Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

1ФГБНУ «Научно-

исследовательский

институт ревматологии

им. В.А. Насоновой»,

Москва, Россия;

2ФГАОУ ВО «Первый

Московский

государственный

медицинский

университет

им. И.М. Сеченова»

Минздрава России

(Сеченовский

Университет), кафедра

ревматологии

Института

профессионального образования, Москва, Россия

1115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; department of Rheumatology, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 28, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991

Контакты: Евгений Львович Насонов; nasonov@irramn.ru

Contact: Evgeny Nasonov;

nasonov@irramn.ru

Поступила 09.10.18

Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии

Насонов Е.Л.12

Нарушение В-клеточной иммунологической толерантности играет центральную роль в патогенезе аутоиммунных ревматических заболеваний и аутоиммунных заболеваний другой природы. В-клетки осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом: экспрессируют Толл-подобные рецепторы, реагирующие на сигналы «опасности» («danger signals»); выступают в роли антиген-презентирующих клеток; индуцируют антиген-специфический иммунный ответ; определяют развитие «иммунологической памяти»; синтезируют широкий спектр цитокинов, регулирующих (стимулирующих или подавляющих) иммунный ответ и воспаление. При аутоиммунных заболеваниях наблюдаются нарушения метаболизма и клеточной сигнализации В-клеток, приводящие к дефектам В-регуляторных, Т-регуляторных, фолликулярных Т-хел-перных и дендритных клеток. В-клетки синтезируют органонеспецифические и органоспецифические ауто-антитела, являющиеся биомаркерами аутоиммунных заболеваний и играющие важную роль в их иммунопа-тогенезе. Анти-(пан)-В-клеточная терапия, вызывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и органах-мишенях, эффективна при широком круге аутоиммунных заболеваний. Ее эффективность определяется различными механизмами: подавлением синтеза патогенных аутоантител; модуляцией функции В-клеток (презентация антигенов, синтез цитокинов, костимуляция), Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Дальнейшее изучение стратегии «таргетной» анти-В-клеточной терапии, механизмов действия и новых «мишеней» имеет важное значение для прогресса современной ревматологии, в отношении совершенствовании стратегии терапии аутоиммунных ревматических болезней.

Ключевые слова: аутоиммунные заболевания; В-клетки; ритуксимаб; белимумаб; ревматоидный артрит; системная красная волчанка.

Для ссылки: Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(5):539-548.

PROSPECTS FOR ANTI-B-CELL THERAPY IN RHEUMATOLOGY Nasonov E.L.1, 2

Impaired B-cell immunological tolerance plays a central role in the pathogenesis of autoimmune rheumatic diseases and autoimmune diseases of another nature. B-cells link innate and acquired immunity: they express Toll-like receptors that respond to danger signals; act as antigen-presenting cells; induce an antigen-specific immune response; determine the development of immunological memory; and synthesize a wide range of cytokines that regulate (stimulate or suppress) an immune response and inflammation. In autoimmune diseases, there are metabolic and B-cellular signaling disturbances that lead to defects in B-regulatory, T-regulatory, follicular T-helper, and dendritic cells. B-cells synthesize organ-nonspecific and organ-specific autoantibodies that are biomarkers for autoimmune diseases and play an important role in their immunopathogenesis. Anti-B-cell therapy that causes B-cell depletion in blood and target organs is effective in a wide range of autoimmune diseases. Its efficiency is determined by various mechanisms, such as suppression of pathogenic autoantibody synthesis; modulation of the function of B-cells (antigen presentation, cytokine synthesis, and costimulation), T-lymphocytes and dendritic cells. Further study of a strategy for targeted anti-B-cell therapy, mechanisms of action, and new targets is important for the progress of modern rheumatology to improve the treatment strategy of autoimmune rheumatic diseases.

Keywords: autoimmune diseases; B-cells; rituximab; belimumab; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus. For reference: Nasonov EL. Prospects for anti-B-cell therapy in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(5):539-548 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548

Расшифровка иммунопатогенеза, расширение возможностей диагностики и разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний (АИЗ) человека относятся к числу приоритетных направлений медицины XXI в. [1, 2]. Согласно статистическим данным, только в США насчитывается более 50 млн пациентов, страдающих различными АИЗ, развитие которых приводит к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов молодого и среднего возраста [3]. Особенно широко аутоиммунная патология представлена при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ), связанные

с синтезом антинейтрофильных цитоплазма-тических антител (АНЦА), синдром/болезнь Шегрена (СШ/БШ), идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) и некоторые другие. Существенный прорыв в лечении АИЗ был достигнут в середине XX в. и связан с широким внедрением глюкокортикоидной (ГК), а позднее — цитотоксической терапии. Однако у многих пациентов терапия ГК и цитостати-ками недостаточно эффективна и сопровождается развитием широкого спектра нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Это послужило мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению АИЗ.

По современным представлениям, фундаментальный механизм развития АИЗ связан с нарушением В-клеточной иммунологиче-

ской толерантности к собственным антигенам и представляет собой комплексный, мультифакторный процесс, в котором, наряду с В-клетками и плазматическими клетками, активное участие принимают Т-клетки и другие клетки иммунной системы, разнообразные медиаторы, регулирующие иммунный ответ и воспаление, включая цитокины, факторы роста, простагландины, лейкотриены и, наконец, сигнальные молекулы, регулирующие синтез медиаторов и функцию клеток иммунной системы [3—5].

Формирование В-клеточной иммунологической толерантности состоит из нескольких последовательных этапов, которые определяются как «контрольные точки» (checkpoints) [6]. Контрольные точки 1 и 2 локализуются в костном мозге и определяют развитие пре-В-клеток и экспрессию В-клеточных рецепторов (ВКР), в контрольной точке 3 (костный мозг и периферическая кровь) происходит взаимодействие между ВКР и собственными антигенами, в контрольной точке 4 (селезенка) — позитивная или негативная селекция В-клеток, в контрольной точке 5 — соматическая гипермутация зрелых В-клеток. Контрольные точки 1—3 участвуют в формировании центральной толерантности, а контрольные точки 4 и 5 — периферической толерантности. В регуляции толерантности в контрольных точках 4 и 5 участвуют Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor — TLR). Негативная селекция аутореактивных В-клеток предотвращает развитие аутоиммунитета за счет следующих механизмов: делеции, обучения (editing) рецепторов и анергии. Позитивная селекция зависит от взаимодействия ВКР, рецепторов BAFF (B-cell activating factor), CD40 и TLR [7]. В основе эффективной иммунологической толерантности лежит баланс между процессами негативной и позитивной селекции, а развитие аутоиммунной патологии связано с нарушением этого баланса.

У человека (и мышей) выделяют несколько фенотипи-чески различных субтипов В-клеток: В1, В2 и В-клетки маргинальной зоны (МЗ). Полагают, что В1-клетки и В-клетки МЗ участвуют в развитии врожденного и приобретенного иммунитета, а В2 — в реакциях приобретенного иммунитета. Определенная популяция незрелых В-клеток, экспрес-сирующих аутореактивные ВКР, удаляются в костном мозге за счет механизмов центральной толерантности. Зрелые В-клетки рециркулируют в кровяном русле и накапливаются в фолликулах вторичных лимфоидных органов. После стимуляции антигенами зрелые В-клетки трансформируются в В-клетки «памяти», короткоживущие или длитель-ноживущие плазматические клетки. В-клетки «памяти» образуются в ростковых центрах и отличаются от «наивных» В-клеток некоторыми характеристиками, а именно — переключением с синтеза IgM на синтез антител IgG- и IgA-изо-типов. Перекрестное связывание мембранного IgG генерирует более сильный активационный сигнал, чем IgM, что приводит к снижению активационного порога В-клеток «памяти» и быстрому образованию антитело-синтезирую-щих плазматических клеток. Экспрессия высокоаффинных рецепторов позволяет В-клеткам «памяти» реагировать на очень низкую дозу антигенов и выполнять функцию анти-ген-презентирующих клеток (АПК). Полагают, что классические АПК — дендритные клетки (ДК) — выполняют свою функцию на ранней стадии иммунного ответа, а В-клетки «памяти» — на более поздней (хронической) стадии, тем самым активно участвуя в развитии АИЗ. В-клетки «памяти» экспрессируют молекулу CD27, который при взаимодействии с соответствующим лигандом Т-клеток (CD70), способ-

ствует дифференцировке активированных В-клеток «памяти» в плазматические клетки. В отличие от «наивных» В-кле-ток, В-клетки «памяти» экспрессируют своеобразный профиль «хоминг»-молекул (хемокины и др.), способствующих оптимальному «презентированию» антигенов (и аутоанти-генов) Т-клеткам в контексте молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. Таким образом, взаимодействие В-клеток «памяти» с Т-клетками является ключевым механизмом, определяющим, с одной стороны, формирование плазматических клеток, синтезирующих аутоантитела, а с другой — активацию Т-клеточных механизмов аутоиммунитета. Забегая вперед, следует подчеркнуть, что короткоживущие плазматические клетки экспрессируют CD20, а следовательно, «чувствительны» к действию моноклональ-ных антител (мАТ) к CD20, в то время как длительноживу-щие плазматические клетки теряют экспрессию CD20 и резистентны к терапии. Различные субпопуляции В-клеток, включая плазмобласты и плазматические клетки (CD138+), синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цито-кинов, которые стимулируют врожденный и приобретенный иммунитет и тем самым вносят существенный вклад в развитие хронического воспаления. К ним относятся ин-терлейкин 12 (ИЛ12), активирующий Т-хелперы (ТЫ-клет-ки), ИЛ6 — ТЪ17-клетки, ИЛ15 — CD8+ цитотоксические клетки и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ) — миелоидные клетки.

Гиперпродукция «патогенных» аутоантител — наиболее характерное проявление аутоиммунной патологии человека [8]. Они могут индуцировать иммунокомплексное воспаление (СКВ, РА), вызывать разрушение клеток-мишеней (аутоиммунная гемолитическая анемия, пузырчатка и др.) или модулировать сигнальные пути, регулирующие функциональную активность клеток (тиреоидит Хашимо-то и др.). В то же время, в зависимости от изотипа и глико-зилирования молекулы иммуноглобулина, аутоантитела могут обладать специфическими «антивоспалительными» эффектами, которые ограничивают или подавляют развитие аутоиммунного патологического процесса [9].

В настоящее время В-клетки рассматриваются как перспективная «мишень» фармакотерапии АИЗ [10—13]. Более того, анти-В-клеточные препараты, специфически модулирующие функцию или вызывающие истощение (depletion) различных субпопуляций В-клеток и плазматических клеток, весьма эффективны не только при классических АИЗ, но и при заболеваниях, в развитии которых ведущую роль придают Т-клеткам (РА, рассеянный склероз и др.). К ним относятся мАТ к CD20 и другим В-клеточным мембранным молекулам (CD19 и CD22), мАТ, блокирующие активность цитокинов, регулирующих выживание и функцию В-клеток (BAFF/APRILL — B-cell activating factor/a proliferation-inducing ligand; табл. 1), а также низкомолекулярные ингибиторы протеасом, специфически элиминирующих плазматические клетки (см. табл. 1). Результаты клинического применения этих препаратов позволили не только повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов с наиболее тяжелыми формами аутоиммунной патологии, но и получить новые данные, касающиеся механизмов развития аутоиммунитета и регуляции иммунной системы в целом. В то же время следует иметь в виду, что в некоторых случаях анти-В-клеточная терапия не только не эффективна, но и может приводить к парадоксальному обострению аутоиммунной патологии, что подчеркивает сложность и недостаточную изученность меха-

Таблица 1 Анти-В-клеточные препараты при аутоиммунных заболеваниях [14, 15]

Препарат

Применение

РА

СКВ

Другие

РТМ (Rituximab, MabThera)

Регистрация

Окрелизумаб (Ocrelizumab, Ocrevus)

Велтузумаб (Veltuuzumab, Veltucyn) Обинутузумаб (Obinutuzumab, Cazyva)

Офатумумаб (Ofatumumab, Arzerra) TTU015

Окаратузумаб (Ocaratuzumab) SBI-087

Инебилизумаб (Inebilizumab) MDX-1342

XmAB5871

Белимумаб (Belimumab, Benlysta)

Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ

Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ

Фаза I

Фаза II Прекращение РПКИ

Табалумаб (Tabalumab) Блимибимод (Blisibimod)

Атацицепт (Atacicept) RCT 18

Анти-0й20 мАТ Применение по незарегистрированным показаниям

Прекращение РПКИ

Фаза II

Фаза I Прекращение РПКИ Анти-€й19 мАТ

Фаза II Анти-BAFF мАТ Регистрация

Регистрация:

- гранулематоз с полиангиитом

- мироскопическимй полиангиит

- пузырчатка Применение по незарегистрированным показаниям:

- ССД

- СШ

- воспалительные идиопатические миопатии

- антифосфолипидный синдром

- !д64-ассоциированное заболевание - НСУ-криоглобулинемический васкулит Регистрация: - рассеянный склероз Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (!-!! фазы) Регистрация:

- хронический лимфолейкоз

- неходжкинская лимфома

Регистрация:

- хронический лимфолейкоз Рассеянный склероз (фаза !!)

Прекращение РПКИ Прекращение РПКИ Фаза III

TACI:IgG Fc рекомбинантный белок Прекращение РПКИ Фаза III

Рассеянный склероз - фаза I/II Оптический нейромиелит- фаза II/III ССД - фаза I

АНЦА-ассоциированные васкулиты - фаза III

Воспалительные миопатии - фаза II/III Мембранозный гломерулонефрит - фаза II Миастения гравис - фаза II СШ- фаза II ССД- фаза II Отторжение почечного трансплантата - фаза II Рассеянный склероз - прекращение РПКИ IgA-нефропатия - фаза II

Рассеянный склероз - прекращение РПКИ IgA-нефропатия - фаза II

Фаза III

Ваза II

низмов В-клеточной регуляции аутоиммунитета. В связи с этим особый интерес привлекают регуляторные В-клетки (Врег), характеризующиеся фенотипом (CD24highCD27+ В-клетки, CD24highCD38high «переходные» В-клетки и др.), которые, синтезируя «антивоспалительные» цитокины ИЛ10, ИЛ35, трансформирующий фактора роста ß (ТФРß), блокируют соответственно активацию Th1, Th17 и миелоид-ных клеток, принимающих участие в патогенезе АИЗ [16]. Дефекты супрессорной активности Врег обнаружены при СКВ, иммунной тромбоцитопении, РА, АНЦА-СВ и пузырчатке. Полагают, что недостаточная эффективность и развитие НЛР анти-В-клеточной терапии при аутоимунных заболеваниях связаны с их способностью элиминировать не только патогенные субпопуляции В-клеток, но и Врег.

Подавляющее большинство исследований, касающихся эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии, связано с изучением препарата ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные мАТ к CD20-антигену В-клеток. Следует особо подчеркнуть, что РТМ официально зарегистрирован для лечения РА, АНЦА-СВ (гранулематоза с полиангиитом и микроскопический полиангии), вульгарной пузырчатки и широко используется по незарегистрированным показаниям (off label) для лечения широкого круга АИЗ, включая СКВ, ССД, СШ/БШ, ИВМ, криоглобулинемическом васкулите и др. [10—13, 17, 18]. Показания для назначения РТМ при аутоиммунных ревматических заболеваниях суммированы в табл. 2.

Таблица 2

Показания к применению РТМ при аутоиммунных ревматических заболеваниях

РА [19, 20]

АНЦА-СВ [19, 21]

СКВ [19, 22-24]

СШ [25, 26]

Идиопатические воспалительные миопатии [27]

• Лимфомы в анамнезе

• Латентный туберкулез (особенно при наличии противопоказаний для химиопрофи-латики)

• Демиелинизирующие заболевания в анамнезе

• Злокачественные новообразования в предыдущие 5 лет

• Синдром Фелти

• Ревматоидный васкулит

Примечание: возможно назначение в качестве «первого» ГИБП

• Индукция ремиссии у впервые заболевших пациентов, у которых применение ЦФ нежелательно (относительные противопоказания):

- опухоли мочевого пузыря в анамнезе

- женщины в пременопаузе

- нежелательные реакции и непереносимость

в анамнезе

- высокий риск инфекционных осложнений?

- носительство гепатита С?

• Индукция ремиссии

при неэффективности ЦФ (3-6 мес) или обострение на фоне ЦФ

• Поддержание ремиссии (неэффективность или плохая переносимость азатиоприна, метотрексата, микофенола-та мофетила)

При сохранении высокой активности, несмотря на применение стандартных методов лечения (гидроксихло-рохин и по крайней мере два иммуносупрессивных препарата, включая метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил или ЦФ) или глюкокортико-идной зависимости (обычно доза ГК >10 мг/сут в зависимости от коморбидности и нежелательных реакций)

• При поражении почек

и ЦНС предпочтительнее назначать РТМ

• При антифосфолипидном синдроме у пациентов

с СКВ: аутоиммунная тром-боцитопения (<25 000) несмотря на стандартную терапию и катастрофический ан-тифосфолипидный синдром

Примечание: при отсутствии поражения почек и ЦНС предпочтительнее назначать БЛМ

Сухой кератоконъюнктивит: при неэффективности стандартной терапии Ксеростомия: при неэффективности стандартной терапии

Системные проявления: криоглобулинемический васкулит, выраженный отек слюнных желез, артрит, патология легких, периферическая нейропатия, особенно мононеврит, лимфо-ма, рефрактерность к ГК и другим иммуносупрессив-ным препаратам

• У пациентов с ИЗЛ при неэффективности стандартной терапии (преднизолон 0,75-1 мг/кг/сут, ЦФ 1 г/м ежемесячно, или 1-2 г/сут перорально, или циклоспорин А 3-5 мг/кг/сут, или так-ролимус 0,075 мг/кг/сут)

в течение 6 мес и ЦФ в течение последующих 6 мес

• У пациентов без ИЗЛ при неэффективности стандартной терапии (преднизолон 0,75-1 мг/кг/сут, азатиоприн 2 мг/кг/сут или метотрексат 15-25 мг/нед + фолиевая кислота)

При обнаружении анти^о1 или 1УП-2 антител

Примечание. ЦФ - циклофосфамид.

Выбор CD20-молекулы в качестве мишени для РТМ связан с особенностями дифференцировки В-клеток, которые в процессе созревания проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул. Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В-кле-ток, но не стволовых, «ранних» пре-В- и плазматических клеток. Поэтому применение РТМ не отменяет регенерацию «новых» В-клеток и не влияет на синтез «нормальных» антител плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В-клеток и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы мешать взаимодействию анти-CD20-антител с В-клетками. Физиологическое значение CD20 заключается в поддержании внутриклеточной концентрации Са2+ (инфлюкс Са2+ через клеточную мембрану), регулирующей активацию В-клеток. После связывания с CD20 РТМ индуцирует реакцию комплемент-зависимой клеточной цитотоксичности (КЗЦ), обусловленную кластеризацией Fc-области антител, и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, приводящие к гибели CD20 В-кле-ток. Хотя, независимо от типа аутоиммунной патологии, введение РТМ приводит к почти полной деплеции CD20, клиническая эффективность терапии при различных АИЗ (и у отдельных больных) существенно различается. После прекращения лечения РТМ уровень В-клеток восстанавливается в течение 6—10 мес, скорость и выраженность этого процесса существенно варьируют у разных пациентов и при различных АИЗ и не всегда коррелируют с развитием обострения. Поэтому для поддержания ремиссии необходимы повторные инфузии РТМ.

Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [28, 29]. Напомним, что в настоящее время РТМ рассматривается как эффективный препарат для лечения РА, включенный в международные [20] и российские рекомендации [19], касающиеся терапии этого заболевания. Клиническая эффективность РТМ ассоциируется с обнаружением антител к циклическим цит-руллинированным белкам (АЦБ) и ревматоидных факторов (РФ) [30, 31]. Значение других сывороточных и клеточных биомаркеров для прогнозирования эффективности РТМ обсуждено в нашей предыдущей публикации [32] и обзорах других авторов [33]. Следует подчеркнуть, что в синовиальной ткани сустава при РА обнаруживаются плазматические клетки, синтезирующие РФ и АЦБ, а также В-клетки (преимущественно В-клетки «памяти») и плазмобласты, депле-ция которых на фоне терапии РТМ коррелирует с эффективностью терапии. Тем не менее, несмотря на доказанную роль АЦБ и РФ в иммунопатогенезе РА, подавление синтеза этих антител не позволяет объяснить эффективность РТМ при РА, поскольку скорость и выраженность снижения их титров варьируют в широких пределах, наблюдаются не у всех пациентов и не коррелируют с эффективностью терапии. Установлено, что клинический эффект РТМ ассоциируется с низким базальным уровнем интерферона у (ИФНу; так называемый интерфероновый автограф типа I), коррелирует со снижением уровня CD4+ Т-клеток в периферический крови, некоторые из которых могут быть мишенями для РТМ, так как экспрессируют CD20. Поскольку, как уже отмечалось, В-клетки участвуют в активации Т-клеток, особенно на стадии хронического воспаления,

можно предположить, что деплеция В-клеток приводит к ослаблению формирования, клональной экспансии и функции Т-клеток, регулирующих В-клеточный иммунный ответ. Лечение РТМ сопровождается длительной репо-пуляцией «наивных» В-клеток, обладающих «новым» иммунным репертуаром, по сравнению с В-клетками, подвергнутыми первоначальной деплеции, и замедлением ре-популяции В-клеток памяти. Полагают, что это может приводить к подавлению созревания В-клеток, что в свою очередь блокирует «переключение» с синтеза естественных (протективных) IgM-антител на «патогенные» IgG-аутоан-титела. Таким образом, при АИЗ иммуносупрессивный эффект деплеции В-клеток может реализовываться за счет двух реципрокных механизмов: элиминации аутореактив-ных В-клеток, синтезирующих «патогенные» IgG-аутоан-титела и образование Врег. Другой аспект этой проблемы связан с мощным антидеструктивным действием РТМ, которое может быть связано с деплецией CD20+ B-клеток «памяти», экспрессирующих RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Установлено, что эти клетки способствуют дифференцировке моноцитов в остеокласты, что свидетельствует об участии этих клеток в остеокласто-генезе и деструкции суставов при РА.

Другой механизм действия РТМ связан с его модуляцией гликозилирования аутоантител. Напомним, что развитие АИЗ характеризуется преимущественным синтезом «воспалительных» IgG-аутоантител, характеризующихся низким гликозилированием Fc-, а возможно, и Fab-фраг-ментов. Снижение гликозилирования общего IgG и IgG АЦБ ассоциируется с развитием РА у пациентов с «воспалительной артралгией» и коррелирует с активностью заболевания [34]. Установлено, что активация оси ИЛ17/ИЛ23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на ранних стадиях РА, в период формирования «провоспалитель-ного» потенциала АЦБ [34, 35]. По данным экспериментальных исследований (коллагеновый артрит), ИЛ23 индуцирует активацию ТЫ7-клеток, которые синтезируют ИЛ21 и ИЛ22 и, накапливаясь в ростковых центрах вторичных лимфоидных органов, подавляют экспрессию фермента |3-галактозид-а2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плаз-мобластах и плазматических клетках, индуцирующего формирование «провоспалительного» профиля гликозилирования АЦБ [36]. Имеются данные, что РТМ снижает экспрессию фактора транскрипции ТЬ17-клеток — орфанного рецептора, связанного с ретиноевой кислотой yt (retinote acid related orphan receptor), ИЛ22 и числа ТИ17-по-зитивных клеток в синовиальной ткани пациентов с РА, что коррелирует с клинической эффективностью терапии [37]. По данным других исследований, ИЛ17+ДК и CD4+Th17-клетки экспрессируют CD20, по крайней мере в ткани слюнных желез у пациентов с СШ/БШ [36]. Можно предположить, что, подавляя синтез Th1 (ИФНу) и Th17 (ИЛ17, ИЛ21, ИЛ22) цитокинов, РТМ обладает способностью сдвигать баланс в сторону синтеза «антивоспалительных» аутоантител. В целом, представленные выше данные обосновывают применение РТМ с целью первичной профилактики развития аутоиммунной патологии у пациентов с высоким риском развития РА (а возможно, и других АИЗ). Установлено, что различные неспецифические «болевые» мы-шечно-скелетные и внесуставные симптомы (так называемая «клинически подозрительная артралгия») в сочетании с гиперпродукцией РФ и АЦБ могут наблюдаться у пациентов в «преклинической» фазе РА [39, 40]. Недавно были

представлены предварительные результаты многоцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого исследования (РПКИ) «PRAIRI» (Prevention of clinically manifest Rheumatoid ArthrItis by B-Cell DiRected Therapy In the Earliest Phase of the Disease), в которое были включены пациенты с артралгиями и положительными результатами определения АЦБ и РФ [41]. Установлено, что однократная инфузия РТМ достоверно замедляет развитие РА, по сравнению с контролем (p<0,0001).

По нашим данным, терапия РТМ при АНЦА-СВ обладает высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности [42]. Через 12 мес 74% пациентов достигли ремиссии, у 25% наблюдалось снижение активности АНЦА-СВ. Эффективность РТМ возрастала при использовании повторных курсов. У ряда пациентов эффект получен при назначении РТМ в «низких» дозах (500—1000 мг). Инфузионные реакции (9%) не потребовали отмены лечения РТМ, частота серьезных НЛР и общая летальность были сопоставимы с данными других исследований.

Наши результаты [43, 44] и материалы других авторов позволяют рассматривать РТМ как эффективный препарат для лечения «рефрактерной» СКВ [34, 35, 45]. Хотя результаты РПКИ РТМ (EXPLORER и LUNAR) не продемонстрировали более высокую эффективность РТМ по сравнению со стандартной терапией, это связывают с несовершенством протоколов этих исследований [46].

Большой интерес представляют данные, касающиеся перспектив РТМ в лечении ССД [47—49]. По нашим данным, в целом эффективность терапии РТМ при ССД достигает 90% и характеризуется стойким улучшением основных параметров активности заболевания, показателей легочной функции и ассоциируется со стойким снижением числа CD19+ В-клеток в периферической крови. При изучении динамических изменений рентгенологической картины интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) установлено, что в группе с умеренной распространенностью интерстициальных изменений (<20%) отмечалась уменьшение как счета «матового стекла», так и счета ретикулярных изменений, в отличие от больных с большим объемом поражения паренхимы легких. Полученные данные обосновывают необходимость назначения РТМ на ранних стадиях ССД, до развития распространенного поражения легких. Частота НЛР сопоставима с данными регистров по РТМ, а уровень летальности — с данными клинических испытаний других препаратов.

По механизму деплеции В-клеток анти-CD20-анти-тела условно подразделяются на две основные категории: тип I и тип II. Антитела типа I (РТМ, окрелизумаб и офа-тумумаб) реагируют с CD20 в липидных рафтах (микродомены плазматической мембраны клеток, обогащенные гликосфинголипидами и холестерином) и, связываясь с dq-компонентом комплемента, индуцируют КЗЦ и, в меньшей степени, антитело-зависимую клеточную цито-токсичность. Напротив, антитела типа II взаимодействуют с участком CD20, который находится вне липидного раф-та, плохо связывается с C1q, но является сильным «индуктором» клеточной гибели, связанной с CD20-зависимой сигнализацией В-клеток. Высокая эффективность РТМ при лимфопролиферативных и аутоимунных заболеваниях послужила стимулом для разработки «второго» поколения анти-СD20-антител, которые, в отличие от РТМ, являются гуманизированными или полностью человеческими, обладают более мощными эффекторными функциями и низ-

кой иммуногенностью [14, 15] (см. табл. 1). Примечательно, что окрелизумаб и офатумумаб продемонстрировали эффективность у пациентов с СКВ, у которых имеет место развитие аллергических реакций или резистентность к РТМ [50, 51]. Основные механизмы, определяющие резистентность к терапии РТМ, представлены в табл. 3.

Другими важными В-клеточными «мишенями» при АИЗ являются В-клеточные цитокины — BAFF/APRIL. Напомним, что BAFF, известный также как BLyS (В lymphocyte stimulator), является важным компонентом регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-кле-ток [52—54]. Белимумаб (БЛМ) предотвращает взаимодействие BAFF с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» (transitional) и «наивных» В-клеток, что приводит к подавлению В-клеточной гиперреактивности, а именно: синтеза аутоантител и «провоспалительных» ци-токинов (ИЛ21, ИЛ17), выживаемости и дифференцировки В-клеток «памяти» в аутоантитело-продуцирующие клетки), которая играет важную роль в иммунопатогенезе СКВ и других АИЗ.

В наше исследование, касающееся изучения эффективности и безопасности БЛМ, было включено 16 больных активной СКВ (SLEDAI-2K 6—19 баллов), позитивных по антинуклеарному фактору (АНФ), с низким уровнем С3-и С4-компонентов комплемента и высоким уровнем анти-дсДНК [55, 56]. Через год терапия БЛМ оказалась эффективной у 62% пациентов. Активность СКВ (SLEDAI-2K) и показатель общей активности болезни (по мнению врача) достоверно снизились через 1 мес от начала лечения (p<0,04) и сохранялись в течение 10 мес (p<0,01), что ассоциировалось с уменьшением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С4-компонента комплемента. У 6 пациентов через 12 мес наблюдалось развитие ремиссии. Достоверное снижение дозы ГК имело место через 6 мес терапии. НЛР развивались редко. БЛМ был отменен в 4 случаях из-за недостаточной эффективности.

Таблица 3 Механизмы резистентности к «деплеции» В-клеток на фоне терапии мАТ к 0й20-лимфоцитам

Механизм деплеции Причины резистентности

Комплемент-зависимая Гипокомплементемия

клеточная цитотоксичность Дефицит С^ Антихимерные антитела Короткое время полужизни 1д

Антитело-зависимый Полиморфизм СР11Ь

клеточный фагоцитоз Полиморфизм СЭ16Ь Дефекты фагоцитоза Гипергаммаглобулинемия Антихимерные антитела Короткое время полужизни 1д

Антитело-зависимая Полиморфизм СЭ16Ь

клеточная цитотоксичность Дефекты ЕК-клеток Высокий уровень ИФН Антихимерные антитела Гипергаммаглобулинемия Короткое время полужизни 1д

Прямая гибель клеток Полиморфизм СР11Ь Полиморфизм СЭ16Ь Дефекты фагоцитоза Гипергаммаглобулинемия Антихимерные антитела Короткое время полужизни 1д

В настоящее время большой интерес вызывает возможность последовательного применения РТМ для получения быстрого эффекта с последующим назначением БЛМ («двойная» анти-В-клеточная терапия) с целью поддержания низкой активности и достижения ремиссии. Полагают, что частично перекрывающие друг друга механизмы действия РТМ и БЛМ и увеличение концентрации BAFF через несколько месяцев после введения РТМ [57, 58] обосновывают целесообразность применения БЛМ для поддержания эффекта терапии РТМ [59—64]. Нами впервые получены данные о сравнительной эффективности РТМ и БЛМ и «двойной анти-В-клеточной» терапии РТМ и БЛМ у больных с активной СКВ (n=54), из которых 40 пациентов получали РТМ, 7 — БЛМ, 7 — проводилась двойная анти-В-кле-точная терапия РТМ и БЛМ [65, 66]. Лечение РТМ и БЛМ у всех пациентов приводило к снижению активности заболевания через 3, 6 и 12 мес от начала терапии. Клинический эффект коррелировал со снижением уровня анти-дсДНК и повышением концентрации С3- и С4-компонентов комплемента в группах РТМ и комбинированной терапии РТМ и БЛМ (р<0,05) через год наблюдения. На фоне терапии РТМ и БЛМ через 12 мес выявлялось снижение концентрации IgG (p<0,02) и IgM (p<0,03), однако в целом уровень иммуноглобулинов оставался в пределах нормальных значений. Таким образом, у больных с активной СКВ монотерапия РТМ и БЛМ и «двойная» анти-В-клеточная терапия РТМ и БЛМ высокоэффективна, обеспечивает возможность ведения пациентов на низких/средних поддерживающих дозах ГК и способствует снижению риска развития необратимых органных повреждений.

Наряду с антителами к BAFF, разработан более универсальный лекарственный препарат, одномоментно блокирующий BAFF и APRIL, — атацицепт (Atacicept), представляющий собой рекомбинантный белок, состоящий из TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor) рецептора (связывается с BAFF и APRIL) и Fc-фрагмента IgG человека. Мы принимали участие в ранних фазах клинических испытаний атацицеп-та при РА [67] и СКВ [68]. Однако, по данным РПКИ (фаза II), атацицепт оказался неэффективным при РА (в том числе в комбинации с РТМ) и его применение ассоциировалось с нарастанием риска инфекционных осложнений [69, 70]. В то же время в серии недавних РПКИ [71—73] продемонстрирована хорошая эффективность атацицепта при СКВ.

Практические рекомендации, касающиеся тактики лечения АИЗ с использованием анти-В-клеточной терапии, представлены на рисунке.

Длительноживущие плазматические клетки рассматриваются как конечная стадия дифференцировки В-клеток в процессе вторичного иммунного ответа. Они задерживаются в специфических зонах (survival niches) костного мозга и воспаленных тканей и обладают способностью синтезировать антитела в течение многих месяцев (и лет) в отсутствие антигенной стимуляции. Длительноживущие плазматические клетки резистентны к ГК, цитотоксическим препаратам и анти-В-клеточной терапии [74]. Предполагается, что в период обострения заболевания вновь образующиеся аутореактивные плазматические клетки могут накапливаться в пораженных тканях и вытеснять «старые» плазматические клетки, обладающие «протективными» эффектами. Низкомолекулярный ингибитор протеасом бортезомиб индуцирует апоптоз плазматических клеток и широко при-

Тактика применения РТМ при АИЗ

меняется при множественной миеломе. Бортезомиб вызывает деплецию короткоживущих и длительноживущих плазматических клеток и эффективно предотвращает развитие нефрита у мышей с волчаночно-подобным заболеванием и другими экспериментальными моделями аутоиммунной патологии [75]. В клинических исследованиях было показано, что лечение бортезомибом приводит к снижению титров антител при рефрактерных к стандартной терапии формах СШ, СКВ, тромботической тромбоцитопени-ческой пурпуры и др. Однако риск развития тяжелых НЛР, в первую очередь периферической нейропатии, ограничивает применение бортезомиба при АИЗ человека.

Внедрение инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клиническую практику, с одной стороны, позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами АИЗ, но, с другой стороны, привело к кардинальному удорожанию лечения [76]. Снижение стоимости лечения дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии у пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Это проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП, включая РТМ [77, 78].

В 2001 г. в России была основана биотехнологическая компания «БИОКАД», занимающаяся производством биоаналогов и оригинальных ГИБП. В настоящее время на разных стадиях разработки находятся ряд ГИБП, предназначенных для лечения АИЗ, включая РТМ [79]. В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый российский биоаналог РТМ (Мабтера) — препарат Ацеллбия. После завершения клинического исследования у больных В-клеточной неходжкинской лимфомой, данные которого подтвердили отсутствие различий между препаратами Маб-тера и Ацеллбия, было инициировано несколько исследований этого препарата при РА: «BIORA» (BIOsimilar of Rituximab in rheumatoid Arthrits) у больных РА [80] и «ALTERRA» (ALTErnative Rituximab regimen in Rheumatoid Arthritis) [81], целью которых было доказательство терапевтической эквивалентности биоаналога РТМ (Ацеллбия) и оригинального препарата РТМ (Мабтера) у больных РА, у которых предшествовавшее применение БПВП и ингибиторов ФНОа было неэффективным, и изучение эффективности и безопасности применения Ацеллбии (в дозе 600 мг дважды с интервалом 2 нед) в качестве «первого» ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии МТ. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной взаи-

мозаменяемости препаратов Мабтера и Ацеллбия при лечении РА. Кроме того, было установлено, что применение препарата Ацеллбия в низких дозах (в том числе в качестве «первого» ГИБП) при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом (или другими базисными противовоспалительными нестероидными препаратами) позволяет улучшить прогноз у тяжелых, резистентных к стандартной терапии базисными противовоспалительными нестероидными препаратами пациентов с РА и сделает ее более доступной за счет низкой курсовой стоимости лечения этим препаратом. Наряду с Ацеллбией, завершаются клинические испытания других бионалогов РТМ [82] — CP-P100 (Celltrion/Hospira) [83, 84], PF-05280586 (Pfizer) [85] и т. д.

Таким образом, нарушение В-клеточной иммунологической толерантности играет центральную роль в патогенезе аутоиммунных ревматических заболеваний и АИЗ другой природы. В-клетки осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом: экспрессируют TLR, реагирующие на сигналы «опасности» («danger signals»); выступают в роли АПК; индуцируют антиген-специфический иммунный ответ; определяют развитие «иммунологической памяти»; синтезируют широкий спектр цитокинов, регулирующих (стимулирующих или подавляющих) иммунный ответ и воспаление. При АИЗ наблюдаются нарушения метаболизма и клеточной сигнализации В-клеток, приводящие к дефектам Врег, Трег и фолликулярных Th-клеток, ДК. В-клетки синтезируют органонеспе-цифические и органоспецифические аутоантитела, являющиеся биомаркерами АИЗ и играющие важную роль в их иммунопатогенезе. Анти-(пан)-В-клеточная терапия, вызывающая деплецию (истощение) В-клеток в крови и органах-мишенях, эффективна при широком круге АИЗ. Эффективность терапии определяется различными механизмами: подавлением синтеза патогенных аутоантител; модуляцией функции В-клеток (презентация антигенов, синтез цитокинов, костимуляция), Т-лимфоцитов и ДК. Дальнейшее изучение стратегии «таргетной» анти-В-клеточной терапии, механизмов действия и поиск новых «мишеней» имеет важное значение для прогресса современной ревматологии, связанного с совершенствованим терапии аутоиммунных ревматических болезней.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор несет полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Окончательная версия рукописи была одобрена автором. Автор не получал гонорар за статью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases — problems of immunopathology and personalized therapy. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk. 2015;70(2):169-82

(In Russ.)].

2. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95.

doi: 10.1111/joim.12395

3. American Autoimmune Related Diseases Association. Autoimmune Disease Statistics. Available from: https://www.aarda.org/news-information/statis-tics/#1488234345468-3bf2d325-1052.2017

4. Rosenblum MD, Remedios KA, Abbas AK. Mechanisms of human autoimmunity. J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2228-33. doi: 10.1172/JCI78088

5. Theofilopoulos AN, Kono DH, Baccala R. The Multiple Pathways to Autoimmunity. Nat Immunol. 2017;18:716-24.

doi: 10.1038/ni.3731

6. Melchers F. Checkpoints that control B-cell development. J Clin Invest. 2015;125:2203-10. doi: 10.1172/JCI78083

7. Salinas GF, Braza F, Brouard S, et al. The role of B lymphocytes in the progression from autoimmunity to autoimmune disease. Clin Immunol. 2013;146:34-45. doi: 10.1016/j.clim.2012.10

8. Suurmond J, Diamond B. Autoantibodies in systemic autoimmune diseases: specificity and pathogenicity. J Clin Invest. 2015 Jun;125(6):2194-202. doi: 10.1172/JCI78084

9. Jennewein MF, Alter G. The Immunoregulatory Roles of Antibody Glycosylation. Trends Immunol. 2017 May;38(5):358-72. doi: 10.1016/j.it.2017.02.004

10. Franks SE, Getahun A, Hogarth PM, Cambier JC. Targeting B-cells in treatment of autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2016 Dec;43:39-45. doi: 10.1016/j.coi.2016.09.003

11. Marshall MJE, Stopforth RJ, Cragg MS. Therapeutic Antibodies: What Have We Learnt from Targeting CD20 and Where Are We Going? Front Immunol. 2017 Oct 4;8:1245.

doi: 10.3389/fimmu.2017.01245

12. Hofmann K, Clauder AK, Manz RA. Targeting B-Cells and Plasma Cells in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2018 Apr 23;9:835. doi: 10.3389/fimmu.2018.00835

13. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012.

С. 119-52 [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii:fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: focus on rituximab]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. P. 119-52 (In Russ.)].

14. Du FH, Mills EA, Mao-Draayer Y. Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment. Auto Immun Highlights. 2017 Nov 16;8(1):12. doi: 10.1007/s13317-017-0100-y

15. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77(2):175-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

16. Ray A, Dittel BN. Mechanisms of regulatory B-cell function in autoimmune and inflammatory diseases beyond IL-10. J Clin Med. 2017;6:1. doi: 10.3390/jcm6010012

17. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017 Oct 3;11:2891-904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

18. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В-кле-точная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506

[Ananieva LP, Soloviyov SK, Beketova TV, et al. Anti-B-cell therapy at immune inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tol-erability in 229 patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):495-506 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

19. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 456 с. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Russian clinical guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 456 p. (In Russ.)].

20. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):960-77.

doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715

21. Guerry MJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2012 Apr;51(4):634-43.

doi: 10.1093/rheumatology/ker150

22. Felten R, Dervovic E, Chasset F, et al. The 2018 pipeline of targeted therapies under clinical development for Systemic Lupus Erythematosus: a systematic review of trials. Autoimmun Rev. 2018 Jun 6. pii: S1568-9972(18)30133-2.

23. Kleinmann JF, Tubach F, Le Guern V, et al. International and multidisciplinary expert recommendations for the use of biologics in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2017 Jun;16(6):650-7. doi: 10.1016/j.autrev.2017.04.011

24. Gordon C, Amissah-Arthur MB, Gayed M, et al. The British Society for Rheumatology guideline for the management of systemic lupus erythematosus in adults. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):e1-e45. doi: 10.1093/rheumatology/kex286

25. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjö gren's Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Apr;69(4):517-27. doi: 10.1002/acr.22968

26. Price EJ, Rauz S, Tappuni AR, et al. The British Society for Rheumatology guideline for the management of adults with primary Sjö gren's Syndrome. Rheumatology (Oxford). 2017 Oct 1;56(10):e24-e48. doi: 10.1093/rheumatology/kex166

27. Selva-O'Callaghan A, Pinal-Fernandez I, Trallero-Araguas E, et al. Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):816-828.

doi: 10.1016/S1474-4422(18)30254-0

28. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhen-ernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p. (In Russ.)].

29. Кусевич ДА, Авдеева АС. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):420-8 [Kusevich DA, Avdeeva AS. The efficacy and safety of rituximab in rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):420-8 (In Russ.)].

doi: 10.14412/1995-4484-2017-420-428

30. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, et al. Highest clinical effectiveness of Rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis. 2011;70:1575-80.

doi: 10.1136/ard.2010.148759

31. Isaacs JD, Cohen SB, Emery P, et al. Effect of baseline rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody serotype on rit-uximab clinical response: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2013;72(3):329-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201117

32. Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303 [Avdeeva AS, Kusevich DA. The role of laboratory biomarkers in predicting the efficiency of rituximab therapy for rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):295-303 (In Russ.)].

doi: 10.14412/1995-4484-2017-295-303

33. Cuppen BV, Welsing PM, Sprengers JJ, et al. Personalized biological treatment for rheumatoid arthritis: a systematic review with a focus on clinical applicability. Rheumatology (Oxford). 2016 May;55(5):826-39. doi: 10.1093/rheumatology/kev

34. Scherer HU, Huizinga TWJ, Krönke G, et al. The B-cell response to citrullinated antigens in the development of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018 Mar;14(3):157-69.

doi: 10.1038/nrrheum.201

35. Razawy W, van Driel M, Lubberts E. The role of IL-23 receptor signaling in inflammation-mediated erosive autoimmune arthritis and bone remodeling. Eur J Immunol. 2018;48(2):220-9.

doi: 10.1002/eji.201646787

36. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 2017;18:104-13.

doi: 10.1038/ni.3579

37. Van de Veerdonk FL, Lauwerys B, Marijnissen RJ, et al. The anti-CD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1507-16. doi: 10.1002/art.30314

38. Alunno A, Carubbi F, Bistoni O, et al. Interleukin (IL)-17-pro-ducing pathogenic T lymphocytes co-express CD20 and are depleted by rituximab in primary Sjö gren's syndrome: a pilot study. Clin Exp Immunol. 2016 Jun;184(3):284-92.

doi: 10.1111/cei.12771

39. Molendijk M, Hazes JM, Lubberts E. From patients with arthral-gia, pre-RA and recently diagnosed RA: what is the current status of understanding RA pathogenesis? RMD Open. 2018;4(1):e000256. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000256

40. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94 [Nasonov EL. Problems of rheumatoid arthritis immunopathology: Evolution of the disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):277-94 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-44842017-277-294

41. Gerlag DM, Safy M, Maijer KI, et al. A Single Infusion of Rituximab Delays the Onset of Arthritis in Subjects at High Risk of Developing RA [abstract]. Arthritis Rheum. 2016;68 Suppl 10.

42. Бекетова ТВ, Александрова ЕН, Новоселова ТМ и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):147-58 [Beketova TV, Aleksandrova EN, Novoselova TM, et al. Russian experience with using monoclonal antibodies to Blymphocytes (rituximab) in systemic vasculitides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian Register NORMA). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):147-8 (In Russ.)].

doi: 10.14412/1995-4484-2014-147-158

43. Tsanyan ME, Soloviev SK, Radenska-Lopovok SG, et al. Clinical And Morphological Improvement Of Lupus Nephritis Treated With Rituximab. Folia Med (Plovdiv). 2014;56(4):245-52.

doi: 10.1515/folmed-2015-0003

44. Цанян МЭ, Соловьев СК, Торгашина АВ и др. Эффективность терапии ритуксимабом у больных рефрактерной

к стандартной терапии системной красной волчанкой при длительном динамическом наблюдении. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):159-68 [Tsanyan ME,

Soloviev SK, Torgashina AV, et al. Rituximab treatment efficacy in patients with systemic lupus erythematosus refractory to standard therapy in the long-term follow-up. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):159-68 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014159-168

45. Alshaiki F, Obaid E, Almuallim A, et al. Outcomes of rituximab therapy in refractory lupus: A meta-analysis. Eur J Rheumatol. 2018 Jul;5(2):118-26. doi: 10.5152/eurjrheum.2018.17096

46. Насонов ЕЛ, Соловьев СК. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):311-21 [Nasonov EL, Solovyev SK. Prospects for pharmacotherapy of systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(3):311-21 (In Russ.)]. doi: 10.14412/19954484-2014-311-321

47. Yoshizaki A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. Immunol Lett. 2018;195:76-82.

doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.002

48. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE; Scleroderma Algorithm Group. Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts. Arthritis Rheum. 2018 May 21.

doi: 10.1002/art.40560

49. Thiebaut M, Launay D, Riviere S, et al. Efficacy and safety of rit-uximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2018;17(6):582-7.

doi: 10.1016/j.autrev.2017.12.010

50. Md Yusof MY, Shaw D, El-Sherbiny YM, et al. Predicting and managing primary and secondary non-response to rituximab using B-cell biomarkers in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1829-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211191

51. Masoud S, McAdoo SP, Bedi R, et al. Ofatumumab for B-cell depletion in patients with systemic lupus erythematosus who are allergic to rituximab. Rheumatology (Oxford). 2018 Mar 19.

doi: 10.1093/rheumatology/key042

52. Vincent FB, Morand EF, Schneider P, Mackay F. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(6):365-73. doi: 10.1038/nrrheum.2014.33

53. Sanz I, Yasothan U, Kirkpatrick P. Belimumab. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(5):335-6. doi: 10.1038/nrd3436

54. Sanz I. Connective tissue diseases: targeting B-cells in SLE: good news at last! Nat Rev Rheumatol. 2011;7(5):255-6.

doi: 10.1038/nrrheum.2011.48

55. Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-35 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Experience with belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;53(3):329-35 (In Russ.)]. doi: 10.14412/19954484-2015-329-335

56. Асеева ЕА, Соловьев СК, Меснянкина АА и др. Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):31-7 [Aseeva EA, Soloviev SK, Mesnyankina AA, et al. Results of an observational prospective study of the efficacy and safety of belimumab (Benlysta®) in systemic lupus erythematosus in real clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):31-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-31-37

57. Carter LM, Isenberg DA. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B-cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2672-9.

58. Ehrenstein MR, "Wing C. The BAFFling effects of rituximab in lupus: danger ahead? Nat Rev Rheumatol. 2016;12:367-72. doi: 10.1038/nrrheum.2016.18

59. Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology. 2014;53:2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369

60. Simonetta F, Allali D, Roux-Lombard P, et al. Successful treatment of refractory lupus nephritis by the sequential use of rituximab and belimumab. Joint Bone Spine. 2017;84(2):235-6.

doi: 10.1016/j.jbspin.2016.01.008

61. Gonzalez-Echavarri C, Ugarte A, Ruiz-Irastorza G. Rituximab-refractory lupus nephritis successfully treated with belimumab. Clin Exp Rheumatol. 2016;34:355-6.

62. De Vita S, Quartuccio L, Salvin S, et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjö gren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF: evidence for long-term efficacy. Clin Exp Rheumatol. 2014;32:490-4.

63. Gualtierotti R, Borghi MO, Gerosa M, et al. Successful sequential therapy with rituximab and belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a case series. Clin Exp Rheumatol. 2018 Feb 27.

64. Kraaij T, Kamerling SWA, de Rooij ENM, et al. The NET-effect of combining rituximab with belimumab in severe systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 2018;91:45-54.

doi: 10.1016/j.jaut.2018.03.003

65. Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН и др. Двойная терапия генно-инженерными биологическими препаратами у пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):281-8 [Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aleksandrova EN, et al. Dual therapy with biologicals in patients with systemic lupus erythe-matosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):281-8 (In Russ.)].

doi: 10.14412/1995-4484-2016-281-288

66. Меснянкина АА, Соловьев СК, Асеева ЕА, Насонов ЕЛ. Эффективность генно-инженерной биологической терапии

и особенности гуморального иммунитета у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):302-9 [Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aseeva EA, Nasonov EL. The efficiency of biological therapy and the features of humoral immunity in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(3):302-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2018-302-309

67. Tak PP, Thurlings RM, Rossier C, et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis: results of a multicenter, phase Ib, doubleblind, placebo-controlled, dose-escalating, single- and repeated-dose study. Arthritis Rheum. 2008;58(1):61-72.

doi: 10.1002/art.23178

68. Pena-Rossi C, Nasonov E, Stanislav M, et al. An exploratory dose-escalating study investigating the safety, tolerability, pharma-cokinetics and pharmacodynamics of intravenous atacicept in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2009;18(6):547-55. doi: 10.1177/0961203309102803

69. Genovese MC, Kinnman N, de La Bourdonnaye G, et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor antagonist therapy: results of a phase II, randomized, placebo-controlled, dose-finding trial. Arthritis Rheum. 2011;63(7):1793-803. doi: 10.1002/art.30373

70. Van Vollenhoven RF, Wax S, Li Y, Tak PP. Safety and efficacy of atacicept in combination with rituximab for reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a phase II, randomized, doubleblind, placebo-controlled pilot trial. Arthritis Rheum. 2015;67(11):2828-36. doi: 10.1002/art.39262

71. Isenberg D, Gordon C, Licu D, et al. Efficacy and safety of atacicept for prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial). Ann Rheum Dis. 2015;74(11):2006-15.

doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205067

72. Gordon C, Wofsy D, Wax S, et al. Post Hoc Analysis of the Phase II/III APRIL-SLE Study: Association Between Response to Atacicept and Serum Biomarkers Including BLyS and APRIL. Arthritis Rheum. 2017;69(1):122-30. doi: 10.1002/art.39809

73. Merrill JT, Wallace DJ, Wax S, et al.; ADDRESS II Investigators. Efficacy and Safety of Atacicept in Patients With Systemic Lupus Erythematosus: Results of a Twenty-Four-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Arm, Phase IIb Study. Arthritis Rheum. 2018;70(2):266-76.

doi: 10.1002/art.40360

74. Hiepe F, Dörner T, Hauser AE, et al. Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation. Nat Rev Rheumatol. 2011 Mar;7(3):170-8. doi: 10.1038/nrrheum.2011.1

75. Verbrugge SE, Scheper RJ, Lems WF, et al. Proteasome inhibitors as experimental therapeutics of autoimmune diseases. Arthritis Res Ther. 2015 Jan 28;17:17. doi: 10.1186/s13075-015-0529-1

76. Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):738-45. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204311

77. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

78. Bridges SL Jr, White DW, Worthing AB, et al; American College of Rheumatology. The Science Behind Biosimilars: Entering a New Era of Biologic Therapy. Arthritis Rheum. 2018;70(3):334-44.

doi: 10.1002/art.40388

79. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Усачева ЮВ и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-10 [Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YuV, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflam-matory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):201-10 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210

80. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаб (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9 [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(5):510-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

81. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Зонова ЕВ и др. Эффективность

и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) при ревматоидном артрите в качестве «первого» генно-инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):351-9 [Nasonov EL, Mazurov VI, Zonova EV, et al. The efficacy and safety of rituximab biosimilar (Acellbia®) in rheumatoid arthritis as the first biological agent: Results of Phase III (ALTERRA) clinical trial. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):351-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-351-359

82. Greenwald M, Tesser J, Sewell KL. Biosimilars Have Arrived: Rituximab. Arthritis. 2018 Mar 22;2018:3762864.

doi: 10.1155/2018/3762864. eCollection 2018.

83. Yoo DH, Suh CH, Shim SC, et al. A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:566-70.

doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540

84. Park W, Bozic-Majstorovic L, Milakovic D, et al. Comparison of biosimilar CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis: a randomized controlled Phase 3 trial. MAbs. 2018 Aug/Sep;10(6):934-43. doi: 10.1080/19420862.2018.1487912

85. Cohen SB, Burgos-Vargas R, Emery P, et al. An Extension Study of PF-05280586, a Potential Rituximab Biosimilar, versus Rituximab in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr 25. doi: 10.1002/acr.23586