CC BY
8
УДК 616.12-008.331.1-071-08:616-001.28
ХОМАЗЮК 1.М., ЗЛАТОГОРСЬКА Ж.М., КУРС1НА Н.В. ДУ «Науковий центр радiацiйноl медицини НАМН Украни», м. Кив
ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ЛОРЮТА В УЧАСНИЮВ ЛкВЩАЦМ НАСАДИВ ЧОРНОБИЛЬСЬКОТ КАТАСТРОФИ З М'ЯКОЮ ТА ПОМiРНОЮ АРТЕРiАЛЬНОЮ
ППЕРТЕНЗieЮ
Резюме. Поданорезультати оцшки ефективностi й перспективи застосування монотерапи i фжсованог комб^ нацилозартану й гiдрохлортiазиду (препарати Лорста i Лорста ИБ, виробництво КЯКА, Словетя) в учасни-тв лiквiдацiiна^дюв Чорнобильськог авариз артерiальною гiпертензieю. Удо^дження включет 30 пацieнтiв iзм'якою тапомiрною артерiальною гiпертензieю. Препарат призначалитсля контрольногопероду iстандар-тизованого обстеження iз застосуванням клжчного до^дження, вимiрювання офкного АТ, добового монто-рування АТ, ЕКГ, доппперехокардшграфи, велоергометри. Установлено, що застосування Лорсти забезпечуе тривалий антигшертензивний ефект, досягнення цшьового рiвня або вiрогiдне зниження САТ i ДАТ, дозволяе контролювати шдекс часу за добу, у денний i тчний пероди, величину i швидккть ранкового тдйому АТ, варiа-бельтсть, добовий профшь АТ. Установлено позитивт змши варiабельностi серцевогоритму, покращення дiа-столiчноi функци лiвого шлуночка серця, достовiрне зростання спiввiдношення раннього й тзнього дiастолiчного наповнення лiвого шлуночка, зменшення часу iзоволюметричного розслаблення. Збшьшувалася толеранттсть до фiзичного навантаження, достовiрно зростали потужтсть порогового навантаження, об'ем виконаноi ро-боти, и тривалкть. Отримат результати обГрунтовують перспективи застосування препарату Лорста в учасниювлiквiдацii наслiдкiв Чорнобильсь^авари зм'якою iпомiрною артерiальною гiпертензieю. Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя, учасники лiквiдацii на^дтв Чорнобильсь^ катастрофи, блокатори рецепторiв анготензину II, Лорста.
АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ I
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Надзвичайна роль ренш-ангютензин-альдостеро-ново1 системи (РААС) у регуляцп багатьох параметрiв гомеостазу серцево-судинно1 системи стала основою для визначення фармаколопчних мшеней i створен-ня препарапв, дш яких спрямована на попереджен-ня або гальмування розвитку патолопчних процеав, що шщшються активащею РААС. Негативш ефекти РААС пов'язаш з кшцевим продуктом каскаду реак-цш, що виникають при 11 активацп ефекторним пептидом ангютензин II. Збтьшення рiвня анпотензину II асоцшеться з розвитком артерiальноl ппертензи (АГ) та iнших серцево-судинних ситуацш.
На сьогоднi РААС розглядаеться як двокомпо-нентна система. Майже вс вiдомi ефекти, пов'язанi з 11 активацiею i збiльшенням рiвня ангiотензину II, реалiзуються через рецептори АТГ Завдяки наяв-ностi, окрiм РААС системного кровообiгу, тканин-ного ll компонента РААС бере найактившшу участь у розвитку таких процеав, як гiпертрофiя i фiброз мюкарда. Стимуляцiя АТI-рецепторiв судин при-зводить до вазоконстрикцп i гшертрофп 1х стiнки. Тому застосування блокаторiв рецепторiв анпотен-зину II (БРА) е перспективним щодо можливостей
попередження й гальмування розвитку патолопчних процеав, обумовлених активащею РААС.
Блокатори рецепторiв анпотензину II шляхом конкурентно! взаемодл з АП-рецепторами блокують ефекти анпотензину II незалежно вщ його походжен-ня. 1х вважають одним iз прiоритетних класiв антип-пертензивних препарапв першо! лши [1—4]. В Укрш'ш застосовуються кiлька синтетичних непептидних се-лективних блокаторiв рецепторiв ангiотензину II. За хiмiчною структурою це бiфенiловi тетразоли (лозар-тан, iрбесартан, кандесартан), небiфенiловi тетразоли (телмiсартан), небiфенiловi нететразоли (епросартан) i негетероциклiчнi сполуки (валсартан). За наявностi тако1 кiлькостi препарапв природно виникае потреба враховувати еквiвалентнiсть 1х ефектiв, впливу на промiжнi й кiнцевi точки, переносимють.
Для всiх сартанiв закономiрний високий афiнiтет до ангiотензинових рецепторiв. Вш у тисячi разiв вищий, нгж в ангiотензину II. УTiм серед представ-никiв БРА в лозартану афшгтет до рецепторiв анпо-тензину в кшька разiв вищий, нгж в шших БРА, що забезпечуе його пролонговану дш i практично ви-ключае взаемодiю ангiотензину II з рецепторами [5].
Це не едина перевага лозартану над шшими БРА. Вш належить до небагатьох представниыв цього класу, вплив на кшцевГ i промiжнi точки яких доведено у великих дослГдженнях.
Даш дослГдження LIFE доводить, що лозартан при однаковому зниженнi АТ зменшуе ризик розвитку всiх серцево-судинних захворювань на 13 %, iнсульту — на 25 % ефективнше, нГж атенолол [6]. У субдослГджен-нях установлено, що в пацiентiв з iзольованою сис-толiчною гiпертензiею й гiпертрофiею (ГЛШ) терап1я лозартаном асоцшвалася iз зменшенням сумарно! частоти кардюваскулярно! смертi, нефатальних ш-сультiв та шфаркпв мiокарда на 25 %, кардюваскулярно! смерй — на 46 %, фатального й нефатального шсульту — на 40 %, загально! летальносп — на 28 % [7].
Серед позитивних ефекпв лозартану — протекторна д1я, вплив на регрес ГЛШ, зменшення частоти пароксизмiв фiбриляцГi передсердь, потовщення стiнок сонно! артерГ!, покращення функцш ендоте-лГю. Показано, що БРА зберГгають когнГтивну функ-цГю за допомогою механiзму, незалежного вгц анти-гiпертензивного ефекту [8, 9]. Останш десять рокГв у зв'язку Гз змiщенням акцентiв на комбiновану терапш рацГональною визнано комбГнацГю лозартану з гщрохлорйазидом. Нещодавно серед препа-ратГв лозартану на фармацевтичному ринку Укра!ни з'явилася фГксована комбГнац1я лозартану 50 або 100 мг i пдрохлорйазиду 12,5 мг або 25 мг — пре-парати ЛорГста Н i ЛорГста HD (KRKA, СловенГя). 1х ефективнГсть доведена у кштчних дослГдженнях [10, 11], у яких встановлено статистично значиме зниження рГвнГв систолГчного i дГастолГчного арте-рГального тиску (САТ i ДАТ) та обмеження впливу на частоту серцевих скорочень (ЧСС). За промГжни-
ми результатами застосування в Укра!т препарату ЛорГста HD [12] встановлено достовГрне зниження офГсного, середньодобового, денного, тчного АТ Гз досягненням цГльового його рГвня у 71,4 % випадыв. ЗбГльшувалася також частка хворих з добовим про-фГлем АТ dipper. Уйм при оцГнцГ ефективносй дГ! антигГпертензивного препарату найбГльше значення для конкретно! популяцГ! мають дослГдження, вико-нанГ саме на цш популяцГ!, оскГльки !"! особливостГ можуть впливати на ефекти препарату.
У данш статтГ подано результати ощнки ефек-тивностГ й переносимостГ застосування монотерапГ! i фГксовано! комбГнацГ! в особливо! категорГ! хворих на гшертотчну хворобу — учасникГв лГквГдацГ! насладив Чорнобильсько! аварГ! (УЛНЧА).
Об'ект i методи дослiдження
У дослГдження включенГ 30 УЛНЧА з м'якою (група 1) та помГрною (група 2) АГ згГдно з критерГя-ми ВООЗ. Хворих з шфарктом, Гнсультом в анамне-зГ, серцевою недостатнГстю функцГонального класу Ill—IV, вадами серця, захворюваннями шших систем, як1 могли впливати на контрольоваш параме-три, в дослГдження не включали.
УсГ обстежеш брали участь у ЛНЧА у найбГльш кри-тичний за дГею ГонГзуючого випром1нювання перГод — 1986—1987 рр. Доза зовншнього опромГнення в них становила 0,5—50 сЗв, у середньому — 21,9 ± 1,2 сЗв. Характеристика обстежених подана в табл. 1.
Шсля контрольного перГоду й первинного обсте-ження хворим групи 1 призначали препарат ЛорГста (лозартан 50 мг), групи 2 — препарат ЛорГста HD (лозартан 100 мг + пдрохлорйазид 25 мг) виробни-цтва компанГ! KRKA, СловенГя.
Таблиця 1. Кл1н1чна характеристика обстежених (n = 30)
Показник Групи
1 2
Чоловки, n (%) 10(100) 20 (100)
BiK, роки (M ± m) 50,8 ± 0,5 55,9 ± 0,6
Тривалiсть АГ, роки (M ± m) 10,7 ± 0,4 14,70 ± 0,53
Систолiчний АТ, мм рт.ст. (M ± m) 160,1 ± 1,6 170,0 ± 1,4
Дiастолiчний АТ, мм рт.ст. (M ± m) 98,3 ± 1,2 101,2 ± 1,3
1МТ > 30 кг/м2, % 40 55
Звичка куршня, % 50 60
Спадковють, % 50 50
Холестеринемiя > 5,0 ммоль/л, % 80 90
PiBeHb глюкози > 6,1 ммоль/л, % 20 15
Цукровий дiабет, % 10 10
ГЛШ, % 60 100
1ММ, г/м2 144,4 ± 14,5 173,7 ± 9,4
Примтка: 1ММ — Шдекс маси м'юкарда.
Методи
Застосовано стандартизований комплекс обсте-ження, що включав клшчне дослГдження, вимГрю-вання офюного САТ i ДАТ, добове монГторування АТ (ДМАТ), ЕКГ i3 реестрашею варiабельностi сер-цевого ритму, допплерехокардюграфш та велоерго-метрiю.
САТ i ДАТ вимiрювали сфiгмоманометром уран-ш, м1ж 8.00 та 10.00 годиною, на однш i тiй же руш в положеннi сидячи двiчi з iнтервалом у 2 хвилини. При рiзницi бiльше н1ж 5 мм рт.ст. проводили трете вимiрювання та обчислювали середне значення.
Для добового мошторування артерiального тиску використовували апарат DiaCard фiрми «Сольвейг» (Кшв, Украша). 1нтервал м1ж вимiрами становив 20 хвилин у денний (07.00—23.00) i 40 хвилин — у нч-ний час (23.00—07.00). Аналiз даних проводили за допомогою програмного забезпечення апарата вГд-повiдно до стандартних формул. Усшшними вважа-ли дослГдження з понад н1ж 50 яисними вимГрюван-нями за добу. Ощнювали [13—15] середнiй добовий, денний, тчний систашчний та дiастолiчний АТ; пульсовий АТ, варiабельнiсть (В) середньодобового, денного й тчного САТ i ДАТ; добовий шдекс (Д1), шдекс часу (навантаження) АТ (1Ч АТ), величину та швидисть ранкового пГдвищення АТ. Нормальним вважали середньодобовий АТ < 125/80 мм рт.ст., денний — < 135/85 мм рт.ст. i нчний < 120/75 мм рт.ст. Обстежених, у яких САТ i ДАТ у нчний час знижу-вався на 10—20 % щодо денного часу, вГдносили до dipper, менше н1ж на 10 % — до non-dipper, пащенпв Гз стшким пГдвищенням АТ уночГ — до night-peaker, Гз зниженням нГчного АТ > 20 % — до hyper-dipper. ВарГабельшсть АТ вважали пГдвищеною для САТ за добу > 15,2 мм рт.ст., день > 15,5 мм рт.ст. i нч > 14,8 мм рт.ст.; для ДАТ за добу > 12,3 мм рт.ст., день > 13,3 мм рт.ст. i нч > 11,3 мм рт.ст. Величину ранкового пГдвищення САТ i ДАТ у перюд з 4.00 до 10.00 ощнювали як збГльшену при перевищенш ранкового пГдйому САТ на 56 мм рт.ст., ДАТ на — 36 мм рт.ст. Швидисть ранкового пГдвищення САТ вважали збГльшеною, якщо вона перевищувала 10 мм рт.ст., ДАТ — 6 мм рт.ст. Для характеристики дп' ан-тигшертензивних препарайв у нчний i денний час використовували шдекс n/d.
ДопплерехокардюграфГчне дослГдження серця виконували на апарай Aloka SSD-630 (Япон1я) з приставкою UGR-38 i датчиком Гз частотою 3,5 мГц. Ви-значали масу мюкарда ЛШ (ММЛШ, г) за формулою Pennconvention Гз подальшим обчисленням шдексу ММЛШ до площГ поверхн тГла (г/м2). 1ММ ЛШ серця, згГдно з вимогами бвропейського (2007) та Укра-шського товариств кардюлойв, вважався нормальним при значеннях менших за 125 г/м2.
Допплерехокардюграфш здшснювали в Гмпуль-сному режимГ. Враховували максимальну швид-кГсть раннього (Е, см/с) i пГзнього дГастолГчного наповнення ЛШ (А, см/с), !'х вГдношення (Е/А, ум.од.), час Гзоволюметричного розслаблення (IVRT, мс). Ознакою дГастолГчно!' дисфункцГ! вважали значення Е/А менше 1 ум.од. та IVRT 100 мс та бГльше у пащенйв вГком до 50 роив, менше 0,5 ум.од. i бГль-ше 110 мс — у хворих вГком понад 50 ройв.
ВарГабельнГсть серцевого ритму (ВСР) аналГзували за допомогою системи монГторингу ЕКГ DiaCard-II фГрми «Сольвейг» у часових вГдрГзках 7.00—23.00; 23.00—7.00 i в цГлому за добу. ДослГджували статис-тичнГ й спектральш показники: подовженГсть ш-тервалГв NN (NN), шдекс стандартного вГдхилення NN-штервалу (SDNN-i, мс), стандартне вГдхилення середнГх ГнтервалГв NN (SDNN), квадратний коршь середньо'! суми квадратГв вГдмГнностей подовженосй сусГднГх ГнтервалГв NN (RMSSD, мс), вГдсоток сусГд-нГх NN-ГнтервалГв, рГзниця м1ж якими перевищуе 50 мс (pNN50, %), загальну потужнГсть спектра (ТР, мс2), потужнГсть у дГапазош низьких (LFp, мс2) i ви-соких (HFp, мс2) коливань, вГдношення LFp/HFp, Гндекс напруження (IH) регуляторних систем.
ВелоергометрГю проводили за допомогою вело-ергометра й полГкардГографа «Бюсет-6000». Використовували методику переривчастого стушнчасто зростаючого навантаження при швидкостГ педалю-вання 60 об/хв. У вихГдному станГ, на 2-й i 4-й хв навантаження, шсля кожного ступеня навантаження контролювали протягом одше"! хвилини ЕКГ у 12 загальноприйнятих вГдведеннях, артерГальний тиск. Упродовж обстеження монГторували ЕКГ у вГдведеннях V2 i V5. Ураховували порогову потужнГсть фГзичного навантаження (Wп, Вт), об'ем i трива-лГсть виконано! роботи, причину припинення навантаження, пороговий АТ, ЧСС, подвшне множен-ня (ПМ), коефГцГент ПМ/Wп.
Базу даних сформовано в системГ Microsoft Excel 97, статистична обробка проведена за допомогою пакету штегрованих програм. Обчислювали середне значення (М), стандартне вГдхилення, помилку середнього значення (m). Для перевГрки статистичних гшотез про рГвнГсть середнГх значень показника у двох рГзних пГдгрупах використали t-критерш Стьюдента. За допомогою кореляцшного аналГзу оцГнювали взаемозв'язок груп показнийв. ВикористанГ методи графГчного аналГзу i графГчного представлення отриманих результатГв.
Результати та Тх обговорення
АнтигГпертензивний ефект ЛорГсти проявлявся вже на першому тижнГ. ОфГсний АТ через 4 тижш достовГрно знизився в груш 1: САТ — на 16 мм рт.ст. i
flAT — на 13,3 мм pт.ст., y ipyni 2 — на 23,8 мм pт.ст. i 12,9 мм pт.ст. вщповщно. Цiльового piвня AT ^и за-стосyваннi монотеpапiï досягли 5G % пащенйв, пpи комбiнованiй — 6G %.
За даними ДМAT (табл. 2) y фут 1 достовipно знизився сеpеднiй добовий CAT на 9,6 мм pт.ст. i денний CAT на 11,6 мм pт.ст., зменшилося наванта-ження тиском. Рiзниця з вихщними даними 1Ч CAT за добу становила 19,1 %, у денний час — 21,6 % i в шчний час — 12,5 % (p < G,G5), 1Ч ДAT — 6,3; 3,1 i 4,2 % вщповщно (p > G,G5). У x^pm гpyпи 2 було бшьш значне зменшення сеpедньодобового CAT — на 1G,8 мм pт.ст., денного — на 13,3 мм pт.ст. i тч-ного — на 13 мм pт.ст. (p < G,G5); ДAT — на 3,1; 3,8 i 3,8 мм pт.ст. вщповщно (p > G,G5). 1ндекс часу CAT
за добу зменшився на 21,3 %, у денний час — на 26,9 %, у ычний час — на 21,1 % (p < G,G5), 1Ч ДЛГ зменшився за добу на 16,7 % (p < G,G5), за день — на 19,2 % (p < G,G5) i за нч — на 8 % (p > G,G5).
Установлено також вплив Лоpiсти на ваpiа-бельнiсть AT. У фут 1 ваpiабельнiсть CAT за добу зменшилася на 4,4 мм pт.ст. i на 4,3 мм pт.ст. за день (p > G,G5). На ваpiабельнiсть ДЛГ монотеpапiя впли-вала несуттево. Пpи комбiнованомy застосуван-нi Лоpiсти й гiдpоxлоpтiазидy ваpiабельнiсть ДAT зменшилася за добу на 2,4 мм pт.ст., за день — на 3,1 мм pт.ст., за нч — на 3,4 мм pт.ст. (p > G,G5). У кiнцi 4-тижневого лiкyвання Лоpiстою величина pанкового пщйому CAT зменшилася на 9,2 мм pт.ст. у фут 1 i на 9,3 мм pт.ст. у гpyпi 2 (p > G,G5).
Таблиця 2. Показники добового монторування AT у динам1ц1 л1кування, M ± m
Показники Група 1 Група 2
Вихщш дан Через 4 тижн Вихiднi дан Через 4 тижн
САТ середнм, мм рт.ст.: — добовий — денний — ычний 140,4 ± 3,1 144.6 ± 1,6 129.7 ± 3,6 130,8 ± 1,8* 133,0 ± 1,9 * 122,5 ± 1,6 140,3 ± 2,0 145,0 ± 3,5 133,3 ± 2,5 129,5 ± 1,6* 131,7 ± 0,5* 120,3 ± 1,2*
ДАТ середнм, мм рт.ст.: — добовий — денний — ычний 82,9 ± 3,1 88,1 ± 1,7 79,5 ± 2,0 82.3 ± 0,8 85,6 ± 0,9 77.4 ± 1,3 87,8 ± 1,1 89,5 ± 1,0 79,4 ± 1,4 84,7 ± 1,2 85,7 ± 0,4 79,2 ± 1,1
1Ч САТ, %: — добовий — денний — ычний 78,1 ± 4,0 79,4 ± 3,5 78,1 ± 4,2 59,0 ± 4,3* 57,8 ± 4,9* 65,6 ± 4,3* 78,5 ± 4,3 80,5 ± 4,4 75,4 ± 4,7 57.2 ± 4,3* 53,6 ± 5,9* 54.3 ± 4,3*
1Ч ДАТ, %: — добовий — денний — ычний 65,9 ± 4,9 61,4 ± 5,2 73,3 ± 5,3 59,6 ± 5,7 58,3 ± 4,6 69,1 ± 4,9 72,0 ± 4,2 78,8 ± 3,5 76,3 ± 4,5 55,3 ± 5,2* 59,6 ± 4,6* 68,3 ± 4,4
В САТ, мм рт.ст.: — добова — денна — ычна 17,6 ± 0,8 16,4 ± 0,9 11,3 ± 0,6 13,2 ± 0,5* 12,1 ± 0,5* 10,1 ± 0,5 15,8 ± 0,7 15,2 ± 0,7 11,4 ± 0,4 15,0 ± 0,3 15,0 ± 0,4 10,7 ± 0,2
В ДАТ, мм рт.ст.: — добова — денна — ычна 12.5 ± 0,8 11.6 ± 1,1 9,4 ± 0,7 12,1 ± 0,6 10,9 ± 0,8 9,3 ± 0,6 15,4 ± 0,7 16,8 ± 0,8 12,7 ± 1,0 13,0 ± 0,2* 13,7 ± 0,2* 9,3 ± 0,2*
Величина ранкового пщвищення, мм рт.ст.: — САТ — ДАТ 58,2 ± 2,6 20,0 ± 1,1 49,0 ± 2,8* 19,5 ± 1,4 58,6 ± 3,1 38,3 ± 2,8 49,3 ± 3,2* 32,3 ± 2,2
Швидкють ранкового пщвищення, мм рт.ст/год: — САТ — ДАТ 13,8 ± 0,3 9,2 ± 0,4 13,2 ± 0,4 9,1 ± 0,9 26,3 ± 2,5 18,2 ± 1,6 17,2 ± 2,3* 12,4 ± 1,2
Д1, %: — САТ — ДАТ 10,2 ± 1,7 9,5 ± 2,3 10,9 ± 2,3 10,3 ± 1,3 8,6 ± 1,7 10,6 ± 1,2 10.2 ± 3,3 11.3 ± 1,6
— n/d АТ 0,7 1,06
Примтки: n/d — iндекс антиппертензивного ефекту нч/день; * — р/зниця з вихщними даними, p < 0,05.
Комбiноване застосування Лорюти сприяло та-кож зменшенню швидкост ранкового пГдйому САТ на 9,1 мм рт.ст. (р > 0,05) i ДАТ — на 5,8 мм рт.ст. Зменшення величини i швидкостi ранкового пГдйому АТ дуже важливе, оскiльки гх ранковий пГдйом асощ-юеться з розвитком серцево-судинних подш [16].
Середня величина Д1 для САТ i ДАТ суттево не змiнювалася, зареестровано лише тенденщю до його збiльшення. УTiм у динамГщ лiкування в групi 1 ыльисть випадкiв iз нормальним добовим профГлем АТ зросла на 20 % i зменшувалася кiлькiсть випадйв iз недостатнiм нiчним зниженням АТ iз 40 до 30 %. Зникли випадки з нiчною гiпертензiею. У групi 2 кiлькiсть випадыв iз нормальним добовим профiлем АТ збГльшилася на 10 % (р > 0,05). При застосуванш препарату ЛорГста HD спiввiдношення п/ё переви-щувало одиницю, що характеризувало рiвномiрний антигiпертензивний ефект у денний i нiчний час.
Таким чином, антигшертензивний ефект суттево посилюеться при комбшованому застосуваннi лозартану з гщрохлортазидом (Лорiста HD) пор1вняно з мо-нотерапiею (Лорiста) на середньодобовi, денш й нiчнi показники САТ i ДАТ, сприяе зменшенню 1ндексу часу, варiабельностi, величини i швидкостi ранкового пГдйо-му АТ, вГдновленню добового профiлю АТ. Лорiста HD у добовш дозi забезпечувала бiльше шж 24-годинний рiвномiрний у денний i нiчний час контроль АТ. Трива-лий антигiпертензивний ефект комбшацц «лозартан + гщрохлорйазид» встановлено у дослщжент хворих загально! популяцГ! [12]. Зютавлення лозартану з шгГ-бiтором ангютензинперетворюючого ферменту енала-прилом, лiзиноприлом показало [1, 17, 18] еквГвалент-ну антигiпертензивну дш лозартану в дозi 50 мг/добу й еналаприлу 20 мг/добу, лiзиноприлу 10 мг.
За даними ЕКГ, ЕхоКГ (табл. 3) через 4 тижш ль кування в жодному випадку не вГдбувалося прогре-сування ГЛШ серця. Змши товщини задньо! стiнки ЛШ, МШП не перевищували 0,2 мм, ММЛШ — 12,4 г, 1ММ — 5,8 г/м2 у групi 1, у груш 2 ММЛШ — 6,3 г, 1ММ — 3,2 г/м2.
Таблиця 3. Електрокардюграф1чн1 та Ехо,
Незважаючи на можливють пГд час 4-тижневого ль кування Лорiстою досягнення ц1льового рiвня АТ, цей строк виявився недостатнiм для реалГзацГ! впливу на гiпертрофiю лiвого шлуночка. Единою передумовою можливостi регресу ГЛШ е продовження лiкування невизначено тривалий час. У дослГдженнях, проведе-них у хворих загально! популяцГ!, регрес ГЛШ при за-стосуванш лозартану встановлено [19] впродовж року iз збереженням ефекту в наступш 5 рок1в лiкування.
Показники дГастолГчно! функцГ!, вiдношення Е/А та ГУЯТ мали тенденцiю до вГдновлення вже через 4 тижш лшування. ВГдношення Е/А в групГ 1 збГльшилося з 1,18 ± 0,08 ум.од. до 1,24 ± 0,05 ум.од., у середньому — на 0,06 ум.од. (р < 0,05). Показники часу Гзоволюметричного розслаблення зменшилися з 85,6 ± 2,9 мс до 81,3 ± 8,5 мс. У групГ 2 вГдношен-ня Е/А вГрогГдно збГльшилося з 0,91 ± 0,07 ум.од. до 1,13 ± 0,08 ум.од., тобто на 0,22 ум.од. (р < 0,05), а час Гзоволюметричного розслаблення мюкарда зменшився з 108,0 ± 3,1 мс до 96,7 ± 4,3 мс, тобто на 11,6 мс (р < 0,05). ДослГдження Гз застосуванням лозартану та Грбесартану [20] не показали рГзнищ з атенололом у впливГ на показники, яы характеризуют дГастолГчну функцГю. ВеликомасштабнГ дослГдження, у яы включено пащенпв Гз дГастолГчною дисфункцГею ЛШ, продовжуються.
Фракц1я викиду збГльшилась Г становила в групГ 1 64,1 %, у групГ 2 — 60 % (р > 0,05). У жодному випадку в процесГ лшування не зареестровано появи ознак серцево! недостатностГ
Змши ВСР (табл. 4) в обох групах при лшуванш були порГвнянними й характеризувалися пГдвищенням загально! варГабельностГ (SDNN, SDNN-i, ТР), спектральних показникГв LFp, бГльшою мГрою — НБр.
У контрольований перГод не реестрували SDNN < 100 мс та SDNN < 35 мс. Завдяки переважному шдвищенню потужностГ в дГапазонГ HFp встановлено зменшення LFp/HFp на 0,2 ум.од. 1ндекс напру-ження регуляторних систем зменшився на 6,0 ум.од. (7,1 %). У дослГдженш [21] при комбшованому за--показники ГЛШ при л1куванн1 БРА, М ± т
Показники Лозартан, п = 10 Лозартан + гщрохлорлазид, п = 20
Вихщш данi Через 4 тижш Вихiднi данi Через 4 тижнi
1ндекс Соколова — Лайона, мм 21,1 ± 1,8 20,6 ± 1,3 27,4 ± 2,6 27,0 ± 2,6
1ндекс Корнела, мм • мс 1514± 158 1444 ± 142 1778±221 1702±219
ТЗСЛШ, мм 11,3 ± 0,4 11,2 ± 0,4 12,1 ± 0,2 12,1 ± 0,3
ТМШП, мм 11,3 ± 0,4 11,1 ± 1,0 12,7 ± 0,2 12,7 ± 0,3
ММЛШ, г 284,4 ± 26,3 272,0 ± 20,5 360,9 ± 21,0 354,3 ± 20,3
1ММ, г/м2 144,4 ± 14,5 138,6 ± 12,3 173,7 ± 9,4 170,5 ± 8,9
Примтки: ТЗСЛШ — товщина задньо/ слнкил'вого шлуночка; ТМШП — товщина м1жшлуночково/ перегородки.
Таблиця 4. Зм'/ни базальноУ ЧСС i ВСР при лiкуваннi, M ± m, n = 30
Показники Група 1 Група 2
Вихщш данi Через 4 тижш Вихщш даш Через 4 тижш
ЧСС, уд/хв 69,9 ± 2,2 68,7 ± 2,1 70,1 ± 2,6 69,3 ± 2,7
SDNN, мс 142,0 ± 5,3 146,0 ± 4,6 132,0 ± 4,6 138,0 ± 4,8
SDNN-i, мс 33,0 ± 1,4 36,4 ± 2,2 51,1 ± 2,2 52,6 ± 2,4
RMSSD, мс 35,9 ± 1,4 36,6 ± 1,4 34,2 ± 2,8 35,3 ± 2,9
pNN50, % 14,6 ± 1,8 15,2 ± 1,9 12,4 ± 2,1 13,5 ± 2,2
TP, мс2 2981±397 3060 ± 402 3373 ± 432 3563 ± 452
LFp, мс2 904 ± 132 932± 140 839 ± 96 870 ± 92
HFp, мс2 502 ± 70 534 ± 82 602 ± 92 644 ± 95
LFp/HFp, ум.од. 2,1 ± 0,2 1,9 ± 0,2 2,1 ± 0,2 1,9 ± 0,2
1Н, ум.од. 80 ± 12 78 ± 11 84 ± 11 78 ± 10
Таблиця 5. Вплив БРА Лорста на толерантнсть до фiзичного навантаження, M ± m, n = 30
Показшики Група 1 Група 2
Вихщш даш Через 4 тижш Вихщш даш Через 4 тижш
Wn, Вт 117,9 ± 6,1 135,7 ± 6,3* 103,6 ± 6,8 128,6 ± 6,0*
Загальний об'ем виконано'| роботи, кДж 48,7 ± 4,9 65,5 ± 4,4* 42,8 ± 4,5 60,5 ± 4,2*
Тривалють навантаження, хв 9,4 ± 1,1 11,6 ± 1,1 9,9 ± 0,7 12,3 ± 0,6*
ЧСС порогова, уд/хв 125,7 ± 6,1 132,3 ± 6,4 106,6 ± 7,9 111,6 ± 7,2
САТ пороговий, мм рт.ст. 190,7 ± 9,2 185,0 ± 9,3 201,4 ± 9,4 205,0 ± 6,9
ДАТ пороговий, мм рт.ст. 87,9 ± 6,3 93,6 ± 3,5 97,9 ± 5,2 101,4 ± 2,6
ХРС, уд/хв 53,7 ± 7,0 57,0 ± 5,8 37,9 ± 7,3 41,6 ± 6,1
1РС, мм рт.ст. 62,9 ± 6,6 64,3 ± 6,9 67,9 ± 6,2 70,0 ± 6,8
ПМ порогове, ум.од. 244,5 ± 19,1 247,5 ± 16,1 217,0 ± 12,4 230,4 ± 13,8
ПМ/Wn, ум.од. 2,1 ± 0,1 1,8 ± 0,1 2,2 ± 0,1 1,8 ± 0,1*
Примтка: * — рiзниця з вихщними даними, р < 0,05.
стосувант епросартану й тiазидоподiбного дiуре-тика достовiрнi позитивт змши SDNN, RMSSD, HFp, LFp/HFp вiдзначенi через 24 тижнi л^вання.
У динамiцi лiкування встановлено достовiрне збiльшення толерантностi до фiзичного навантаження (табл. 5). У груш 1 прирют Wn становив 17,8 Вт, у груш 2 — 25 Вт (р < 0,05), загальний об'ем виконано!' роботи збтьшився на 16,8 та 17,7 кДж (р < 0,05), три-вашсть навантаження зросла на 2,2 та 2,4 хв (р > 0,05).
Подвшне множення на рiвнi Wn у груш 1 при мо-нотерапц сугтево не змiнилося, у груш 2 — збтьши-лося на 13,4 ум.од. (р < 0,05). Змши шдексу ПМ/Wn через 4 тижт лiкування становили 0,3 та 0,4 ум.од. (р < 0,05). При монотерапц й комбшованому застосуван-нi лозартану з гщрохлорпазидом зросла кiлькiсть хворих, як1 досягли надежного порогового навантаження.
Установлена добра переносимють застосування лозартану як у вигщщ монотерапп", так i в комбшацп' з гiдрохлортiазидом. Випадк1в припинення лшуван-ня внаслщок побiчних явищ в обстежених не було. yd пащенти вщзначали покращення самопочуття, в
бшьшосй з них зникав головний бгль, полшшувала-ся як1сть життя.
Висновки
1. Застосування препарату класу блокаторiв ре-цепторiв ангiотензину Лорюта в дозi 50 мг на добу при м'якш артерiадьнiй гшертензп' й комбшовано!' форми Лорiста HD в дозi 100 мг лозартану i 25 мг гщрохлорйазиду при помiрнiй артерiадьнiй гшер-тензй' забезпечуе, за даними ДМАТ, тривалий анти-гiпертензивний ефект, досягнення цтьового рiвня або достовiрне зниження САТ i ДАТ, контролювати iндекс часу за добу, денний i тчний перюди, величину i швидк1сть ранкового пщйому, варiабельнiсть, добовий профiль АТ.
2. Протягом контрольованого перiоду пщ впливом Лорiсти вщбувалися позитивнi змши варiабельностi серцевого ритму, покращення дiастолiчноï функцй' ль вого шлуночка серця, достовiрно зростало сшввщно-шення раннього й шзнього дiастолiчного наповнення лiвого шлуночка, зменшувався час iзоволюметрично-
го розслаблення. У жодному випадку не зареестрова-но прогресування гшертрофГ! лГвого шлуночка серця. УтГм для и регресу необхГдне тривале л1кування.
3. Установлено достовГрне збГльшення толерант-ностГ до фГзичного навантаження при застосуванш як монотерапГ!, так i фГксовано! комбГнацГ! ЛорГста HD. ПотужнГсть порогового навантаження до-стовГрно збГльшилася на 15 i 25 %, об'ем виконано! роботи — на 34,5 i 42 % (р < 0,05), тривалГсть навантаження — на 23 i 24 % при зменшенш витрат на за-безпечення 1 Вт навантаження.
4. Терап1я Лорютою характеризувалася доброю переносимГстю, у жодному випадку не виникло необхГдностГ вГдмши препарату, не зареестровано погГршення клшГчних проявГв хвороби, порушень ритму серця та шших серцево-судинних ситуацГй. Отримаш результати обГрунтовують перспективи застосування Лорюти в учасниыв лГквГдацГ! насладив Чорнобильсько! аварГ! з м'якою та помГрною ар-терГальною гГпертензГею.
Список лператури
1. Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д. Лозартан — первый представитель антагонистов ангиотензиновых рецепторов. Часть 2. Клиническая эффективность при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности // Украшський кардiологiчний журнал. — 1997. — № 5-6. — С. 99-105.
2. Адонина Е.В., Верткин А.Л., Галкин И.В. и др. Место блокаторов ангиотензина в терапии артериальной гипертен-зии у пациентов с полипатией // Артериальная гипертензия. — 2010. — № 1(9). — С. 53-58.
3. Жартов О.Й. Сучасне клтчне застосування блокаторiврецеп-торiв ангютензину II//Медицина свту. — 2004. — № 4. — С. 311-320.
4. Dina R.., Jafary M. Angiotensin II receptor antagonists: an overview II//J. Health Syst. Phar. — 2000. — Vol. 57. — P. 1231-1241.
5. Spinar J., Vitovec J., Soucek M. et al. CORD: Comparison of Recommended Dоses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers//Int. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 8(4). — P. 63-70.
6. DahloёfB, Devereux R.B., Kjeldsen S.E. еt al. Cardiovascular mortality and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol//Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
7. Kjeldsen S.E., Dahlo F.B., Devereux R..B. et al. LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction) Study Group. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention For Endpoint Reduction (LIFE) substudy // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 1431-1439.
8. Kim G.H. Long-term adaptation of renalion transporters to chronic diuretic treatment//Am. J. Nephrol. — 2004. — Vol. 24. — P. 595-605.
9. Li N., Lee A., Whitmer R. et al. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in predominantly male population: prospective cohort analysis // BMJ. — 2010 (online first).
10. Bonner G, Smolka W., Jung C. et al. Efficacy and safety of losartan 100 mg or losartan 100 mgplus hydrochlorothiazide 25 mg in the treatment of patients with essential arterial hypertension and CV risk factors: observational, prospective study in primary care // Curr. Med. Res. Opin. — 2009. — Vol. 25. — P. 981-990.
11. Theodoratou D., Maniadakis N., Fragoulakis V, Stamouli E. Analysis of published economic evaluations of angiotensin receptor blockers// Hellenic J. Cardiol. — 2009. — Vol. 50. — P. 105-118.
12. Радченко Г.Д., Мгхеева К.В., Куштр С.М., Пономарьо-ва Г.В. Досвiд застосування препарату Лоркта HD у пацieнтiв iз помiрною i тяжкою артерiальною гiпертензieю (промiжнiрезультати 6-мкячного спостереження) // Артериальная гипер-тензия. — 2010. — № 3. — С. 20-28.
13. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology //European Heart J. — 2007. — Vol. 10. — P 236-1093.
14. Kikuya M., Hansen T.W., Thijs L. et al. Diagnostic thresholds for ambulatory blood pressure monitoring based on 10-year cardiovascular risk // Circulation. — 2007. — Vol. 115. — P. 21452152.
15. Parati G., Stergiou G.S., Asmar R. et al. ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring// J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26. — P. 15051526.
16. Kario K., White W.B. Early morning hypertension: what does it contribute to overall cardiovascular risk assessment?// JASS. — 2008. — Vol. 2. — P. 397-402.
17. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Купчинская Е.Г. Сравнительная оценка эффективности и переносимости лозартана и эналаприла у больных с гипертонической болезнью// Consilium Medicum. — 2007. — Том 1, № 2. — С. 11-14.
18. Тарасенко Е.В., Табакман А.В., Янчукова М.В. Антагонист рецепторов ангиотензина II Лориста в лечении гипертонической болезни // Новости медицины и фармации. — 2010. — № 327. — С. 47-50.
19. Devereux R.B., Dahlof B., Gerdts E. et al. Уменьшение ги-пертензивной гипертрофии левого желудочка в условиях терапии лозартаном по сравнению с атенололом // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 4. — С. 36-41.
20. Muller-Brunotte R., Edner M, Malmqvist K., Kahan T. Irbesartan and atenolol improve diastolic function in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy // J. Hypertens. — 2005. — Vol. 23. — P. 633-640.
21. Конради А. О., Яковлева О.И., Вахрамеева Н.В. и др. Влияние длительной терапии эпросартаном на структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов и вегетативную регуляцию кровообращения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. — 2003. — № 1. — С. 21-26.
Отримано 21.03.11 □
Хомазюк И.М., Златогорская Ж.М., Курсина Н.В. ГУ «Научный центр радиационной медицины НАМН Украины», г. Киев
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЛОРИСТА У УЧАСТНИКОВ ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ КАТАСТРОФЫ С МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Резюме. Представлены результаты оценки эффективности и перспективы применения монотерапии и фиксированной комбинации лозартана и гидрохлортиазида (препараты Лориста и Лориста НО, производство КККА, Словения) у участников ликвидации последствий Чернобыльской аварии с артериальной гипертензией. В исследование включены 30 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Препарат назначали после контрольного периода и стандартизированного обследования с применением клинического исследования, измерения офисного АД, суточного мониторирования АД, ЭКГ, допплерэхокардиографии, велоэргометрии. Установлено, что применение Лористы обеспечивает продолжительный антигипертензивный эффект, достижение целевого уровня или достоверное снижение САД и ДАД, позволяет контролировать индекс времени за сутки, в дневной и ночной периоды, величину и скорость утреннего подъема АД, вариабельность, суточный профиль АД. Установлены позитивные изменения вариабельности сердечного ритма, улучшение диастолической функции левого желудочка сердца, достоверное увеличение соотношения раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка, уменьшение времени изоволюметрического расслабления. Увеличивалась толерантность к физической нагрузке, достоверно возрастали мощность пороговой нагрузки, объем выполненной работы, ее продолжительность. Полученные результаты обосновывают перспективы применения препарата Лориста у участников ликвидации последствий Чернобыльской аварии с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, участники ликвидации последствий Чернобыльской катастрофы, блокаторы рецепторов ангиотензина II, Лориста.
Khomazyuk I.M., Zlatogorska Zh.M., Kursina N.V. SI «Scientific Center of Radiation Medicine of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine
PROSPECTS OF LORISTA USE IN PARTICIPANTS OF LIQUIDATION OF THE CHERNOBYL DISASTER WITH MILD TO MODERATE HYPERTENSION
Summary. There are presented the results of evaluation and prospects of use of monotherapy and fixed combinations of Losartan and hydrochlorothiazide (Lorista and Lorista HD, produced by KRKA, Slovenia) in participants of liquidation of Chernobyl disaster with essential hypertension. The study involved 30 patients with mild to moderate essential hypertension. The drug was administered after the control period and a standardized examination using clinical research, measurement of office blood pressure (BP), daily monitoring of BP, electrocardiography, dopplerechocardiography, bicycle ergometry. There was defined that application of Lorista provides long antihypertensive effect, the target level or sufficient decrease of SBP and DBP, allows control the daily and nightly BP, the value and speed of the BP morning rising, variability, daily BP profile. There were defined positive changes of heart rate variability, improvement of diastolic function of left ventricle, significant increase in the ratio of early and late diastolic filling of the left ventricle, decrease of isovolumetric relaxation time. The exercise tolerance increased, threshold power, activity worked and its duration significantly enhanced. The results obtained justify the prospects of Lorista use in participants of liquidation of the Chernobyl accident with mild to moderate hypertension.
Key words: hypertension, participants of liquidation of the Chernobyl disaster, angiotensin II receptors blockers, Lorista.
