CC BY
11
h
Перспективы лечения
пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими факторами риска (по результатам исследования КАМЕЛИЯ)
С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Шилова, А.Д. Деев, С.А. Шальнова, Р.Г. Оганов от имени рабочей группы по проведению исследования «КАМЕЛИЯ»
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва
Организаторы проекта: Секция Рациональной фармакотерапии ВНОК
Руководитель проекта: Президент ВНОК, академик РАМН Р.Г. Оганов
Главный исследователь: Председатель секции рациональной фармакотерапии, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕН С.Ю. Марцевич
Научный консультант: Генеральный секретарь ВНОК, д.м.н., профессор С.А.Шальнова
Главные исследователи и координаторы исследования в центрах: И.А. Велижанина, Э.Г. Волкова, Ю.Э. Восканян, Л.И. Гапон, П.Я. Довгалевский, В.Я. Ермолина, Е.М. Идрисова, Н.Н. Илов, А.Р. Киселев, С.Ю. Левашов, В.А. Невзорова, Г.И. Нечаева, Т.Н. Панова, И.И. Резник, В.В. Скибицкий, Л.А. Соколова, В.П. Терентьев, Н.В. Хайло, |А.В. Шабалин], Т.В. Шнюкова, В.В. Якусевич.
Рабочая группа: Е.Н. Акулина, В.А. Буданова, Т.С. Бондаренко, В.П. Воронина, И.Н. Гожая, И.И. Гриценко, А.В. Дроган, Н.А. Дмитриева, Л.Ю. Дроздова, Ф.М. Дыше-кова, А.И. Зайцева, А.Н. Иковникова, Г.А. Ильичева, И.С. Ирхина, Л.А. Ковалева, Н.П. Кутишенко, О.Н. Кутьки-на, Е.А. Кудряшов, А.З. Леонидова, Е.Н. Логинова, М.П. Маргарян, О.В. Настрадин, А.Н. Никитина, И.Н. Никольская, И.Е. Пашинцева, А.С. Петроченко, О.М. Поснен-кова, Е.С. Потапова, А.А. Серажим, М.Н. Сергеев, В.В. Си-денко, В.А. Симонов, Д.В. Сиротенко, И.Н. Спандерашви-ли, А.Н. Струнина, Е.С. Тимощенко, С.Н. Толпыгина, М.В. Редькина, Н.Н. Реминец, А.В. Фендрикова, О.М. Хромова, М.В. Христюкова, В.А. Шварц, Ю.Н. Шелудько, Е.В. Шилова, Ю.Н. Щукин.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирение является одним из наиболее распространённых факторов риска, отрицательно влияющих на здоровье населения в целом [1]. Хорошо известно, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями очень часто регистрируются
или избыточная масса тела или ожирение [2], с другой стороны, абдоминальное ожирение является одним из факторов, способствующих формированию артериальной гипертонии, метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, а так же развитию сахарного диабета [3]. Нельзя не согласиться с тем, что любые достижения, сделанные в области снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, могут быть существенно ограничены факторами, связанными с быстрым увеличением распространённости избыточной массы тела и ожирения среди населения как в индустриально развитых, так и большинстве развивающихся стран. Это позволяет ВОЗ рассматривать данную проблему как настоящую эпидемию. По предварительным оценкам, количество пациентов с ожирением/избыточной массой тела в скором времени достигнет 40-60 % [1]. Крупные эпидемиологические исследования (National Health and Nutrition Examination Survey, Framingham Heart Study) свидетельствуют о тесной взаимосвязи между массой тела и артериальным давлением (АД), по крайней мере, 60-70 % случаев выявленной гипертонии как у мужчин, так и у женщин напрямую связаны с избыточной массой тела и ожирением [4]. Наличие ожирения утяжеляет течение артериальной гипертонии (АГ) и является частой причиной недостаточной эффективности проводимой антигипертензивной терапии.
Точные патофизиологические механизмы, лежащие в основе сочетания АГ и ожирения, до сих пор окончательно не выяснены. Одним из механизмов, приводящих к повышению АД при избыточной массе тела или ожирении, является гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса. В отличие от пациентов с АГ и нормальной массой тела, у которых гипертония чаще всего связана с повышением сосудистого сопротивления, у пациентов с избыточной массой существенный вклад в развитие АГ вносит активация симпатической нервной системы, ведущая к росту сердечного выброса и повышению общего периферического сопротивления. Повышение тонуса симпатоадреналовой системы сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы, что суммарно ведёт к повышению АД [5]. В последнее время активно обсуждается ещё одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина - гормона, синтезируемого адипоцитами висцеральной жировой ткани, уровень которого тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ).
Не вызывает сомнения тот факт, что похудание приводит к снижению АД у больных с ожирением и благоприятно влияет на другие факторы риска (инсулинорезистентность, сахарный диабет, ги-перлипидемию и т. д.) [6]. Однако антигипертен-зивный эффект такого вмешательства часто оказывается недостаточным, поскольку, несмотря на проводимые мероприятия по изменению стиля жизни, у большинства пациентов избыточная масса тела всё равно сохраняется, и такие пациенты нуждаются в медикаментозной антигипертензив-ной терапии. К сожалению, рекомендации по лечению АГ не предлагают должную информацию по рациональному выбору антигипертензивных препаратов для данной категории пациентов [7]. Несмотря на огромное количество выполненных крупных клинических исследований с антигипер-тензивными препаратами, в которых принимали участие и пациенты с ожирением, информации о медикаментозной терапии пациентов с АГ и ожирением явно недостаточно, ещё меньше данных относительно возможностей длительной медикаментозной терапии в предупреждении сердечно-
о
о
го
ж
т
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими ан-тигипертензивными средствами: диуретиками, в-блокаторами, ингибиторами АПФ (ангиотензинпревращающего фермента)); стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (монотерапия или в комбинации с другими антиангинальными средствами).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата один раз в сутки. При необходимости доза максимально может быть увеличена до 10 мг однократно в сутки. При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг в сутки. При вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала) - 5-10 мг в сутки, однократно. Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, в-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью, у пожилых пациентов. Начальная доза при артериальной гипертензии может составить 2,5 мг.
АМЛОРУС (ОАО «Синтез», Россия) Амлодипин Таблетки 2,5 мг; 5 мг; 10 мг
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.
Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами.
Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации К+, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатини-на и азота мочевой кислоты.
Разделы: Фармакологические свойства, Противопоказания, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействия с другими лекарственными средствами - см. в инструкции по применению препарата.
го
£
сосудистых осложнении и смертности у таких пациентов. Таким образом, решение о назначении того или иного препарата приходится делать на основании существующих представлении о патогенетических механизмах развития гипертонии у пациентов с ожирением, а так же с учётом имеющихся дополнительных показании или противопоказании к его использованию.
Назначение препаратов из группы бета-адре-ноблокаторов (БАБ) для лечения АГ у пациентов с избыточной массоИ тела/ожирением является патогенетически оправданным, так как в генезе АГ определённую роль играет активация симпатиче-скои нервнои системы. Неудивительно, что БАБ или БАБ с аі-блокирующим действием более эффективны в качестве антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением по сравнению с па-
Информация о препарате
СОСТАВ ПРЕПАРАТА
Одна таблетка содержит карведилола (активное вещество) 6,25, 12,5 или 25,0 мг. Вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон), микрокристаллическая целлюлоза, кальций стеариновокислый (кальция стеарат), тальк.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками); хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии); ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия.
С осторожностью: стенокардия Принцметала, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, псориаз, почечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада I степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, сахарный диабет, гипогликемия, депрессия, миастения.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, независимо от приёма пищи.
Хроническая сердечная недостаточность
Дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом - до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным.
циентами с нормальной массоИ [8, 9]. К сожалению, определённые ограничения в использовании БАБ, в частности у пациентов с множественными метаболическими факторами риска, связаны с потенциальной возможностью БАБ оказывать негативное влияние на углеводный обмен и вызывать прибавку массы тела [10, 11]. Указанные недостатки могут не распространяться на БАБ с вазодила-тирующим действием, такие как карведилол и не-биволол, которые имеют менее выраженное отрицательное метаболическое действие [12].
Данные относительно небольших сравнительных РКИ, которые довольно широко проводились в конце 80-х и в 90-х годах, действительно свидетельствуют о менее выраженном отрицательном влиянии карведилола на метаболические процессы [13-15]. Результаты исследований позволили сделать заклю-
ВЕДИКАРДОЛ (ОАО «Синтез», Россия) Карведилол Таблетки 6,25 мг; 12,5 мг; 25,0 мг
У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг в сутки; у пациентов с массой тела более 85 кг - 75-100 мг в сутки.
Артериальная гипертензия
Начальная доза составляет 6,25-12,5 мг 1 раз в сутки в первые два дня лечения. Затем по 25 мг 1 раз в сутки. При недостаточности антигипер-тензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки (возможно разделённая на 2 приёма).
Ишемическая болезнь сердца
Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые два дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточности антианги-нального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг в сутки, разделённые на 2 приёма.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Контролируемых исследований применения карведилола у беременных женщин не проводилось, поэтому назначение препарату этой категории больных возможно только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.
Разделы: Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Фармакокинетика, Противопоказания - см. в инструкции по применению препарата.
Эталонный адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами
Дженерик с доказанной терапевтической
эквивалентностью2
Современный выбор достойного и доступного лечения сердечно-сосудистой патологии!
Полезные дополнительные эффекты - ; дополнительное положительное влияние!
§
ХЯМКЖИЖ
^ 16 центров
320 пациентов 24 недели терапии С'*"" "' ,4'^^ Достижение целевых
цифр АД - у 96,2% пациентов!
^ЕДИКАРДоЛ
Г1»
|ии
тя
ОАО Акционерное Курганское общество гледици неких препаратов и изделий "СИНТЕЗ 1 440003. г, Куршн. пр. Конституции, а 7 тел. {3522) 45 12^4мкс {3522) 40 16-00
kuryandnteT.ru
гмкнюан* с.ю., ктирДИрД 'Й1н лова Ей , Дмн Ад., Шпщ.щшл с л . Олноп Р,г, Срлиьвнн* тсидиин. ..............ни
ма мармлнлом нлцШшнДОпол». у (опьныл «рчриэШ'Иои гипертоний л мйьгточней «лесой таплтокиронис!^ аВНИ* р**)ГЯ*Л#Т# Йелвйочамии КАМЕЛИЙ. ННР.шиймлт.млн ФирVе!рцяич й К 3 РД 1*0 Л от н н, №1. 2РР9 }|Б|К£м|Ы1411 Е.И, Топкими;! С н , ГурлцДО Д.* . КоптунОц ИГ . Ь&ЛСЛмЛ1Щ111|И В Г. МлрцПпич СЮ. КЛИНИЧвСкаЯ ^НнНИВ^НИвая инниэпо'смоегь ОЦйгпилЛькОГО 14 ДшинвричоСКОГО прггппцлтои карИРДчЛОЛЛ у Оолъммх *рТ*рИ1ЛЫгЬЛ ГМЛсрТОНппч 1.2-11 С» 1?пг>‘Н,^Рлциоч.1 Л...... ФарМЛКОгсраЛйи Й Кй|ЗД ПОЛОГ НИ, №]. 2006
з м.1рч*ияч с ш Кутншомпй нп. шклока Е.в„ Д#оп дп шапьиом С,л. силион рг ерлкмениа мс^иьоличксви»
>фф*нТО»БрМНИЛОЛ* Н ип(ОП[ИЗЛСЛ;| у п^мига гди < 1крт|'|11мй|,И№' ГцПСрТО>Швй и нЭ&м! ОчнОИ ММООЙ Ц'П? I ОжирфншсЫ. ИсС ки в КЛ Мг .!1^1Я..ГР^11ИСЩЛ||Н Л1 ФЛ|3*<аКО1р0аПи* ■> ШрДИОРОгии |лг, г 0 0 9
г*^
I
ю
го
,сх
Рис. 1. Схема исследования
Рандомизация
І
П
ГХТ 12,5-25 мг/сут
Амлодипин 5-10 мг/суг
Карведилол 25-50 мг/суг
Метопролол 50-100 мг/суг
Отмена терапии
Анализ крови (bj) ВО В1
ГХТ - гидрохлоротиазид
Амлодипин 5-10 мг/суг
ч
ПСТ 12,5-25 мг/сут
Примечание. Визит В1 проводился через две недели после визита В0. Остальные визиты проводились с интервалом в 4 недели. Забор крови осуществлялся на визите В1 и на заключительном визите В6._________
чение, что карведилол - неселективный антагонист Р-адренорецепторов и ^-рецепторов, не обладающий собственной симпатомиметической активностью - по своим антигипертензивным свойствам не уступает другим БАБ, а также диуретикам, антагонистам кальция и ингибиторам ангиотензинпрев-ращающего фермента. Наличие у карведилола вазо-дилатирующих свойств, обусловленных блокадой а1-рецепторов, имеет важное терапевтическое значение. У пациентов с АГ карведилол снижает периферическое сосудистое сопротивление без изменения сердечного выброса и функции почек. С блокадой ^-рецепторов в основном связывают и такие дополнительные свойства карведилола, как повышение чувствительности тканей к инсулину и улучшение липидного состава крови [16-21].
С практической точки зрения представляет интерес провести сравнение антигипертензивной эффективности и влияния на ряд метаболических показателей уже известных и широко использующихся в клинической практике БАБ и относительно новых БАБ с вазодилатирующим действием у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, в частности с избыточной массой тела/ожирением.
Цель исследования КАМЕЛИЯ. Оценить анти-гипертензивный и метаболический эффекты терапии, основанной на карведилоле, в сравнении с метопрололом, у пациентов с АГ 1 и 2 степени с избыточной массой тела/ожирением через 24 недели терапии. Продемонстрировать положительное влияние терапии карведилолом в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Материал и методы
Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ГНИЦ ПМ, все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. По дизайну это было многоцентровое открытое проводимое в двух параллельных группах со ступенчатым подбором дозы антигипертензив-ных препаратов рандомизированное исследование. Схема исследования представлена на рис. 1. После рандомизации одна группа пациентов получала терапию карведилолом 25 мг/сут (Ведикардол, ОАО «Синтез», Россия), а другая группа - терапию ме-топролола тартратом 50 мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте доза БАБ могла быть увеличена в два раза. Если показатели АД не достигали целевых цифр, то пациентам назначалась комбинированная терапия: сначала к терапии БАБ добавлялся амлодипин (5-10 мг) (Амлорус, ОАО «Синтез», Россия), далее при необходимости - гидрохлоротиазид (12,5-25 мг). Исследование продолжалось 24 недели. Оценивались следующие параметры эффективности терапии: изменение АД по
Таблица 1. Сопоставимость групп по основным клиническим и лабораторным показателям
Группа Препарат р
карведилол метопролол
Возраст, лет 52,9 ± 0,9 52,5 ± 0,9 0,78
Масса тела, кг 87,6 ± 1,0 85,9 ± 1,0 0,22
ИМТ, кг/м2 31,2 ± 0,3 31,2 ± 0,3 0,96
ОТ, см 102,8 ± 0,9 101,6 ± 0,9 0,38
ОБ, см 110,1 ± 0,8 110,4 ± 0,8 0,77
САД, мм рт. ст. 156,9 ± 0,8 156,1 ± 0,8 0,46
ДАД, мм рт. ст. 95,5 ± 0,5 94,9 ± 0,5 0,44
ЧСС, в мин 77,8 ± 0,8 76,5 ± 0,8 0,26
Глюкоза, ммоль/л 5,12 ± 0,07 5,21 ± 0,07 0,37
Холестерин общий, ммоль/л 5,80 ± 0,09 5,82 ± 0,09 0,83
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,82 ± 0,09 3,78 ± 0,09 0,73
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,22 ± 0,02 1,25 ± 0,02 0,39
Триглицериды, ммоль/л 1,64 ± 0,07 1,73 ± 0,07 0,36
Креатинин, мкмоль/л 83,1 ± 1,3 82,7 ± 1,3 0,81
Мочевая кислота, мкмоль/л 308,2 ± 6,7 283,9 ± 6,7 0,01
Калий, ммоль/л 4,37 ± 0,03 4,41 ± 0,03 0,40
Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии, ОБ -окружность бёдер, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности.
отношению к исходному уровню на каждом визите и в конце исследования, а также количество пациентов, достигших «целевых» цифр АД (менее 140/90 мм рт. ст., для больных сахарным диабетом -менее 130/80 мм рт. ст.). Показатели безопасности терапии включали профиль нежелательных побочных явлений в обеих группах, динамику биохимических показателей (липидный спектр, креатинин, мочевая кислота, электролиты К+ и Na+, глюкоза).
Оценку данных проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации - SAS (Statistical Analysis System). Использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), дисперсионный анализ, а также известные критерии значимости (х2, t-критерий Стьюдента и т. д.).
Результаты исследования
В исследование были отобраны и рандомизированы 320 пациентов из 16 городов России (Астрахань, Владивосток, Екатеринбург, Краснодар, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Омск, Ростов-на-Дону, Санкт-Петербург, Саратов, Ставрополь, Томск, Тюмень, Челябинск, Ярославль). В группу карведилола были рандомизированы 160 пациентов (57 мужчин и 103 женщины), в группу метопролола также 160 пациентов (45 мужчин и 115 женщин), по половому составу группы были сбалансированы (р = 0,13). Женщины в исследование включались более активно, количество участвующих в программе женщин примерно в два раза превышало количество мужчин, 68,3 и 31,7 % соответственно. Средний возраст пациентов составил 52,9 ± 11,0 лет (включались пациенты в возрасте от 24 до 81 года), соотношение пациентов, получавших карведилол или метопролол, в каждой возрастной группе было одинаковым. Полностью завершили исследование 311 человек, 9 пациентов выбыли на разных этапах клинической программы, четыре пациента выбыли из группы карве-дилола и пять - из группы метопролола (р = 0,72).
Представленные в табл. 1 данные чётко демонстрируют, что группы пациентов, сформированные на основании проведённой рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим данным, а также результатам лабораторного обследования, достоверных отличий между группами выявлено не было, за исключением одного биохимического показателя - моче-
т
э-
Таблица 2. Данные о наличии ожирения у пациентов обеих групп
Критерий ожирения Количество пациентов р
карведилол метопролол
Абдоминальное ожирение 130 125 0,56
ИМТ 90 105 0,07
Примечание: Абдоминальное ожирение, оцениваемое по окружности
талии (ОТ) (ОТмуж » 102 см, ОТжен » 88 см), ИМТ (индекс массы 30 кг/м2. тела) »
Рис. 3. Динамика уровня глюкозы и мочевой кислоты
вой кислоты, которая в группе карведилола исходно была выше, чем в группе метопролола.
Хорошо известно, что строгий методологический подход к проведению рандомизации является основным условием для проведения любых сравнительных клинических исследований. В данном исследовании проводилась централизованная рандомизация (рандомизация по телефону), что позволило максимально исключить влияние исследователей и дало возможность сформировать две группы, полностью сопоставимые по основным клиническим показателям.
Данные о пациентах, касающиеся наличия у них изучаемого метаболического фактора риска -ожирения, представлены в табл. 2. Значимых отличий по этому показателю между группами не было, в среднем ИМТ составил 31,22 ± 0,20 кг/м2 (31,21 ± 0,29 в группе карведилола и 31,22 ± 0,27 в группе метопролола). У остальных пациентов регистрировалась избыточная масса тела.
На рис. 2 представлена динамика систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в процессе исследования. Уже на первых контрольных визитах было отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД по отношению к исходным данным (р < 0,0001). Различия между изучаемыми БАБ по степени выраженности антигипертензив-ного эффекта не были выявлены ни на этапе плановых визитов, ни по завершении исследования (р = 0,88 для сАд и р = 0,61 для ДАД). Назначение
Рис. 2. Снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в различные периоды исследования (на всех визитах р < 0,0001 по отношению к исходным показателям)
Визит
ДАД
Карведилол
О Метопролол
6 месяцев
'л-о.об
о
-0,1
л
п
г
2-0,15
с
-0,2
V0
1 5 *
* 0
я
I-
§ -5 и § -10 к л
8-15
т
о
2 -20
6 месяцев
Карведилол
О Метопролол
Примечание. **- р < 0,01; *** - р < 0,001 по отношению к исходным данным.
карведилола и метопролола сопровождалось статистически значимым урежением частоты сердечных сокращений (ЧСС) на всех этапах исследования, при этом значимых различий между изучаемыми препаратами не было (р = 0,61). Наиболее значимое снижение ЧСС отмечалось на 1-м и 2-м визитах, когда оценивался эффект монотерапии БАБ, назначенными в стартовой дозе и в удвоенной после титрации дозе. В дальнейшем прирост отрицательного хронотропного эффекта обоих БАБ был не столь выраженным, и во второй части исследования ЧСС уже существенно не менялась. Целевые показатели АД были достигнуты в группе карведилола у 96,2 % пациентов, в группе метопролола - у 95,5 % (р = 0,85).
Динамика биохимических показателей ещё раз подтвердила сложившееся представление о метаболической нейтральности карведилола, который не оказывал негативного влияния на показатели углеводного и липидного обменов [22]. Одним из новых и позитивных результатов исследования было отсутствие нежелательного влияния на состояние пуринового обмена терапии, в которой базовым препаратом был карведилол (рис. 3).
Частота регистрации нежелательных явлений, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с приёмом исследуемого препарата, составила 6,3 % на фоне приёма карведилола и 3,8 % -на фоне метопролола (р < 0,05).
Результаты проведённого многоцентрового исследования КАМЕЛИЯ ещё раз подтвердили продемонстрированные ранее в ряде клинических исследований высокую эффективность и безопасность карведилола у больных с АГ в сочетании с метаболическими нарушениями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В данном исследовании у большинства пациентов (примерно у 2/3 пациентов) риск сердечно-сосудистых осложнений был определён как высокий. Проводимая терапия привела к существенному (р < 0,0001) снижению 10-летнего ожидаемого риска смерти как на фоне лечения карведилолом, так и на фоне приёма метопролола (рис. 4), меж-групповых различий не было.
Обсуждение результатов
Популярность оригинального препарата карве-дилола послужила причиной появления на отечественном фармацевтическом рынке довольно большого количества дженериков этого препарата. Дженерик карведилола - Ведикардол продемонстрировал в более ранних исследованиях не только фармакокинетическую эквивалентность, но и показал, что является терапевтически эквивалентным
го
£
г*^
I
ю
го
,сх
Рис. 4. Изменение ожидаемого 10-летнего риска смерти на фоне терапии
ИБС
ОНМК
ССЗ
О
::
-з -
ПТ
-4 -
■И
Карведилол
О Метопролол
Примечание. р < 0,0001 во всех случаях по отношению к исходным данным.
оригинальному препарату при сходном профиле безопасности у пациентов с АГ [23, 24]. В данном исследовании выбор препаратов для комбинированной терапии также отвечал современным представлениям о наиболее желательных комбинациях антигипертензивных препаратов, а также имеющимся представлениям о механизмах развития гипертонии у пациентов с избыточной массой тела/ожирением.
Полученные данные в отношении антигипертен-зивного эффекта Ведикардола вполне соответствуют имеющимся литературным данным. В соответствии с результатами мета-анализа, в котором ан-тигипертензивная эффективность и переносимость карведилола была проанализирована на основании результатов 36 контролируемых клинических исследований, было показано, что карведилол, назначаемый в дозе 25 мг/сут один раз в сутки, приводил к снижению САД на 15,5 мм рт. ст., ДАД - на 11,2 мм рт. ст., а ЧСС - на 4,9 уд/мин. Увеличение дозы карведилола до 50 мг/сут приводило в конечном итоге к снижению САД на 17,9 мм рт. ст., ДАД - на 13,0 мм рт. ст., а ЧСС - на 8,6 уд/мин [18].
Дислипидемия остаётся одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и/или диабетом. Известно, что применение селективных БАБ сопровождается нежелательными эффектами в отношении содержания липидов в сыворотке крови. Уникальные фармакологические свойства карве-дилола обуславливают его положительное действие на обмен липидов и липидный спектр за счёт блокады а1-адренорецепторов [25]. Результаты исследования КАМЕЛИЯ подтверждают данное положение: на фоне приёма Ведикардола прослеживалась чёткая тенденция к уменьшению уровня общего холестерина и холестерина липо-протеидов низкой плотности.
Как было показано в предыдущих исследованиях, карведилол отличается от традиционных БАБ по своему влиянию на чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе - эффект, который в большей степени связывают с а1-адреноб-локирующей активностью препарата. В исследовании КАМЕЛИЯ в группе пациентов, получающих Ведикардол в течение 24 недель, не было отмечено ухудшения показателей углеводного обмена, даже регистрировалось снижение уровня глюкозы на 0,17 ммоль/л (р < 0,01). Полученные результаты вполне соответствуют данным мета-анализа, проведённого U. Stienen и соавт., показавшими, что приём карведилола существенно не влиял на показатели углеводного обмена [18]. Более того, в исследовании GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mel-litus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hyper-
tensives (GEMINI) trial results), в котором принимали участие пациенты с сахарным диабетом и АГ, было показано, что применение карведилола в отличие от метопролола не привело к ухудшению контроля уровня глюкозы в крови и даже сопровождалось улучшением отдельных показателей метаболического синдрома [26].
Таким образом, контролируемая антигипертен-зивная терапия у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, основанная на Ведикардоле (кар-ведилол ОАО «Синтез», Россия) позволяет достигнуть целевого уровня АД у большинства пациентов при его хорошей переносимости. Карведилол положительно влияет на важные метаболические параметры: липидный профиль, уровень глюкозы и мочевой кислоты. Результаты исследования КАМЕЛИЯ показали, что в тех случаях, когда в схему терапии пациентов с АГ и метаболическими факторами риска, в частности с избыточной массой тела/ожирением необходимо включить БАБ, назначение карведилола наиболее оправдано.
Литература
1. WHO. Obesity preventing and managing the global epidemic. WHO Consultation on Obesity, Geneva, 3-5 June 1997. Geneva: WHO; 1997.
2. Gorter P.M., Olijhoek J.K., van der Graaf et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with coronary heart disease, peripheral artery disease or abdominal aortic aneurysm // Atherosclerosis. 2004; 173: 363-369.
3. Kim S.K., Kim H.L., Hur K.Y. et al. Visceral fat thickness measured by ultrasonography can estimate not only visceral obesity but also risk of cardiovascular and metabolic diseases // Am J Clin Nutr. 2004; 79: 593-599.
4. Must A., Spadano J., Coakley E.H., Field A.E. et al. The disease burden associated with overweight and obesity // JAMA. 1999; 282: 1523-1529.
5. Wofford M.R., Anderson D.C. Jr., Brown C.A, Jones D.W. et al. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects // Am J Hypertens. 2001; 14: 694-698.
6. Stevens V.J., Obarzanek E., Cook N.R. Long-term weight loss and changes in blood pressure: result of the Trials of Hypertension Prevention, phase II // Ann Intern Med. 2001; 134: 1-11.
7. Dentali F., Sharma A.M., Douketis J.D. Management of hypertension in overweight and obese patients: a practical guide for clinicians // Curr Hypertens Rep. 2005; 7: 330-336.
8. Wofford M.R., Anderson D.C. Jr., Brown C.A., Jones D.W. et al. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects // Am J Hypertens. 2001; 14: 694-698.
9. Schmieder R.E., Gatzka C., Schachinger H. et al. Obesity as a determinant for response to antihypertensive treatment // Br Med J. 1993; 307:537-540.
10. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study // N Engl J Med. 2000; 342: 905-912.
11. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: systematic analysis // Hypertension. 2001; 37: 250-254.
12. Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertension. 2007; 25:1105-1187.
13. Houf-Zachariou U., Widmann L., Zulsdorf B. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95-100.
14. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension // JAMA. 2004: 292: 2227-2236.
15. Goto Y., Tamachi H., FusegawaY. et al. Effects of carvedilol on serum lipids in patients with essential hypertension // J CardiovascPharmacol. 1991; 18: Suppl: 45-50.
16. Moser M. Clinical experience with carvedilol // J Hum Hypertens. 1993; 7: Suppl 1: 16-20.
17. Hall S., Prescott R.I., Hallman R.J. et al. A comparative study of carvedilol, slow release nifedipine, and atenolol in the management of essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1991; 8: Suppl: 35-3.
18. Stienen U., Meyer-Sabellek W. Hemodynamic and metabolic effects of carvedilol: a meta-analysis approach // Clin Invest. 1992; 70: Suppl 1: 65-72.
19. Moser M., Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-block-er vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients // Am J Hypertens. 1998 Jan;11: 1 Pt 2: 15-22.
20. Giugliano D., Acampora R., Marfella R., DeRosa N., Ziccardi P., Ragone
R., DeAngelis L., D’Onofrio F. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial // Ann Inter Med. 1997; 126: 12: 995-959.
21. Jacob S., Rett K., Wicklmayer M., Agrawal B., Augustin H.J., Dietze G.J. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol - metoprolol study // J Hypertens.1996; 14: 4: 489-494.
22. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. от имени рабочей группы по проведению исследования «КАМЕЛИЯ». Карведилол в лечении пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ ожирением. Результаты исследования «КАМЕЛИЯ» // Трудный пациент 2009; 4-5: 7: 19-23.
23. Красных Л.М., Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Определе-
ние относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов кар-ведилола - Ведикардола и Дилатренда // Трудный пациент. 2006; 10: 15-17.
24. Бамбышева Е.И., Толпыгина С.Н., Гуранда Д.Ф., Колтунов И.Е. Клиническая и фармакокинетическая эквивалентность оригинального и джене-рического препаратов карведилола у больных артериальной гипертонией 1-2 степени // РФК. 2008; 3: 39-44.
25. Fajardo N., Deshaies Y. Long-term alfa1-adrenergic blockade attenuates dyslipidemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913-919.
26. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension // JAMA 2004: 292: 2227-2236.
I
Ю
(V
J
,cx
