CC BY
11
2016
from the community, the medical centers should work closely with these NGOs. For rare diseases, even a big country with large population may not have sufficient case load to study, multi-national collaboration should be considered such as Down Syndrome with ALL. Always start with simple projects which are achievable and thus the spirit of collaboration can be maintained and also enhanced in future projects.
Conclusion
Multicenter collaboration is the direction for improvement of treatment outcome in childhood cancer. There are now more and more collaboration happening in different countries in Asia. The continental congress such as SIOP Asia 2016 at Moscow provided an excellent platform for medical personnel to meet and discuss and explore chance of collaboration.
Перспективы мультицентрового взаимодействия в Азии в области
детской гематологии и онкологии*
Ч.К. Ли
Детский онкологический центр им. Леди Пао при Госпитале Принца Уэльского, Гонконг; кафедра педиатрии, Китайский университет Гонконга, Китай
Контактные данные: Чи-Конг Ли [email protected] Авторы перевода: К.И. Киргизов, Т.В. Шаманская
Азия является самым большим континентом в мире, в котором проживает около 60 % населения земли. Новых случаев детского рака в Азии выявляется более 120 000 в год. В связи с различиями в экономических системах и организации здравоохранения исходы лечения детского рака в регионах данного континента сильно разнятся. Мультицентровое взаимодействие способствует улучшению подходов к лечению детского рака, оно продемонстрировало свою эффективность во многих западных и некоторых азиатских (например, Япония) странах. Развитие мультицентрового взаимодействия должно основываться на ситуации в конкретном регионе и быть осуществимым и устойчивым. Сегодня в азиатских странах все больше и больше точек соприкосновения. Предполагается, что в Азии будут работать различные модели взаимодействия в зависимости от конкретной ситуации в стране. Передача опыта очень важна, и Конгресс SIOP Asia — 2016, прошедший недавно в Москве, стал для этого великолепной площадкой.
Ключевые слова: детский рак, мультицентровое взаимодействие, азиатские страны
Введение
Азия является самым большим континентом в мире, численность которого достигает 4428 млн человек, что составляет 60 % населения всего земли. Хотя некоторые страны Азии, такие как Китай и Япония, сегодня имеют низкую рождаемость, общая популяция детей до 15 лет в них составляет 24 %. В настоящее время детское население Азии составляет около 1000 млн человек. Новых случаев детского рака в Азии выявляется более 120 000 в год. В связи с различиями в экономических системах и организации здравоохранения исходы лечения детского рака в регионах данного континента сильно разнятся. Муль-тицентровое взаимодействие детских онкологических отделений способствует значительному улучшению результатов лечения, что демонстрируют
многие западные страны, такие как Германия, Великобритания и США. Однако развитие такого взаимодействия должно основываться на местной ситуации и быть осуществимым и устойчивым.
Почему нам необходимо мультицентровое взаимодействие?
Рак является относительно редким заболеванием у детей с примерной частотой встречаемости около 120 случаев на 1 млн населения в возрасте до 15 лет. Существует много различных видов детского рака. Даже касательно наиболее частого вида онкологического заболевания данной возрастной категории — острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) — ежегодно выявляется только 30 новых случаев на 1 млн детского населения. Кроме того, среди причин заболевае-
Е га
ш Е
*Оригинальный обзор. Подготовлен по данным доклада, представленного на Конгрессе SIOP Asia журнале. Стиль и оформление англоязычной версии статьи сохранены.
2016. Обзор публикуется впервые в нашем
2016
Е
га
ш Е
U U
мости и смертности у детей определяется и множество других патологий (например, инфекционные заболевания). Для создания эффективного подхода к лечению таких редких онкологических заболеваний в стране должна функционировать система здравоохранения, обеспечивающая достаточное количество ресурсов с позиции как оборудования, так и знаний, а также имеющая поддержку в обществе. Мульти-центровое взаимодействие может улучшать клинические исходы благодаря передаче знаний и навыков среди участвующих учреждений. Это приведет к стандартизации диагностики и лечения, т. е. ведению пациентов по протоколу. Все участники будут следовать утвержденному протоколу, который предписывает каждый шаг по ведению больного, а также является отличным образовательным ресурсом. Одной из целей мультицентрового взаимодействия является изучение тем, которые интересны для всех участников исследования. С помощью создания такого сообщества можно улучшить качество сбора данных, их анализа и интерпретации.
Требования к мультицентровому взаимодействию
Для создания мультицентровой рабочей группы участвующие учреждения должны разделять общую цель, будь это улучшение выживаемости или качества оказываемой помощи для определенных заболеваний или же ведение исследовательского проекта, который должен дать ответы на научные вопросы. Иногда с помощью мультицентрового взаимодействия можно добиться большего влияния на разных уровнях, таких как региональные органы управления здравоохранением, национальная система здравоохранения или фармацевтическая индустрия. Мульти-центровая группа имеет большее влияние во время переговоров по данному вопросу.
С другой стороны, у участвующих сторон должно быть желание взаимодействовать. Придумать имя формирующейся рабочей группе не так сложно, но то, как заставить ее действительно работать согласно поставленным целям является непростой задачей. Каждый участник должен затрачивать дополнительные усилия и время для ведения совместного проекта. Встречи участников рабочей группы обязательны для обсуждения проекта, их организация также является непростой задачей, необходимо найти и подготовить конференц-площадки, решить вопросы, связанные с расстоянием, затратами на проезд и проживание. Как уже говорилось выше, Азия является большим континентом, и перелет от восточных к западным границам может занять 10 ч. Важной является работа по подготовке протокола, например, необходимо выстроить логистику лабораторных и радиологических исследований. Если проект выполняется как исследовательская работа, то обязательно соблюдение эти-
ческих норм и регистрация нежелательных явлении, что потребует дополнительных затрат. Если у участников группы много клинической работы, то дополнительная нагрузка для них будет затруднительна, это может привести к увеличению сроков по разработке проекта. Другой проблемой мультицентрового взаимодействия является языковой барьер. В случае национальных исследований участники говорят на одном языке, а в случае мультинациональных — на разных. Чаще в мультинациональных группах используется английский язык, но он не является родным для многих участников и иногда коммуникация может быть неэффективной.
Для организации мультицентрового проекта могут потребоваться также дополнительные ресурсы. Может возникнуть необходимость в услугах дата-менеджера, дополнительных помещениях или лабораторных исследованиях, таких как проточная цитоме-трия и др. Также должна быть организована логистика образцов в референс-лаборатории. Чтобы покрыть все перечисленные выше затраты, необходимо привлечение внешних источников финансирования.
Мультицентровое взаимодействие в азиатских странах с большой численностью населения
Некоторые страны, такие как Китай, Индия и Индонезия, имеют высокую численность населения, которая может быть достаточной для работы над мультицентровым проектом. В этих странах численность населения превышает 200 млн человек и этого достаточно, чтобы проводить всеобъемлющие национальные исследования и отвечать на специфичные клинические вопросы. Преимуществами создания национальных исследований являются единый язык и культура, схожие экономические и социальные особенности. В разных регионах одной страны может быть различный уровень дохода: от низкого до высокого. Национальные исследования являются менее затратными и позволяют сэкономить время в связи с меньшим расстоянием и отсутствием необходимости получения виз.
Существует несколько примеров создания национальных групп в азиатских странах. В Японии национальные группы начали создаваться раньше, чем в других странах, изначально в качестве региональных сообществ. Так, в 1969 г. была создана Токийская группа по изучению детского рака (Tokyo Children Cancer Study Group — TCCSG), в 1980 г. — Японская группа по изучению детского рака и лейкемии (Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group — JCCLSG), в 1984 г. — Исследовательская группа по изучению детского рака Кюсю—Ямагучи (Kyushu Yamaguchi Children's Cancer Study Group — KYCCSG), в 1996 г. — Японская ассоциация по изучению лейке-
2016
мии (Japan Association of Childhood Leukemia Study — JACLS), в 2003 г. — Японская группа по изучению детской лейкемии/лимфомы (Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group — JPLSG). За последние десятилетия эти группы провели много различных успешных исследований. Так, JACLS завершила исследование по длительному применению L-аспарагиназы в поддерживающей терапии при лейкозе [1], JPLSG изучает возможность применения иматиниба у детей с Ph-позитивным ОЛЛ непосредственно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [2], JCCLSG доложила об оценке стероидзависимого остеонекроза у детей с ОЛЛ, получающих химиотерапию [3]. Участникам региональной группы проще планировать встречи и проводить сбор данных, поскольку задействовано небольшое число учреждений. Эти региональные группы являются хорошей основой для расширения взаимодействия в рамках страны в будущем. Обучение взаимодействию занимает некоторое время, также как и построение крепкого доверия между участниками. Когда эти региональные группы становятся зрелыми, они понимают свои недостатки и ищут пути их исправления в будущем. Японская группа детского рака (Japanese Children Cancer Group), созданная в 2016 г., является настоящим национальным сообществом, которое вовлекает все детские онкологические центры Японии. Подобный опыт имелся и в Северной Америке, где существовали отдельные сообщества по изучению онкологических заболеваний у детей, среди которых были Группа по изучению детского рака (Children's Cancer Study Group — CCSG), Детская онкологическая группа (Pediatric Oncology Group — POG), Группа по изучению рабдомиосарко-мы (Intergroup Rhabdomyosarcoma — 1RS), Группа по изучению опухоли Вильмса (Wilms' Tumor Study Group). В итоге все они объединились в одну национальную группу (Children Oncology Group — COG), которая сейчас отвечает за все исследования в области детского рака в США. Региональные группы на самом деле способствовали росту конкуренции в достижении лучших результатов. Причины слияния были разными, среди них указание правительства, поддержка неправительственных организаций, необходимость привлечения большего числа пациентов для лучшего изучения проблемы. Группам необходимо понять, что им требуется интеграция, а также должен появиться лидер, способный ее возглавить. Процесс может занять длительное время и это должно быть принято различными группами для достижения единого подхода. Изначальные региональные сообщества служат основой для создания большой национальной группы.
Некоторые азиатские страны начинают мульти-центровое взаимодействие в рамках региональных
групп, среди них Китай, Индия и Россия. Китайская группа по изучению детской лейкемии (Chinese Children Leukemia Group — CCLG) была создана в 2008 г. и организовала исследование по ОЛЛ в 10 больницах. Были привлечены 2230 пациентов, о лечении которых опубликованы предварительные данные [4, 5]. Исследование было поддержано правительственным исследовательским грантом. Другое большое исследование — CCCG-ALL-2015 — инициировано Китайской группой по изучению детского рака (China Children Cancer Group — CCCG) и объединяет 20 больниц; за год привлекается до 1000 пациентов. Последнее исследование было поддержано некоммерческой организацией Фонд Вива Гонконг (Viva Foundation Hong Kong) и Госпиталем Святого Иуды (St. Jude Children's Research Hospital; Мемфис, США). Другое региональное сообщество — Южно-Китайская группа по изучению лейкемии (South China Childhood Leukemia Group — SCCLG), которая начала свою работу в 2002 г. с одного города, затем охватила 1 провинцию и позднее — 3. Данная группа начала новое исследование — ALL-2016. Объединение региональных китайских сообществ в одну большую национальную группу не обязательно, так как логистика в данном случае будет затруднена в связи с большой численностью населения и различиями в особенностях работы исследовательских сообществ.
Россия начала работу по мультицентровому взаимодействию в 1990-х годах. Первое исследование — ALL-MB-91 — проводилось с 1995 по 2002 г., в нем были зарегистрированы 834 пациента из 10 учреждений [6]. За ним последовало новое исследование, которое позволило привлечь большее число центров в России. В исследование ALL-MB-2002, которое проводилось с 2002 по 2008 г., были вовлечены 1544 пациента из 36 клиник России и Республики Беларусь [7, 8]. Успешное начало исследования позволяет привлекать большее число учреждений, что в конечном счете позволит применять протокол в большинстве центров России.
Опыт других азиатских стран
Ранее в основном публиковалась информация о лечении разных видов детского рака только в одном центре. Число пациентов, как правило, было небольшим, некоторые исследования не включали длительный период наблюдения и представляли только предварительные результаты. В последние годы были зафиксированы результаты исследований мульти-центровых групп в некоторых странах [9—11]. Так, проспективное мультицентровое исследование было выполнено в Карачи (Пакистан), оно включало 646 новых случаев ОЛЛ у детей за 3 года [12]. Также представлены результаты ретроспективного исследования, включающего 594 пациента из 8 учреждений
Е га
ш
Е
2016
Е
га ш
Е
Саудовской Аравии [13]. Некоторые национальные исследовательские группы с длительной историей провели более организованные исследования и представили важные данные, специфичные для азиатской популяции. Страны с небольшой численностью населения сталкиваются с большими проблемами в организации мультицентровых исследований.
Как помочь странам улучшить ведение больных раком через взаимодействие?
Страны с маленьким населением могут не иметь достаточного числа пациентов или ресурсов для осуществления мультицентровых исследований. В этих странах всего может быть 1—2 центра. Однако они могут сотрудничать с более продвинутыми центрами других стран. Такое взаимодействие может открыть доступ к новым диагностическим и мониторинговым исследованиям, таким как изучение минимальной остаточной болезни, генетических маркеров для определения тактики терапии, мониторинг уровня ме-тотрексата, тестирование TPMT/NUDT15. Исследовательскими группами или опытными центрами могут быть созданы протоколы специфической терапии, которые учитывают локальную ситуацию и тестируют инновационный подход для улучшения результатов. Взаимодействие может строиться на применении унифицированных лечебных протоколов и стандартизованных методов ведения пациентов вместо рандомизированных контролируемых клинических исследований. В отдаленной перспективе эти региональные группы могут присоединиться к международным исследованиям и получить опыт участия в них.
Начало простых мультицентровых разработок может быть первым шагом для выполнения большого исследования. Работа, проведенная Ближневосточным альянсом против детского рака (Middle East Childhood Cancer Alliance — MECCA) является первой попыткой сбора общих данных для составления клинической и демографической картины детей с ОЛЛ на Ближнем Востоке [14]. С 2008 по 2012 г. проводился проспективный сбор данных из 14 стран Ближнего Востока с участием 1171 пациента. Проведению исследования помогали 5 центров Европы и Северной Америки, которые принимали участие в создании его дизайна и отлаживании электронной передачи данных через сеть Интернет.
Есть хороший пример регионального взаимодействия соседних стран: сингапурские и малазийские группы создали исследование MASPHO ALL в 2003 г. [15]. Клиника Сингапурского национального университета была в качестве референс-лаборатории для определения минимальной остаточной болезни для исследовательской группы. Таким образом, взаимодействие центров двух соседних стран позволило
добиться хороших результатов лечения с помощью протокола со сниженной интенсивностью терапии. Успех исследования строился на том, что соседство позволило выстроить эффективную логистику образцов, кроме того, участники группы являются носителями одного языка и имеют схожую культуру.
Барьеры в достижении взаимодействия
Для того чтобы начать мультицентровое исследование, участники должны преследовать общую цель. Лидеры каждого учреждения могут иметь различный опыт, включающий стажировки за рубежом, взаимоотношения с некоторыми продвинутыми центрами и тем самым различные взгляды на адаптацию подходов в ведении пациентов. Некоторые участники могли стажироваться в Северной Америке, а кто-то в Европе и в связи с этим у них могут быть разные школы. Таким образом, должен быть выработан консенсус между центрами перед тем, как они выработают общий протокол.
У некоторых онкологов имеется большой практический опыт ведения пациентов, но у них недостает необходимых организационных навыков или экспертных знаний в проведении мультицентровых исследований. Чтобы начать работу большой мульти-центровой группы и быть уверенным в ее будущем, требуется сильный лидер, который сможет разрешать сложившиеся противоречия. Между участниками группы должно быть достигнуто доверие, для этого требуется некоторое время. Также должен быть строгий баланс во власти и преимуществах среди участников, в особенности в контексте исследовательской работы.
Недостаток ресурсов является наиболее значимой проблемой в мультицентровых исследовательских проектах. Участвующие центры могут иметь финансовые ограничения, которые не позволят нанять дополнительных работников для осуществления нагрузки, предусмотренной исследованием. Оплата услуг менеджеров базы данных не предусмотрена бюджетом больниц, а врачебный и сестринский персонал уже имеет огромную клиническую нагрузку. Младший медицинский персонал, вовлеченный в исследование, может быть недостаточно подготовлен, поэтому качество сбора данных может пострадать. Статистики могут быть недоступны для привлечения по условиям исследования как для промежуточного, так и финального анализа данных. Организация встречи группы также возлагает дополнительную финансовую нагрузку на принимающий центр или конкретных участников исследования. Детская онкология не привлекательна для спонсирования фармацевтическими компаниями, поэтому у группы может быть недостаточно средств для приглашения на встречу участников из-за рубежа.
2016
Имеется пример успешного мультинационально-го и мультицентрового клинического исследования без правительственного спонсирования. Интерконтинентальное исследование БРМ-ЛЬЬ-2002 было наиболее крупным по изучению ОЛЛ у детей, оно включало 5197 пациентов из 130 центров 15 стран [16]. Это было исследование, инициированное исследователями и не спонсируемое никакими партнерами-производителями препаратов. Каждая участвующая клиника была ответственна за сбор собственных данных, в каждой стране была своя национальная группа, которая выступала в качестве координирующего центра. Для успешности мультицентрового исследования необходим опытный статистический центр, исследователи должны регулярно встречаться и обсуждать выявленные проблемы, а также рассматривать поправки к протоколу. Благодаря общим усилиям всех участвующих учреждений, а также большой помощи продвинутых центров Германии и Италии, в частности в осуществлении статистической обработки данных, исследование было успешно завершено. Все участвующие страны продемонстрировали улучшение результатов лечения в сравнении с уровнем до начала исследования.
целью. Учреждениям стран с малой численностью населения и ограниченными ресурсами на здравоохранение в организации простых проектов могут помочь более продвинутые центры других стран, так, например, Международное общество детской онкологии (International Society of Paediatric Oncology — SIOP) поддерживает проект по лечению лимфомы Беркитта в Африке. Передача профессиональных знаний и опыта также важна, как и финансовая поддержка. Взаимодействие учреждений менее развитых стран с продвинутыми центрами оказалось успешным. Некоммерческие неправительственные организации способны предоставлять хорошую поддержку, так как они могут собирать средства в обществе, поэтому медицинские центры должны тесно сотрудничать с ними. В случае редких заболеваний даже в большой стране будет тяжело собрать достаточное число пациентов, например, для изучения ОЛЛ при синдроме Дауна. В этом случае должны быть организованы мультинациональные исследования. Начинать нужно всегда с простых проектов, которые могут быть выполнены, тем самым они дадут необходимую основу для осуществления будущих больших свершений.
Способ продвинуть мультицентровое взаимодействие в Азии
Для стран с большой численностью населения все может начинаться с мультицентрового взаимодействия в рамках национального исследования для наиболее частого заболевания, такого как ОЛЛ, лимфома или нейробластома. Организация регионального взаимодействия может быть начальной точкой, а объединение в большую национальную группу является
Заключение
Мультицентровое взаимодействие способствует улучшению результатов лечения детского рака. Сегодня все больше и больше совместных рабочих групп функционируют в Азии. Континентальный конгресс SIOP Asia — 2016, прошедший в Москве, предоставил отличную площадку для встречи медицинских работников, чтобы обсудить и найти варианты взаимного сотрудничества.
Е га
ш
Е
3
TOM 3
2016
REFERENCES/ЛИТЕРАТУРА
1. Yoshida H., Imamura T., Saito A.M. et al., for the Japan Association of Childhood Leukemia Study. Protracted Administration of L-Asparaginase in Maintenance Phase Is the Risk Factor for Hyperglycemia in Older Patients with Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. PLoS One 2015;10(8):e0136428.
2. Manabe A., Kawasaki H., Shimada H. et al. Imatinib use immediately before stem cell transplantation in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Results from Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) Study Ph(+) ALL04. Cancer Med 2015;4:682-9.
3. Hyakuna N., Shimomura Y., Watanabe A. et al. Assessment of corticosteroid-induced osteonecrosis in children undergoing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia: a report from the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:22-9.
4. Guo Y., Liu T.F., Ruan M. et al. Efficacy and safety of imatinib for the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi (The Chinese Jounral of Contemporary Pediarics) 2015;17:819-24.
5. Liu X., Zou Y., Wang H. et al. Treatment outcome of childhood standard-risk and median-risk acute lymphoblastic leukemia with CCLG-2008 protocol. Zhonghua Er Ke
Za Zhi (The Chinese Journal of Pediatrics) 2014;52(6):449-54.
6. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144-53.
7. Karachunskiy A., Roumiantseva J., Lagoiko S. et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone-long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia 2015;29(9):1955-8.
8. Rumiantseva Iu.V., Karachunskii A.I., Alelnikova O.V. et al. Efficiency of the ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Ter Arkh 2010;82(7):11-9.
9. Liang D.C., Yang C.P., Liu H.C. et al. NUDT15 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Chinese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015 Oct 27. Doi:10.038/tpj.2015.75.
10. Yen H.J., Chang W.H., Liu H.C. et al. Outcomes Following Discontinuation of
E. coli L-Asparaginase Upon Severe Allergic Reactions in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer 2016;63:665-70.
11. Seksarn P., Wiangnon S., Veerakul G. et al. Outcome of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treated Using the Thai National Protocols. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16(11):4609-14.
12. Fadoo Z., Nisat I., Yousuf F. e al. Clinical features and induction outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia in a lower/ middle income population: A multi-institutional report from Pakistan. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1700-8.
13. Al-Sudairy R., Al-Nasser A., Alsutan A. et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia in Saudi Arabia: a multi-institutional retrospective national collaborative study. Pediatr Blood Cancer 2014;61:74-80.
14. Al-Mulla N.A., Chandra P., Khattab M. et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia in the Middle East and neighboring countries: a prospective multi-institutional international collaborative study (CALLME1) by the Middle East Childhood Cancer Alliance (MECCA). Pediatr Blood Cancer 2014;61(8):1403-10.
15. Yeoh A.E., Ariffin H., Chai E.L. et al. Minimal residual disease-guided treatment deintensification for children with acute lymphoblastic leukemia: results from the Malaysia-Singapore acute lymphoblastic leukemia 2003 study. J Clin Oncol 2012;30(19):2384-92.
16. Stary J., Zimmermann M., Campbell M. et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized international trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol 2014;32:174-84.
E
re
09
E
