти в течение 2,5 года составил 50% [31].
У пациентов, страдающих ХСН, показатели ВРС снижены по сравнению с нормой и коррелируют с тяжестью заболевания (функциональный класс сердечной недостаточности, конечно-диастолический размер левого желудочка, максимальное поглощение кислорода) [33]. В исследовании UK-HEART было обнаружено, что SDNN
является независимым предиктором общей летальности от прогрессирования сердечной недостаточности при наблюдении сроком до 482 дней. Ежегодная смертность у пациентов с SDNN >100 мс, 50-100 мс и <50 мс составила 5,5; 12,7 и 51,4% соответственно [34].
Кроме того, обнаружена зависимость уровня ВРС от выраженности и длительности АГ [37, 38]. При сочетании АГ с метаболическим синдромом выявлена связь между снижением ВРС и увеличением риска внезапной сердечной смерти [39].
Другим направлением клинического применения ВРС служит оценка тяжести диабетической нейропатии [41]. Временные показатели ВРС рассматриваются как наиболее чувствительные при ранней диагностике диабетической нейропатии по сравнению с многочисленными тестами, рутинно использующимися для диагностики данного состояния.
Еще одним важным показателем дисбаланса АНС является удлинение интервала Q—T и увеличение его дисперсии (Q—Td) - разницы между максимальной и минимальной продолжительностью интервала Q—T, измеренного в 12 отведениях ЭКГ одного сердечного цикла, косвенно отражающих неоднородность процессов реполяризации миокарда, что ассоциируется с повышением риска желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти как при врожденных формах синдрома удлиненного интервала Q—Т, так и при многих заболеваниях, клинических состояниях, ведущих к его удлинению (ИМ, ХСН, метаболический синдром, побочное действие лекарственных препаратов и т. д.) [42-52]. У больных ИБС наличие гемодинамически значимого коронарного атеросклероза ассоциируется с увеличением негомогенности процессов реполяризации миокарда, что отражается в увеличении длительности интервалов Q—T, корригированного интервала Q—T (Q—Tc), Q—Td и корригированной Q—Td (Q-Tc-d) [53]. На величину пространственной негомогенности процессов реполяризации у больных ИБС, помимо тяжести атеросклероза коронарных артерий, оказывают влияние возраст, АГ, наличие гипертрофии левого желудочка, функциональное состояние пациента [53]. У больных, страдающих ХСН (n=2265), увеличение интервала Q—^ >450 мс или Q—Td >35 мс является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности [54]. По данным 9-летнего проспективного наблюдения (n=1720), величина интервала Q—Tc >440 мс в 2 раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности в общей популяции (55-74 года), а у больных СД - в 3 раза [55]. В исследовании H. Elming, которое длилось 11 лет и включало 3455 человек, обнаружено, что наличие интервала Q—Tc >440 мс указывало на повышение риска смертности от ССО в 8 раз [56]. Роттердамское исследование, включившее 5241 пациента в возрасте >55 лет, показало, что удлиненный интервал Q—Tc может быть независимым предиктором сердечной и общей летальности у лиц пожилого возраста. При этом риск возрастает при наличии в анамнезе ИМ, АГ, СД [57]. В общей популяции Q—Tc и Q—Td ассоциируются с такими ФР, как АГ, повышение пульсового артериального давления (АД), абдоминальное ожирение, отягощенная наследственность, наличие гипертрофии левого желудочка, с общим количеством традиционных ФР. У женщин с удлинением Q—Tc и Q—Td отмечен более высокий риск ССО по шкале SCORE [58].
Тем не менее сохраняются разногласия относительно механизмов возникновения Q—Td, прогностической значи-
Таблица 1
Среднесуточные значения интервалов Q—T и Q—Tc при холте-ровском мониторировании у здоровых лиц 20—78 лет [63]
Средние значения В целом по группе Женщины Мужчины
(n=57) (n=28) (n=29)
Q-T, мс 367+18 368+18 367+17
Q—Tc, мс 409+15 417+12 401+13
Таблица 2
Возрастная динамика среднесуточных значений интервалов Q—T и Q—Tc при холтеровском мониторировании у здоровых лиц 20—78 лет [63]
Средние значения Возраст, годы
<40 (n=25) 40-60 (n=18) >60 (n=14)
Q-T, мс 363+19 370+16 375+16
Q-Tc, мс 407+16 410+15 412+14
мости, наличия связи между ее величиной и степенью выраженности коронарного атеросклероза [59]. Отсутствие единого мнения относительно информативности Q—Td при ИБС во многом объясняют сложности идентификации окончания зубца Т, поэтому корректное измерение самого интервала является обязательным компонентом исследования [60]. В последние годы возрастает интерес к изучению суточных изменений интервала Q—T. Такой подход позволяет получить полный спектр изменений интервала Q—T и изучать динамику процессов реполяризации миокарда под действием разнообразных факторов [61]. Анализ и учет особенностей суточной динамики интервала Q—T при ХМ может повысить выявляемость больных с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий и внезапной сердечной смерти. Однако в силу ограниченного числа отведений, постуральных изменений, дислокации электродов, артефактов и малоизученного влияния суточных колебаний вегетативной регуляции ритма сердца на динамику интервала Q—T измерение последнего и его оценка при ХМ являются более трудными, чем на ЭКГ покоя [62].
Современные системы ХМ предлагают программу автоматического анализа суточной динамики интервала Q—T, включающую измерение ряда временных параметров интервала Q—T и тренд его изменений за сутки. Для анализа интервала Q—T при ХМ используется измерение интервала между началом зубца Q и вершиной волны Т — интервала Q—Tp (Q—T peak) или аналогичный параметр Q—Tа (Q—T apex). Нормативные параметры интервала Q—T для среднесуточных значений Q—T составляют 334,2±28,2 мс; для Q—Tp — 284,3±30,1 мс и для Q—^ не должны превышать 440 мс. При обследовании здоровых взрослых в возрасте от 20 до 78 лет Н. Osterhues [63] получил следующие среднесуточные значения Q—Tи Q—Tc (табл. 1, 2).
При ХМ многие исследователи применяют оценку Q—Td по анализу 2 стандартных каналов записи — СМ1 и СМ5 [64]. Q—Td рассчитывается на основании разницы максимального и минимального интервалов Q—T в 2 отведениях в одном и том же цикле: Q—Td = Q—Tmax — Q—Tmin. Величина Q—Td по данным ХМ у здоровых лиц значительно меньше, чем у этих же обследуемых по анализу 12-канальной ЭКГ покоя (23±18 и 62±31 мс соответственно) [64]. В исследовании W. Zareba [65] отмечается тесная связь между обоими показателями (коэффициент линейной регрессии 0,77), при этом выявлено, что в ночное время величина Q—Td значительно превышает дневные показатели. Напротив, по данным проспективного исследования J. Molnar и соавт., у внезапно погибших пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы исходная дневная величина Q—Td превышала таковую в ночное время суток, при этом все случаи внезапной смерти произошли в дневное время [64].
Показано, что при одновременном снижении ВРС и увеличении интервала Q—Tc риск развития желудочковых нарушений ритма сердца у больных ИБС возрастает в 10 раз, ССО — в 3 раза [66].
В исследованиях последних лет показано, что повышение уровней таких маркеров воспаления, как С-реак-тивный белок (СРБ) и интерлейкин 6 (ИЛ 6), ассоциируется с увеличением кардиоваскулярного риска [67—71]. Системное воспаление может приводить к развитию дис-липидемии, дисфункции эндотелия, запуску ремоделирования сердечно-сосудистой системы, повышению про-тромбогенного потенциала [72—73], негативно влияющих на работу АНС. Доказано, что наличие даже субклиниче-ского воспаления ассоциируется со снижением ВРС и коррелирует с увеличением риска ССО и летальности как у «практически здоровых» лиц, так и у больных ИБС (стабильной и нестабильной), ХСН, СД [74—97]. Высокий уровень маркеров воспаления в сочетании со снижением ВРС может отражать совместный вклад симпатической активации и воспаления в развитие атеротромботических осложнений [98]. Так, при увеличении концентрации СРБ в комбинации со снижением ВРС риск развития ИМ и внезапной сердечной смерти выше (ОР 3,20; р=0,0016), чем при наличии каждого из этих факторов в отдельности (ОР 1,63; р=0,15), что свидетельствует о синергизме их влияния на прогноз. При ХСН предикторами развития внезапной сердечной смерти также могут служить прогрессирующее снижение ВРС и увеличение концентрации СРБ [99]. В работе I. Janszky и соавт. показано, что концентрация ИЛ 6 отрицательно коррелировала с показателями ВРС у женщин, перенесших ИМ и/или подвергшихся хирургическому лечению ИБС (n=121) [86]. По данным популяционного исследования CARDIA (n=757), снижение ВРС коррелировало с увеличением концентрации СРБ и ИЛ 6, даже с поправкой на традиционные ФР и сопутствующие заболевания [78]. При метаболическом синдроме уровень ИЛ 6 также негативно коррелирует с ВРС [97]. P. Singh и соавт. продемонстрировали, что параметр ВРС HF, отражающий тонус парасимпатической нервной системы, негативно коррелирует с уровнем СРБ у лиц среднего и пожилого возраста [85]. Эти результаты подтверждают данные J. Thayer и соавт., показавших, что у лиц среднего возраста (n=611) параметры ВРС, характеризующие тонус парасимпатической нервной системы, отрицательно коррелировали с уровнем СРБ и лейкоцитов. У мужчин снижение тонуса парасимпатической нервной си-
стемы (RMSSD) сопровождалось повышением концентрации СРБ, что было сопоставимо с влиянием курения на увеличение данного показателя. У женщин вклад сниженной ВРС в увеличение уровня СРБ оказался в 4 раза выше, что было сопоставимо с влиянием ожирения на повышение данного воспалительного маркера [82]. Этой же группой авторов показано, что снижение парасимпатического тонуса (RMSSD) в ночное время на 1 мс сопровождалось увеличением фибриногена на 0,28 мг/дл у мужчин и на 1,16 мг/дл у женщин с поправкой на традиционные ФР [84]. В обзоре литературы [83] суммированы результаты 13 одномоментных исследований, посвященных взаимодействию показателей ВРС и воспалительных маркеров (в основном СРБ и ИЛ 6) у здоровых лиц, пациентов с ИБС, хронической почечной недостаточностью, метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе. Отмечено, что связь между ВРС и воспалением, полученная на основании коротких записей и суточного монито-рирования, аналогична. Параметры, характеризующие тонус парасимпатической нервной системы, негативно коррелируют с маркерами воспаления (г=0,2 — 0,4).
В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что дисбаланс АНС и воспаление могут потенцировать друг друга [100, 101]. АНС играет ключевую роль в регуляции иммунной системы. Дисбаланс АНС может вызывать активацию воспалительного ответа: существует как прямая автономная иннервация, так и несинаптическое взаимодействие АНС с костным мозгом и лимфоретикулоэндотелиальной системой. Описано влияние допамина, норадреналина и других нейромедиаторов на гемопоэтические клетки. Введение симпатомиметиков приводит к увеличению продукции ИЛ 6. Симпатэктомия и стимуляция вагусного нерва сопровождаются снижением воспалительного ответа, а подавление активности вагусного нерва — увеличением продукции провоспалитель-ных цитокинов in vivo. Иммунная система находится под прямым влиянием вагуса — «холинергический противовоспалительный путь» [102, 103]. Этот термин возник в связи с тем, что сигналы, передаваемые через вагусный нерв к органам ретикулоэндотелиальной системы (печень, сердце, селезенка, желудочно-кишечный тракт), ингибируют высвобождение цитокинов и предотвращают развитие воспалительных заболеваний. Показано, что стимуляция вагусного нерва приводит к высвобождению ацетил-холина посредством увеличения количества а 7-субъединиц никотиновых рецепторов к ацетилхолину, экспрессируемых на макрофагах и других клетках иммунной системы, участвующих в воспалительном ответе, тем самым ингибируя выброс провоспалительных цитокинов — ИЛ 1|3, 6, ФНО а, основных регуляторов синтеза СРБ в печени. Активация холинергических рецепторов посредством стимуляции вагусного нерва либо а 7-агонистами на ранних этапах воспалительного ответа может прервать воспалительный каскад и уменьшить степень повреждения тканей, например при сепсисе и экспериментальном артрите [103, 104]. Увеличение активности вагусного нерва, оцененной с помощью ВРС, ассоциируется со снижением концентрации ФНО а, ИЛ 6 и 1|3 [74—84], что может частично объяснить связь между снижением ВРС и увеличением риска развития воспалительных заболеваний. Ряд авторов даже рассматривают возможности лечения атеросклероза и аутоиммунных заболеваний с учетом важной роли АНС в их развитии [103, 105, 106]. Предложено ис-
пользовать в комплексной терапии этих заболеваний стимуляцию вагусного нерва и лекарственные препараты (агонисты рецепторов к ацетилхолину), аналогично лечению депрессии и эпилепсии. Также возможен благоприятный эффект психотерапии.
С другой стороны, провоспалительные цитокины могут вызывать автономный дисбаланс, повреждая гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС) [74, 107]. Увеличение концентрации ФНО а является независимым предиктором снижения ВРС, даже в большей степени, чем основной медиатор симпатической нервной системы — норадреналин. Вопреки ожиданиям, ФНО а приводит к снижению ВРС за счет не увеличения, а подавления в-адренергической стимуляции. Показано, что симпатическая нервная система обладает как про-, так и противовоспалительными свойствами. ИЛ 6 также обладает про- и противовоспалительными эффектами и работает по механизму отрицательной обратной связи. По данным 3летнего проспективного наблюдения, более высокий уровень СРБ в течение 1-го года определял более высокие показатели HF (тонус парасимпатической нервной системы) в 2 последующих года [85]. Это указывает на сложные механизмы взаимодействия АНС и воспаления, определяя необходимость дальнейших исследований.
При РА отмечено нарушение ответа ГГНС на острый стресс, что суммировано в статье R. Straub и соавт. [108]. Исследования, посвященные изучению ответной реакции на стресс у больных РА, свидетельствуют о нарушении высвобождения адренокортикотропного гормона (АКТГ)/корти-зола после инсулин-индуцированной гипогликемии, а также умственных тестов. Высвобождение кортизола при физической нагрузке у больных РА снижено. Введение адреналина приводило к быстрому снижению кортизола в крови больных РА, но не контрольной группы. Возможно, при РА умеренный стресс приводит к снижению ответа гипоталамо-ги-пофизарной системы. Показано, что у больных РА и ювенильным идиопатическим артритом увеличен базальный тонус симпатической нервной системы. В то же время ее реакция на стресс (тилт-тест, психологическое тестирование) указывает на снижение или увеличение ответа у пациентов с РА, отражая невозможность симпатической нервной системы адаптироваться к стрессу. Норадреналин не оказывает должного иммуносупрессивного эффекта на макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, что приводит к провоспалитель-ным эффектам. У больных РА отсутствует адекватное увеличение уровней кортизола и норадреналина на фоне холодового стресса (криотерапии), особенно у больных, получающих глюкокортикоиды (ГК), — у них отмечено даже снижение этих показателей, что свидетельствует о нарушении реагирования ГГНС. При РА также отмечено чрезмерное увеличение уровня ИЛ 6 в ответ на холодовой и психоэмоциональный стресс. Кроме того, при РА показано увеличение концентрации ФНО а после психоэмоционального стресса, которое можно предотвратить введением ингибиторов ФНО а. R. Straub и соавт. также обнаружили, что у больных РА, принимающих ГК, концентрация ИЛ 6 не изменялась после криотерапии, что может свидетельствовать об ожидаемом противовоспалительном эффекте ГК. У больных РА, не получающих ГК, отмечено значительное увеличение уровня ИЛ 6 после стресса, но в то же время у них был отмечен наилучший противовоспалительный эффект криотерапии. Неоднозначность полученных результатов требует проведения дальнейших исследований, направленных
и
р
К
а
л
а
в
р
е
т
н
и
о
н
ь
л
е
т
и
л
д
а
ц
д
р
б
а
и
р
а
<с
2
и
н
е
л
е
д
е
р
к
о
н
н
е
щ
к
в
с
о
к
й
и
н
а
в
о
д
оЗ
1^7
1 3 Я =
3 У
4 си
Iм
5 =
и Э
£
к
л
к
« 5
О о
К 5 п о
к
>К
о
м
аз 2
У к
м
£
® ь « к
и \ § ^
со К
х К
§ Рн
о ,
&а
У оо
^ м
Й ^
О »н
К , о 7
° £
03 £
¡с а и ^
Он
РЗ
£
% к
I £
^ <и
Рц Ч
В О
II & Й й-Е л
к к к м
0
1 Л §
3
и я
1=4 2 РЗ К
13
м
со
К
К
-
К
ь"
г
г
а
сл
С;
Рч
РЗ
о
&
а
□ ир ^ ?! £ 5|
О^сч
а к С
£
Й ё
¡3 Я 2 о
М К
К. М —
К л л о
сЗ О
С к
на уточнение механизмов воздействия стресса на АНС на фоне хронического воспалительного процесса и регулярного применения противовоспалительной терапии.
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли хронического психоэмоционального стресса в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ревматологического профиля. При РА и СКВ распространенность тревожно-депрессивных расстройств составляет от 30 до 80% [109—112]. Депрессия является независимым фактором риска летальности при РА [113]. По данным ретроспективного исследования, у больных РА без клинических признаков ССЗ
(п=15 634) депрессия на 40% увеличивает риск развития первого ИМ [114]. У женщин с СКВ и комор-бидной депрессией частота выявления кальциноза коронарных артерий в 2,5 раза выше, чем у пациенток без таковой [115]. Причина увеличения кардиоваскулярной патологии у больных РЗ с комор-бидной депрессией кроется в единых звеньях патогенеза данных нарушений.
Общепризнано, что в дебюте РЗ, ССЗ и депрессии лежит хронический психосоциальный стресс. Длительное стрессовое воздействие (дистресс) приводит к стойкой дисфункции ГГНС и связанным с этим иммунологическим нарушениям — гиперпродукции провоспалительных цитокинов, повышенному образованию аутоантител, дисфункции эндотелия, повреждению мембранных рецепторов, в частности рецепторов захвата нейромедиаторов, и обусловленному этим нарушению нейротрансмиссии серотонина, норадренали-
100
90
^ 70
Q 60
% 50 S 40
§ 30 20 10 0
Дата и время снятия показаний
ИБС, ПИКС
РА
Контроль
80
Рис. 2. Показатели суточной вариабельности ритма сердца (SDNN, RMSSD) у больной М., 24лет, с РА, больной К., 66лет, с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе и у женщины 24 лет без ревматических и сердечно-сосудистых заболеваний (контроль)
на и дофамина. Кроме того, дисфункция ГГНС приводит к дисфункции АНС с преобладанием активности симпатической и снижением активности парасимпатической нервной системы, что, в частности, отражается на работе сердца и сосудов, проявляясь автономной кардиальной дисфункцией, характеризующейся снижением ВРС и удлинением интервала Q—T [116—121]. Это, в свою очередь, способствует развитию ишемии миокарда, нарушений ритма сердца и может привести к внезапной смерти. У больных ИБС при наличии депрессии ВРС значительно ниже, а риск неблагоприятного исхода в 2 раза выше, чем у пациентов без тревожно-депрессивной симптоматики [122, 123]. Лечение депрессии приводит к резкому снижению риска развития повторного ИМ и сердечно-сосудистой смертности. По данным исследования ENRICHD, отмечено снижение летальности на 42% у лиц, перенесших ИМ и получавших сертралин и циталопрам по поводу депрессии, по сравнению с пациентами, не лечившими депрессию [124]. Исследование SADHART продемонстрировало, что 16-недельная терапия депрессии сер-тралином приводит к улучшению ВРС и выживаемости больных острым коронарным синдромом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [123]. С другой стороны, существуют работы, демонстрирующие, что лечение депрессии ингибиторами обратного захвата серотонина приводит к увеличению таких кардиоваскулярных ФР, как пульсовое давление и уровень СРБ, у лиц, не страдающих ССЗ, что может косвенно свидетельствовать об увеличении риска ССО на фоне этой терапии [125].
В единичных исследованиях продемонстрировано снижение ВРС у больных РА по сравнению с лицами, не
страдающими РЗ (табл. 3) [126—134]. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении нейровегетативного автономного контроля деятельности сердца, а именно — о повышении влияния симпатического и снижении влияния парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на сердечную деятельность.
Анализ клинических параметров больных РА подтверждает важную роль болезнь-обусловленных факторов в развитии кардиальной автономной дисфункции. Так, отмечено достоверное снижение ВРС при увеличении длительности заболевания [131]. По данным литературы, кальцификация коронарных артерий и наличие бляшек в сонных артериях чаще выявляются у больных с длительным течением РА [132, 133]. Выявлена связь между рентгенологической стадией РА, индексом HAQ и снижением показателей ВРС, отражающих ослабление тонуса парасимпатического отдела АНС, что свидетельствует о повышении риска возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий при более тяжелом течении болезни [131]. Отмечено снижение ВРС по мере увеличения активности РА [127, 129, 131]. Повышение риска ССО в данном случае может быть связано с воспалительными изменениями в миокарде, сходными с таковыми при хроническом миокардите. На рис. 2 представлены показатели ВРС пациентки 24 лет с высокой активностью РА (DAS 28 — 6,55), больной 66 лет с ИБС и ИМ в анамнезе, а также женщины 24 лет без ревматических и сердечно-сосудистых заболеваний. У молодой женщины с РА ВРС, особенно ее парасимпатический компонент, практически не отличается от таковой у по-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ, 2010, № 5, 54-66
Таблица 4
Результаты исследований, посвященных определению вариабельности ритма сердца и длительности интервала ()—Т при СКВ
Автор Больные РА Контроль* Методы определения Результаты
(средний возраст) ВРС/длины Q-T
Wranicz J. 36 больных СКВ 35 Суточная ВРС Снижение ВРС при СКВ по сравнению с контролем
и соавт. [142]
Tagana В. 20 больных СКВ* 20 Суточная ВРС: SDNN, pNN50%, I I , HF ВРС при СКВ ниже, чем в контроле. Высокая частота дефектов
и соавт. [143] перфузии миокарда при отсутствии атеросклероза по данным КАТ
Stein К. 34 женщины с СКВ (39 лет), 34 Суточная ВРС: SDNN, rMSSD, pNN50% ВРС при СКВ ниже, чем в контроле (независимо от приема ГК)
и соавт. [147] из них 20 принимали ГК
Huang S. 35 женщин с СКВ 33 ВРС на основе коротких записей ЭКГ: Увеличение тонуса симпатической нервной системы при СКВ по сравнению
и соавт. [149] I I , HF, I I /III с контролем коррелирует с низким уровнем альбумина
Stojanovich Г. 54 с СКВ, 39 с РА, 8 с ревма- 35 5 тестов по Ewing Выраженность КАН у пациентов с аутоиммунной патологией выше,
и соавт. [128] тоидной полимиалгией, чем в контроле. Не выявлено связи КАН с традиционными ФР,
20 с болезнью Шегрена, длительностью и активностью заболевания
4 со склеродермией
Новикова Д.С. 122 больных СКВ* 32* Суточная ВРС: MeanNN, SDNN, ВРС при СКВ ниже, чем в контроле. Выявлена прямая корреляция показателей
исоавт. [150] (32 года, 93 женщины) SDNNi, RMSSD,pNN50% ВРС с кумулятивной дозой циклофосфана и уровнем ХС ЛПВП, обратная —
с кумулятивной дозой азатиоприна, СОЭ, СРВ, ИЛ 6, традиционными ФР (возрастом, ИМТ, курением, АГ, уровнем ТГ, толщиной комплекса интима—медиа)
Cardoso С. 140 женщин с СКВ 37** Q— Т, Q-Тс max, Q— Td по данным Q— Тс, Q-Td выше при СКВ, чем в контроле (Q— Тс max: 427,9 мс vs 410 мс;
и соавт. [158] стандартной 12-канальной ЭКГ Q—Td: 52,3 мс vs 37,1 мс, р<0,001). Предикторы увеличения Q—Tc — гипертрофия
левого желудочка, неспецифические изменения ST—T, увеличение левого предсердия (на ЭКГ)
Yavus В. 83 больных СКВ* (41 год) 77 (43 года) Q— Td по данным стандартной Q—Td при СКВ выше, чем в контроле (55,2 мс vs 20,7 мс), р<0,001
и соавт. [157] 12-канальной ЭКГ
razzerini Р. 26 больных системными 20 больных Q— Тс по данным суточного У больных с С-ЗСТ апйКо/88А+ отмечено увеличение Q—Tc
и соавт. [156] заболеваниями соединитель- С-ЗСТ мониторирования ЭКГ (440,5+23,4 мс 418,2+13,2 мс). Наличие желудочковой экстрасистолии
ной ткани (С-ЗСТ) antiRo/SSA- высоких градаций связано с увеличением Q— Тс
antiRo/SSA+*
Примечание. *— лица без РЗ, подобранные по полу и возрасту, **— сопоставимые по индексу массы тела, * — пациенты с наличием ССЗ не включались в исследование.
Показатели ВРС снижены у больных РА как с дефицитом массы тела, так и с ее избытком [131]. Парадоксальная взаимосвязь индекса массы тела (ИМТ) и сердечно-сосудистой летальности у пациентов с РА была описана ранее [141]. Высокий ИМТ оказывал протективное действие, что, возможно, связано с большим вкладом дефицита массы тела, как правило, отражающего тяжесть заболевания, в увеличение кардиоваскулярного риска. С другой стороны, пациенты с РА могут иметь нормальный или даже низкий ИМТ, но при этом потеря мышечной массы компенсируется за счет увеличения общей доли жировой ткани.
В нескольких исследованиях отмечено снижение ВРС при СКВ (табл. 4) [142—151]. В работе, проведенной B. Lagana и соавт., снижение ВРС ассоциировалось с наличием дефектов перфузии миокарда (по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс MIBI), но не сопровождалось атеросклеротическим поражением коронарных артерий (по данным коронароангио-графии — КАГ). Авторы предположили, что нарушение нейровегетативного контроля деятельности сердца больных СКВ связано с поражением микроциркуляторного русла и метаболическими расстройствами [143].
Увеличение риска ССО ассоциируется с повышением уровня маркеров системного воспаления. У больных РА и СКВ параметры ВРС негативно коррелировали с такими показателями, как лейкоциты, СОЭ, СРБ, ИЛ 6 [129, 131]. Нами показано, что больные СКВ с низкими значениями ВРС и высоким уровнем ИЛ 6 отличались меньшей длительностью заболевания, высокими значениями индекса SLEDAI, увеличением полости левого предсердия и липидным спектром, характерным для активного воспалительного процесса, при отсутствии субклинических признаков атеросклеротического поражения сосудов [151]. Эти особенности указывают на важную роль аутоиммунного воспаления в развитии автономной кардиальной дисфункции у больных с высокой активностью СКВ.
Для пациенток с низкими значениями ВРС и нормальным уровнем ИЛ 6 характерна высокая частота традиционных ФР при невысокой степени активности СКВ. Частота выявления атеросклеротических бляшек в сонных артериях в этой группе в 4 раза выше, чем у больных СКВ с нормальной ВРС [151]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при невысокой степени активности СКВ снижение ВРС может указывать на наличие атеросклеротического поражения сосудов, даже без клинических проявлений ИБС.
В единичных исследованиях продемонстрировано увеличение Q—Tc и Q—Td у больных РА и СКВ по сравнению с лицами, не страдающими РЗ (см. табл. 3 и 4) [152—158]. Увеличение Q—Td при РА ассоциируется с длительностью болезни, приемом ГК, наличием синдрома Шегрена и желудочковых аритмий высоких градаций, что может свидетельствовать о вкладе болезнь-специфических факторов в увеличение риска развития ССО [152—155]. При РА также отмечены увеличение такого маркера электрической нестабильности миокарда предсердий, как длина зубца Р и его дисперсия на ЭКГ, ассоциация этих показателей с повышением концентрации СРБ, свидетельствующие об увеличении риска развития мерцательной аритмии на фоне хронического воспалительного процесса [159]. В качестве возможных механизмов развития этого феномена рассматривается влияние СРБ на миокард предсердий: данный белок, связываясь с лигандами в миокарде пред-
сердий, активирует систему комплемента, что ведет к повреждению ткани предсердий, некрозу и фиброзу миоци-тов, ремоделированию предсердий. Это может служить причиной изменения мембранного потенциала миоцитов, в результате развиваются электрическая нестабильность, различия в скорости проведения импульса, неоднородный рефрактерный период и, как следствие, увеличение длины зубца Р и его дисперсии. В 3 работах отмечено увеличение Q—Tc и Q—Td при СКВ, выявлена ассоциация длительности интервала Q—T и наличия антител к Ro/SSA [156—158], что может свидетельствовать о вкладе аутоиммунного воспаления в увеличение кардиоваскулярного риска.
Учитывая ключевую роль хронического аутоиммунного воспаления в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при ревматических заболеваниях, важное место в профилактике этих осложнений занимает проведение эффективной противовоспалительной терапии. Лечение ингибиторами ФНО ассоциируется с такими антиатеро-генными эффектами, как подавление продукции «провос-палительных» и «проатерогенных» медиаторов (СРБ, ИЛ 6, ФНО а, клеточных молекул адгезии); коррекцией дисли-пидемии: увеличение концентрации холестерина липопро-теинов высокой плотности и апо-А1, снижение концентрации липопротеинов (а); уменьшением инсулинорези-стентности; снижением концентрации гомоцистеина; улучшением эндотелиальной функции; снижением жесткости сосудистой стенки; замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий [160—167].
Ингибиторы ФНО а снижают риск развития ССО у больных РА (ОР 0,46) [168]. Отмечена меньшая частота ИМ в группе больных, «ответивших» на терапию биологическими агентами в течение 6 мес, по сравнению с таковой у «не ответивших» пациентов (ОР 0,36) [169]. По данным QUEST-RA, длительное использование ингибиторов ФНО а также ассоциируется со снижением ССЗ (ОР 0,64) [170].
Существуют исследования, посвященные динамике ВРС на фоне лечения ингибиторами ФНО а. Показано, что на основании исходного уровня ВРС можно прогнозировать эффективность терапии данным классом генно-инженерных биологических препаратов: исходно низкие значения ВРС, преимущественно характеризующие тонус парасимпатического компонента вегетативной регуляции сердечной деятельности, рассматриваются в качестве независимых предикторов отсутствия ответа на терапию [107]. В то же время существуют работы, свидетельствующие о наличии проаритмогенного действия инфликсимаба (развитие желудочковой тахикардии в течение суток после внутривенного введения препарата) у больных РА и спондилоартритами, причем основными ФР развития желудочковых аритмий стали наличие диагноза РА, исходное увеличение длительности интервала Q—T и снижение ВРС [171]. Также отмечено снижение тонуса симпатической нервной системы и уменьшение соотношения LF/HF на фоне введения инфликсимаба, что характеризует увеличение вагусной активности и может объяснить повышенный риск развития брадиаритмий при лечении ингибиторами ФНО а [171].
Нами впервые показано достоверное улучшение показателей ВРС, преимущественно ее парасимпатического компонента, у больных РА при наличии удовлетворительного/хорошего противовоспалительного эффекта ритук-симаба в течение 1 года наблюдения [172, 173]. При этом обострение заболевания приводило к резкому снижению ВРС, что подтверждает ключевую роль воспаления в раз-
витии кардиальной автономной дисфункции при РА. Увеличение ВРС происходило параллельно со снижением уровней маркеров воспаления (СРБ, СОЭ) и аутоантител (^М РФ). Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения взаимосвязи роста показателей ВРС и снижения риска ССО на фоне применения ритуксимаба.
Таким образом, у больных РА и СКВ в развитие кардиальной автономной дисфункции вносят вклад факторы, отражающие тяжесть заболевания, традиционные ФР и сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства. Больные РА и СКВ с низкими параметрами ВРС и/или увеличением длительности Q—Tc/Q—Td, несмотря на отсутствие клинических признаков поражения сердца, нуждаются в более тщательном обследовании, направленном на выяв-
ление патологии сердечно-сосудистой системы. Совместное определение временных параметров ВРС, длины интервала Q—Tc, Q—Td и маркеров воспаления при РА и СКВ с учетом тяжести заболевания, оценкой традиционных ФР, выраженности тревожно-депрессивной симптоматики может помочь в идентификации пациентов с высоким риском прогрессирования атеросклероза и прогнозировании риска ССО у больных с РЗ. Обнаружено, что эффективная противовоспалительная терапия ритуксимабом приводит к достоверному улучшению показателей ВРС. Требуется проведение дальнейших исследований, подтверждающих значение выявления кардиальной автономной дисфункции в оценке увеличения риска развития ИБС и ССО у больных РА и СКВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов
Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2010;678—702.
2. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey
D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010;69(2):325—31.
3. Meune C., Touze E., Trinqurte L. et al. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analisis of cohort studies. Rheumatology 2009;48(10):1309-13.
4. Westerweel P.E., Remco K.M., Luyten
C. et al. Premature Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus. Arthr Rheum 2007;56(5):1384—96.
5. Chung C.P., Oeser A., Avalos I. et al. Utility of the Framingham risk score to predict the presence of coronary atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2006;8(6):R186.
6. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов
E.Л. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы. Consilium Medicum 2008;10(11):128—35.
7. Full L., Ruisanchez C., Monaco C. The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthr Res Ther 2009;11(2):217.
8. Leuven S.I., Franssen R., Kastelein J.J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis. Rheumatology 2008;47:3-7.
9. Montecucco F., Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology 2009;48:11-22.
10. Cook S., Togni M., Schaub M. et al. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur Heart J 2006;27:2387-93.
11. Kaufman C.L., Kaiser D.R., Steinberger J. et al. Relationships between heart rate variability, vascular function, and adiposity in children. Clin Auton Res 2007;17(3):165—71.
12. Ожолов С.Ф., Малкина Т.А. Клиническое значение оценки вариабельности
ритма сердца. Сердце 2002;2:72-5.
13. Чернышева Т.Е., Гурьева И.В., Алтун-баев Н.А. и др. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение). М.: Медпрактика-М, 2005.
14. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Circulation 1996;93:1043-65.
15. Crawford M.H., Bernstein S.J., Deedwania P.C. et al. ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Electrocardiography. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the Guidelines for Ambulatory Electrocardiography).
Developed in collaboration with the North American Society for Pacing and Electrophysiology. JACC 1999;34(3):912-48.
16. Huikuri H.V., Ma kikallio T., Airaksinen K.E. et al. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a research toy? JACC 1999;34(7):1878-83.
17. Jose A.D., Taylor R.R. Autonomic blockade by propranolol and atropine to study intrinsic myocardial function in man. J Clin Invest 1969;48(11):2019-31.
18. Hirsch J.A., Bishop B. Respiratory sinus arrhythmia in humans: how breathing pattern modulates heart rate. Am J Physiol 1981;241(4):620-9.
19. Eckberg D.L. Human sinus arrhythmia as an index of vagal cardiac outflow. J Appl Physiol 1983;54(4):961-6.
20. Соколов С.Ф., Малкина Т.А., Алексеева Ю.М. и др. Показатели вариабельности ритма сердца в норме у взрослых: коррекция по возрасту и частоте сердечных сокращений. Функц диагн 2007;3:6-16.
21. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. RR variability in healthy, middle-aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. Circulation 1995;7:1936-43.
22. Бойцов С.А., Белозерцева И.В., Куч-мин А.Н. и др. Возрастные особенности изменения показателей вариабельности сердечного ритма у практически здоровых лиц. Вестн аритмол 2000;26:57-60.
23. Akselrod S. Power spectrum analysis of heart rate variability in dogs was related to progressive autonomic blockade. References
also to original studies by Sayers on the spectral components of heart rate variability. Science 1981;213:221-4.
24. Akselrod S. Components of heart rate variability. Basic Studies. From: Malik M., Camm A.J. Heart rate variability. Armonk: Futura Publishing Company, Inc.,
1995;147—60.
25. Akselrod S. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981;213:220-2.
26. Bigger J.T. Components of heart rate variability measured during healing of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1988;18:464-72.
27. Malik M., Camm A.J. Heart rate Variability. Clin Cardiol 1990;13:570-6.
28. Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. Br Heart J 1994;71:1-2.
29. Wolf M.M., Varigos G.A., Hunt D., Sloman J.G. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Aust 1978;2(2):52-3.
30. Kleiger R.E. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;59:256-62.
31. Bigger J.T. Frequency domain measures of heart period variability and mortality rate after myocardial infarction. Circulation 1992;85:164-71.
32. Tapanainen J.M., Thomsen P.E., Kober L. et al. Fractal analysis of heart rate variability and mortality after an acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;90:347-52.
33. Yi G., Goldman J.H., Keeling PJ. et al. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: relation to disease severity and prognosis. Heart 1997;77(2):108-14.
34. Nolan J., Batin P.D., Andrews N. et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998;8:1510-6.
35. Schroeder E.B., Chambless L.E., Liao D. et al. Diabetes, glucose, insulin and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes Care 2005;28(3):668-74.
36. Ko S.H., Song K.H., Park S.A. et al. Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with Type 2 diabetes mellitus: a 7-year follow-up
study. Diabet Med 2008;25(10):1171—7.
37. Fagard R.H., Stolarz K., Kuznetsova T. et al. Sympathetic activity, assessed by power spectral analysis of heart rate variability, in white-coat, masked and sustained hypertension versus true normotension. J Hypertens 2007;25(11):2280—5.
38. Huikuri H., Ylitalo A., Pikkujamsa S.M. et al. HR variability in sistemic hypertension. Am J Cardiol 1996;77(12):1073-7.
39. Park S.K., Schwartz J., Weisskopf M. et al. Low-level lead exposure, metabolic syndrome, and heart rate variability: The VA normative aging study. Environ. Health Perspect 2006;114(11):1718—24.
40. Макаров Л.М. Противоречивые аспекты анализа вариабельности ритма сердца при холтеровском мониторировании.
В кн.: Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств.
М., 2001;89—93.
41. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Consensus statement. Diabetes 1988;37(7):1000—4.
42. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Дисперсия интервала Q—T. Кардиология 1998;5:58-63.
43. Макаров Л.М., Чупрова С.Н., Киселева И.И. Сравнение способов измерения интервала Q-T и их клиническое значение. Кардиология 2004;5:71-3.
44. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина С.К. и др. Прогностическое значение длительности и дисперсии интервалов Q-T и R-R в общей популяции Новосибирска. Кардиология 2002;2:76-83.
45. Glancy J.M., Garrant C.J., Woods K.L., de Bono D.P. QT dispersion and mortality after myocardial infarction. Lancet 1995;345:1553-5.
46. Higham P.D., Furniss S.S., Campbell R. et al. QT dispersion and components of the QT interval in ischemia and infarction. Br Heart J 1995;73:32-6.
47. Макарычева О.В., Васильева Е.Ю., Радзевич А.Э., Шпектор А.В. Динамика дисперсии интервала QT при остром инфаркте миокарда и ее прогностическое значение. Кардиология 1998;7:43-6.
48. Пархоменко А.Н., Шумаков А.В., Иркин О.И. Интервал Q-T ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера арит-могенеза. Кардиология 2001;4:83-6.
49. Dobson C.P., Larovere M.T., Olsen C. et al. 24-Hour QT variability in heart failure. J Electrocardiol 2009;42(6):500-4.
50. Watanabe E., Arakawa T., Uchiyama T. et al. Prognostic significance of circadian variability of RR and QT intervals and QT dynamicity in patients with chronic heart failure. Heart Rhythm 2007;4(8):999-1005.
51. Рябыкина Г.В., Шишова Т.А., Лаптев Д.Н. и др. Динамика артериального давления, вариабельности ритма сердца и Q^ у больных с метаболическим синдромом при лечении селективным Р-бло-катором и бигуанидами. Системные гипертензии 2009;3:38-56.
52. Soydinc S., Davutoglu V., Akcay M. et al. Uncomplicated metabolic syndrome is associated with prolonged electrocardiographic QTc interval and QTc dispertion. Ann Noninvasive Electrocardiol 2006;11(4):313—7.
53. Фурман Н.В., Шматова С.С., Довга-
левский П.Я. и др. Анализ факторов, влияющих на величину дисперсии интервала QT, у пациентов со стабильной стенокардией. Клин мед 2009;7:20-3.
54. Padmanabhan S., Silvet H., Amin J. et al. Prognostic value of QT interval and QT dispersion in patients with left ventricular systolic dysfunction: results from a cohort of 2265 patients with an ejection fraction of < 40%. Am Heart J 2003;145(1):132-8.
55. Ziegler D., Zentai C.P., Perz S. et al. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population:
the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care 2008;31(3):556-61.
56. Elming H., Holm E., Jun L. et al. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac-mortality and morbidity in a population of Danish citizens. Eur Heart J 1998;19:1391-400.
57. De Bruyne M.C., Hoes A.W., Kors J.A. et al. Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly. Eur Heart J 1999;20:278-84.
58. Пшеничников И., Шипилова Т., Карай Д. и др. Связь интервала QT и дисперсии интервала QT с факторами, определяющими прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в популяции женщин 56—65 лет города Таллин. Кардиология 2009;4:46-51.
59. Darbar D., Luck J., Davidson N.C. et al. Sensitivity and specificity of QTc dispersion for identification of risk of cardiac death in patients with peripheral vascular disease. Br Med J 1996;312:874-8.
60. Malik M., Hnatkova K., Schmidt A. et al. Accurately measured and properly heart-rate corrected QTc intervals show little daytime variability. Heart Rhythm 2008;5(10):1424—31.
61. Шитов В.Н., Меркулова И.Н., Соколов С.Ф., Самойленко Л.Е. Частотная зависимость интервала Q-T в норме и при инфаркте миокарда. http://www.mediasphera.ru/journals///4487/
62. Макаров М. Оценка интервала QT при холтеровском мониторировании. www.medass.ru/news/con_2003/p345_356.doc
63. Osterhues H. QT-variability: Clinical results and prognostic significance. In: Advances in noninvasive electrocardiographic monitoring technigues. Eds H. Osterhues, V. Hombach, A. Moss. Dordrecht-Boston-London: Kluwer Academ. Publ., 2000;143—53.
64. Molnar J., Rosenthal J., Weiss S., Somberg C. QT interval dispersion in healthy subjects and survivors of sudden cardiac death: Circadian variation and twenty four-hour assesement. Am J Cardiol 1997;79(1):1190-3.
65. Zareba W., Moss A., Badilini F Dispersion of repolarisation: Noninvasive marker of nonuniform reconery of ventricular exitability. In: Noninvasive Electrocardiology. Clinical aspects of Holter monitoring. Eds A. Moss, S. Stern. Cambridge, UK: Saunders Cto, University Press, 1997;405—19.
66. Сычев О.С., Епанчинцева О.А., Романова Е.Н. Интервал Q-T и показатели вариабельности ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями.
http://www.rql.kiev.ua/cardio_j/2003/5/sych
ov.htm
67. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101:1767-72.
68. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499-511.
69. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. В кн.: Антифос-фолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004;278-98.
70. Danesh J., Kaptoge S., Mann A.G. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Medicine 2008;5(e78):0600-0610.
71. Kuo L.T., Yang N.I., Cherng W.J. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity. Int Heart J 2008;49:391-402.
72. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43.
73. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Eng J Med 2005;352:1685-95.
74. Sajadieh A., Nielsen O., Rusmussen V. et al. Increased heart rate and reduced heart rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-age and elderly subjects with no apparent heart diseases. Eur Heart J 2004;25:363-70.
75. Kon H., Nagano M., Tanaka F. et al. Association of decreased variation of R-R interval and elevated serum C-reactive protein level in a general population in Japan. Int Heart J 2006;47:867-76.
76. Madsen T., Christensen J.H., Toft E., Schmidt E.B. C-reactive protein is associated with heart rate variability. Ann Noninvasive Electrocardiol 2007;12(3):216—22.
77. Von Ka nel R., Nelesen R.A., Mills PJ. et al. Relationship between heart rate variability, interleukin-6, and soluble tissue factor in healthy subjects. Brain Behav Immun 2008;22:461-8.
78. Sloan R.P., McCreath H., Tracey K.J. et al. RR interval variability is inversely related to inflammatory markers: the CARDIA study. Mol Med 2007;13:178-84.
79. Stein P.K., Barzilay J.I., Chaves P.H. et al. Higher levels of inflammation factors and greater insulin resistance are independently associated with higher heart rate and lower heart rate variability in normoglycemic older individuals: the Cardiovascular Health Study. J Am Geriatr Soc 2008;2:315-21.
80. Marsland A.L., Gianaros P.J., Prather
A.A. et al. Stimulated production of proin-flammatory cytokines covaries inversely with heart rate variability. Psychosom Med 2007;8:709-16.
81. Lampert R., Bremner J.D., Su S. et al. Decreased heart rate variability is associated with higher levels of inflammation in middle-aged men. Am Heart J 2008;156(759):e1-e7.
82. Thaver J., Fischer J.E. Heart rate variability, overnight urinary norepinephrine and C-reactive protein: evidence for the cholinergic anti-inflammatory pathway in healthy human adults. J Intern Med 2009;265(4):439-47.
83. Haensel A., Mills P.J., Nelesen R.A. The relationship between heart rate variability and inflammatory markers in cardiovascular diseases. Psychoneuroendocrinol 2008;33:1305-12.
84. Von Ka nel R., Thayer J.F., Fischer J.E. Nighttime vagal cardiac control and plasma fibrinogen levels in a population of working men and women. Ann Noninvasive Electrocardiol 2009;14(2):176—84.
85. Singh P., Hawkley L.C., McDade T.W. et al. Autonomic tone and C-reactive protein: a prospective population-based study. Clin Auton Res 2009;19(6):367—74.
86. Janszky I., Ericson M., Lekander M. et al. Inflammatory markers and heart rate variability in women with coronary heart diseases. J Intern Med 2004;5:421-8.
87. Hamaad A., Sosin M., Blann A.D. et al. Markers of inflammation in acute coronary syndromes: association with increased heart rate and reductions in heart rate variability. Clin Cardiol 2005;28(12):570—6.
88. Nolan R.P., Reid G.J., Seidelin P.H. et al. C-reactive protein modulates vagal heart rate control in patients with coronary artery disease. Clin Sci 2007;112(8):449—56.
89. Lanza G.A., Sgueglia G.A., Cianflone D. et al. Relation of heart rate variability to serum levels of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2006;97(12):1702—6.
90. Psychari S.N., Apostolou T.S., Iliodromitis E.K. et al. Inverse relation of C-reactive protein levels to heart rate variability in patients after acute myocardial infarction. Hellenic J Cardiol 2007;48(2):64—71.
91. Shebab A.M., MacFadyen R.J.,
McLaren M. et al. Sudden unexpected death in heart failure may be preceded by short term, intraindividual increases in inflammation and in autonomic dysfunction: a pilot study. Heart 2004;90:1263—8.
92. Aronson D., Mittleman M.A., Burger
A.J. Interleukin-6 levels are inversely correlated with heart rate variability in patients with decompensated heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:294—300.
93. Diakakis G.F., Parthenakis F.I.,
Mavrakis H.E. et al. Association of impaired glucose tolerance with increased heart rate and subclinical inflammation. Hellenic J Cardiol 2005;46(6):394—401.
94. Anan F., Takahashi N., Nakagava M. et al. High-sensitive C-reactive protein is associated with insulin resistance and cardiovascular autonomic dysfunction in type 2 diabetic patients. Metabolism 2005;54(4):552—8.
95. Shinohara T., Tacahashi N., Yufu K. et al. Role of interleukine-6 levels in cardiovascular autonomic dysfunction in type 2 diabetic patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35:1616—23.
96. Gonzalez-Clemente J.M., Vilardell C., Broch M. et al. Lower heart rate variability is associated with higher plasma concentrations of IL-6 in type 1 diabetes. Eur J Endocrinol 2007;157(1):31—8.
97. Brunner E.J., Hemingway H., Walker
B.R. et al. Adrenocortical, Autonomic, and
Inflammatory Causes of the Metabolic Syndrome: Nested Case-Control Study. Circulation 2002;106:2659-65.
98. Lombardi F. Sympathetic activation and subclinical inflammation: a new combination to identify high risk subjects. Eur Heart J 2004;25:359-60.
99. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V. et al. C-reactive protein, heart rate variability and prognosis in community subjects with no apparent heart disease. J Intern Med 2006;260(4):377-87.
100. Elencov I.J., Wilder R.L., Chroussos G.P. et al. The sympathetic nerve - an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system.
Pharmacol Rev 2000;52:595-638.
101. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity. Ann NY Acad Sci 2002;966:290-303.
102. Tracey K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Clin Invest 2007;117:289-96.
103. Thayer J.F. Vagal tone and the inflammatory reflex. Cliv Clin J Med 2009;76(2):23-6.
104. Tracey K.J., Ulloa L. Cholinergic agonists inhibit HMGB1 release and improve survival in experimental sepsis. Nat Med 2004;10:1216-21.
105. Weber C.S., Thayer J.F., Rudat M. et al. Low vagal tone is associated with impaired post stress recovery of cardiovascular, endocrine, and immune markers. Eur J Appl Physiol 2010 (epub. ahead of print).
106. Hamer M., Steptoe A. Association between physical fitness, parasympathetic control, and proinflammatory responses to mental stress. Psychosom Med 2007;69(7):660-6.
107. Holman A.J., Ng E. Heart rate variability predicts anti-tumor necrosis factor therapy response for inflammatory arthritis.
Auton Neurosci 2008;143(1—2):58—67.
108. Straub R.H., Pongratz G., Hirvonen H. et al. Acute cold stress in rheumatoid arthritis inadequately activates stress responses and induces an increase of interleukin 6. Ann Rheum Dis 2009;68(4):572-8.
109. Dickens C., Psycii M.R., Jackson J. Association of depression and rheumatoid arthritis. Psychosomatics 2003;44(3):209-15.
110. Treharne G.J., Hale E.D., Lyons A.C. et al. Cardiovascular disease and psychological morbidity among rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2005;44:241-6.
111. Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. и др. Распространенность психических нарушений у больных системной красной волчанкой: связь с активностью заболевания и сопутствующими хроническими расстройствами. Тер арх 2009;6:10-6.
112. Wolfe F., Michaud K., Li T., Katz R.S. Chronic conditions and health problems in rheumatic diseases: comparisons with rheumatoid arthritis, noninflammatory rheumatic disorders, systemic lupus erythematosus, and fibromyalgia. J Rheumatol 2010;37(2):305-15.
113. Ang D.C., Choi H., Kroenke K., Wolfe
F. Comorbid depression is an independent risk factor for mortality in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatology 2005;32:1013-9.
114. Scherrer J.F., Virgo K.S., Zeringue A. et al. Depression increases risk of incident myocardial infarction among Veterans Administration patients with rheumatoid arthritis. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(4):353-9.
115. Greco C.M., Kao A.H., Sattar A. et al. Association between depression and coronary artery calcification in women with systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2009;48(5):576-81.
116. Pongratz G., Zietz B., Gluck T. et al. Corticotropin-releasing factor modulates cardiovasclar and pupillary autonomic reflexes in man: is there a link to inflammation-induced autonomic nervous hyper-reflexia? Ann NY Acad Sci 2002;966:373-83.
117. Arlt J., Jahn H., Kellner M. et al. Modulation of sympathetic activity by corti-cotrophin-releasing hormone and atrial natriuretic peptide. Neuropeptides 2003;37(6):362-8.
118. Kemp A.H., Quintana D.S., Gray M.A. et al. Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability: A review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010 (epub. ahead of print).
119. Brown A.D., Barton D.A., Lambert G.W. Cardiovascular abnormalities in patients with major depressive disorder: autonomic mechanisms and implications for treatment. CNS Drugs 2009;23(7):583-602.
120. Pizzi C., Manzoli L., Mancini S., Costa
G.M. Analysis of potential predictors of depression among coronary heart disease risk factors including heart rate variability, markers of inflammation, and endothelial function. Eur Heart J 2008;29(9):1110-7.
121. Carney R.M., Freedland K.E. Depression and heart rate variability in patients with coronary heart disease. Clev Clin J Med 2009;76(2):13-7.
122. Glassman A.H., Bigger J.T., Gaffney M., van Zyl L.T. Heart rate variability in acute coronary syndrome patients with major depression: influence of sertraline and mood improvement. Arch Gen Psychiatry 2007;64(9):1025-31.
123. Carney R.M., Blumenthal J.A., Freedland K.E. et al. Low heart rate variability and the effect of depression on post-myocardial infarction mortality. Arch Intern Med 2005;165(13):1486—91.
124. Taylor C.B., Youngblood M.E.,
Catellier D. et al. ENRICHD Investigators. Effects of antidepressant medication on morbidity and mortality in depressed patients after myocardial infarction. Arch Gen Psychiatry 2005;62(7):792-8.
125. Dawood T., Lambert E.A., Barton D.A. et al. Specific serotonin reuptake inhibition in major depressive disorder adversely affects novel markers of cardiac risk. Hypertens Res 2007;30(4):285-93.
126. Evrengu l H., Dursunoglu D., Cobankara V. et al. Heart rate variability in patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatol Int 2004;24(4):198-202.
127. Парнес Е.Я., Красносельский М.Я., Цурко В.В. и др. Долгосрочный прогноз у больных ревматоидным артритом в зависимости от исходной вариабельности сердечного ритма. Тер aрх 2005;9:77-80.
128. Stojanovich L., Milovanovich B., de Luka S.R. Cardiovascular autonomic dysfunction in systemic lupus, rheumatoid
arthritis, primary Sjogren syndrome and other autoimmune diseases. Lupus 2007;16(3):181-5.
129. Anichkov D.A., Shostak N.A., Ivanov D.S. Heart rate variability is related to disease activity and smoking in rheumatoid arthritis patients. Int J Clin Pract 2007;61:777-83.
130. Novikova D.S., Popkova T.V., Gavva T.N. et al. Comparative evaluations of heart rate variability parameters, disease activity and markers of inflammation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):308.
131. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Маркелова Е.И. и др. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных ревматоидным артритом. Клин мед 2009;1:27-32.
132. Петрова Е.В., Дмитриева Н.С., Мя-соедова С.Е. Эластические свойства сосудов при ревматоидном артрите. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите. Сб. матер. V съезда ревматологов России. М., 2009;86.
133. Аничков Д.А., Платонова А.А. Клиническое значение показателей вариабельности сердечного ритма (по данным 5-минутных и 24-часовых записей ЭКГ) у больных ревматоидным артритом. Рацион фармакотер 2009;1:77-82.
134. Никитина Н.М., Ребров А.П. Взаимосвязь показателей вариабельности ритма сердца и толщины интима-медиа сонных артерий у больных ревматоидным артритом. Сб. матер. V съезда ревматологов России. М., 2009;80.
135. Chung C.P., Oeser A., Raggi P. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthr Rheum 2005;52(10):3045-53.
136. Gazi I.F., Boumpas D.T., Mikhailidis
D. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins. Clin Exp Rheumatol 2007;25:102-11.
137. Mussalo H., Vannien E., Ikaheimo R. et al. Heart rate variability and its determinants in patients with severe or mild essential hypertension. Clin Physiol 2001;21:594-604.
138. Dietrich D., Schindler C., Schwartz J. et al. Heart rate variability in an ageing population and its association with lifestyle and cardiovascular risk factors: results of the SAPALDIA study. Europace 2006;8:521-9.
139. Guizar J.M., Ahuatzin R., Amador N. Heart autonomic dysfunction in overweight adolescents. Indian Pediatr 2005;42(5):464-9.
140. Sloan R.P., Huang M.H., McCreath H. et al. Cardiac autonomic control and the effects of age, race, and sex: the CARDIA study. Auton Neurosci 2008;30:78-85.
141. Escalante A., Haas R.W., del Rincon I. et al. Paradoxical effect of body mass index on survival in rheumatoid arthritis: role for comorbidity and systemic inflammation. Arch Intern Med 2005;167:1624-9.
142. Wranicz J.K., Cygankiewich I., Zielinska M. et al. Non-invasive evaluation in patients with systemic lupus erythematosus. J Med 2001;32:195-206.
143. Lagana B., Schillaci O., Tubani L. et al. Lupus carditis: evaluation with technetium-
99m MIBI myocardial SPECT and heart rate variability. Angiology 1999;50(2):143—8.
144. Lagana B., Gentile R., Vella C. et al. Heart and autonomic nervous system in connective tissue disorders. Recenti Prog Med 1997;88(12):579—84.
145. Laversuch C.J., Seo H., Modarres H. et al. Reduction in heart rate variability in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1997;24:1540-4.
146. Lagana B., Tubani L., Maffeo N. et al. Heart rate variability and cardiac autonomic function in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 1996;5(1):44-8.
147. Stein K.S., McFarlane I.C., Goldberg N. et al. Heart rate variability in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 1996;5(1):49-55.
148. Aydemir M., Yazisiz V., Basarici I. et al. Cardiac autonomic profile in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Lupus 2009 (epub. ahead of print).
149. Huang S.T., Chen G.Y., Wu C.H. et al. Effect of disease activity and position on autonomic nervous modulation in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2008;27(3):295-300.
150. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Пана-фидина Т.А. и др. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца у больных системной красной волчанкой. Тер арх 2008;9:68-72.
151. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Пана-фидина Т.А. и др. Роль воспаления в развитии кардиальной автономной дисфункции при системной красной волчанке. Науч-практич ревматол 2008;6:4-10.
152. Alkaabi J.K., Ho M., Levison R. et al. Rheumatoid arthritis and macrovascular disease. Rheumatology 2003;42:292-7.
153. Gö ldeli O., Dursun E., Komsuoglu B. et al. Dispersion of ventricular repolarization: a new marker of ventricular arrhythmias in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25(3):447-50.
154. Pirildar T., Sekuri C., Utü k O. et al. QT dispersion in rheumatoid arthritis patients with and without Sjö gren's syndrome. Clin Rheumatol 2003;22(3):225-8.
155. Cindas A., Gö kce-Kutsal Y.,
Tokgö zoglu L. et al. QT dispersion and cardiac involvement in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2002;31(1):22—6.
156. Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Guideri
F. et al. Comparison of frequency of complex ventricular arrhythmias in patients with positive versus negative anti-Ro/SSA and connective tissue disease. Am J Cardiol 2007;100(6):1029-34.
157. Yavuz B., Atalar E., Karadag O. et al. QT dispersion increases in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2007;26(3):376-9.
158. Cardoso C.R., Sales M.A., Papi J.A. et al. QT-interval parameters are increased in systemic lupus erythematosus patients.
Lupus 2005;14(10):846—52.
159. Yavuzkir M., Ozturk A., Dagli N. et al. Effect of ongoing inflammation in rheumatoid arthritis on P-wave dispersion. J Int Med Res 2007;35(6):796—802.
160. Hall F.C., Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin. Rheumatology
2005;44:1473-82.
161. Hurlimann D., Forster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;106:2184-7.
162. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor alpha antibody. Arthr Rheum 2004;51:447-50.
163. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Tumour necrosis factor antagonists improve disease activity but not arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2005;44:1428-32.
164. Angel K., Provan S.A., Agewall S. et al. TNF-alpha antagonists reduce arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis and related arthropaties: a controlled study. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):160.
165. Cypiene A., Laucevicius A., Venalis A. Non-invasive assessment of arterial stiffness indices by applanation tonometry and pulse wave analysis in patients with rheumatoid arthritis treated with TNF-alpha blocker remicade (infliximab). Proc West Pharmacol Soc 2007;50:119-22.
166. Maki-Petaja K.M., Hall F.C., Booth A.D. et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation 2006;114:1185-92.
167. Del Porto F., Lagana B., Lai S. et al. Response to anti-tumor necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007;46:1111-5.
168. Jacobsson L.T., Turesson C., Gulfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1213-8.
169. Dixon W.G., Watson K.D., Lunt M. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthr Rheum 2007;56:2905-12.
170. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthr Res Ther 2008;10:R30.
171. Lazzerini P.E., Acampa M., Hammoud M. Arrythmic risk during acute infusion of infliximab: a prospective, single-blind, placebo-controlled, crossover study in patients with chronic arthritis. J Rheum 2008;35(10):1958-65.
172. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Лине-ва О.Г. и др. Динамика показателей вариабельности ритма сердца у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом. Тер арх 2010 (в печати).
173. Novikova D.S., Popkova T.V., Lineva O.G. et al. Effect of rituximab treatment on heart rate variability in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):568.
Поступила 01.03.2010
