CC BY
94
Клиническая медицина. 2017; 95(2)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200
Передовая
Передовая
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 Удк 616.1/.4-085.03
Кукес В.Г.1'2, Маринин В.Ф.1'2, олефир Ю.В.12, раменская Г.В.1'2, Лазарева н.Б.1, Смирнов В.В.1'2, журавлева М.В.1'2, Прокофьев А.Б.12, Ших Е.В.1'2, жестовская А.С.1, румянцев н.А.1, Мандыч д.В.1, Горошко о.А.2
персонализированная медицина в клинике внутренних болезней
ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва;
2Центр клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, 127051, Москва
Персонализированная медицина — новое направление в медицине, которое на основе изучения различных биомаркеров и использования новых методов молекулярного анализа (прежде всего на основе оценки активности изоферментов цитохрома Р450 и полиморфизма генов, которые ответственны за синтез белков системы CYP450, участвующей в метаболизме большинства лекарственных средств), позволяет индивидуализированно подойти к выбору как самих лекарственных средств, так и режима дозирования с целью обеспечения максимальной эффективности и безопасности фармакотерапии. Именно персонализированная медицина должна изменить разработку и использование профилактических и лечебных вмешательств. Генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р450 может определять индивидуальную активность того или иного изофермента и как следствие прогнозировать клиническую эффективность, а в ряде случаев и риск развития нежелательных лекарственных реакций.
В статье приведен пример использования информации об активности изоферментов цитохрома Р450 в клинической практике в вопросах терапии заболеваний. Приведена схема активности пяти наиболее известных изоферментов цитохрома Р450 по отношению к лекарственным средствам.
К л ю ч е в ы е с л о в а: персонализированная медицина; изоферменты цитохрома Р450; индивидуализированная фармакотерапия; генетический полиморфизм; биомаркеры.
для цитирования: Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Олефир Ю.В., Раменская Г.В., Лазарева Н.Б., Смирнов В.В., Журавлева М.В., Прокофьев А.Б. , Ших Е.В., Жестовская А.С., Румянцев Н.А., Мандыч Д.В., Горошко О.А. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней. Клин. мед. 2017; 95(3): 197—200. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200
для корреспонденции: Кукес Владимир Григорьевич - д-р мед. наук, проф., акад. РАН,, зав. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней; e-mail: [email protected]
Kukes V.G.1-2, Marinin V.F.12, Olefir Yu.V.2, Ramenskaya G.V.1-2, Lazareva N.B.1, Smirnov V.V.12, Zhuravleva M.V.1,2, Prokofiev A.B.12, Shih E.V.1,2, Zhestovskaia A.S.1, Rumyantsev N.A.1, Mandich D.V.1, Goroshko O.A2.
PERSONALIZED MEDICINE IN INTERNAL MEDICINE
'I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
2Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products»,
127051, Moscow, Russia
Personalized medicine — a new direction in medicine, which is based on the study of various biomarkers and the use of new methods of molecular analysis (primarily evaluating the activity of isoenzymes of cytochrome P450), allowing individualized approach to the selection of both the drugs and the selection of the dosing regimen for the purpose ofmaximize the effectiveness and safety of pharmacotherapy. This personalized medicine is to change the development and use of preventive and curative interventions. Genetic polymorphism isozymes of cytochrome P450 may determine the individual activity of a particular isozyme, and thus, to predict the clinical effectiveness, and in some cases, the risk of adverse reactions. The article is an example of the use of information on the activity of cytochrome P450 in clinical practice in matters of diagnosis, treatment and prevention of diseases. The scheme of the five best-known activity of isoenzymes of cytochrome P450 is shown. Keywords: personalized medicine; isoenzymes of cytochrome P450; individualized pharmacotherapy; genetic polymorphism, biomarkers.
For citation: Kukes V.G., Marinin V.F., Olefir Yu.V., Ramenskaya G.V., Lazareva N.B., Smirnov V.V., Zhuravleva M.V., Prokofiev A.B., Shih E.V., Zhestovskaia A.S., Rumyantsev N.A., Mandich D.V., Goroshko O.A. Personalized medicine in internal medicine. Klin. med. 2017; 95(3): 197—200. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200
For correspondence: Vladimir G. Kukes - MD, PhD, DSc, prof., academician of RAS, head of the Department of clinical pharmacology and propaedeutics of internal diseases; e-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgements. The study had no sponsorship .
Reсeived 18.09.16 Areepted 18.10.16
В настоящее время термин «персонализированная медицина» стал широко применяться в научных статьях и выступлениях организаторов здравоохранения. Основная идея введения этого понятия — повысить эффективность и безопасность фармакотерапии [1]. Некоторые специалисты считают этот термин надуманным — все может осуществлять доказательная медицина.
Термин «персонализированная медицина» встречается в медицинской литературе с 1971 г. (Medical Journal of Britain). С начала XXI века персонализированная медицина начала бурно развиваться [2].
Основной мотивацией этого является следующее:
1. Несмотря на совершенствование доказательной медицины и внедрение в практическую медицину большого количества лекарственных средств (ЛС), эффективность фармакотерапии значимых заболеваний не превышала 60% (данные ВОЗ).
2. Растет число нежелательных лекарственных реакций (НлР), нередко с летальным исходом. В большинстве случаев отмечались высокие концентрации ЛС в крови, несмотря на применение лС в стандартной дозе.
3. По данным некоторых авторов, концентрация в организме пациента ЛС, применяемых в стандартной дозе (липофильные ЛС), колеблется в широких пределах(например, когда концентрация ЛС высокая, увеличивается количество НЛР).
Клиническая фармакология и персонализированная медицина могут предложить решение указанных проблем.
Основа клинической фармакологии была сформулирована проф. P. Martini: «Клиническая фармакология должна изучать взаимодействие ЛС с организмом пациента» [3, 4].
Анализируя физико-химические свойства ЛС, которые вызывали НЛР и не имели стабильной концентрации в организме пациента при назначении в стандартной дозе, мы установили: в большинстве случаев это липофильные ЛС. Известно, что основной путь их выведения — это их биотрансформация с участием изо-ферментов цитохрома Р450 (табл. 1).
На активность ферментов метаболизма ЛС могут влиять генетические факторы, тяжесть заболевания и
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18S21/0023-2149-2017-95-3-197-200
Editorial
Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить.
E.C. Lambert
другие совместно применяемые лС (индукторы и ингибиторы) [5]. Активность изоферментов определяется по соотношению концентрации субстрата и его метаболита (метаболический индекс): если он больше 50%, то это означает быстрый метаболизм лС и отсутствие эффекта, если же он ниже 30%, то метаболизм лС медленный (табл. 2).
Установлено, что для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии необходимо поддерживать концентрацию лС в пределах терапевтического диапазона (лекарственный мониторинг) [6, 7].
Табл. 3 демонстрирует частоту полиморфизмов генов, экспрессирующих белки изоферментов цитохрома Р450 в московской популяции. Этот белок отличается от белка, экспрессируемого нормальными генами. Поэтому ферменты малоактивны, не разрушают лС, происходит их кумуляция.
Нами показано, что в тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего выбранный ЛС, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением лС проводить геноти-пирование пациентов. Второй причиной повышения концентрации лС в крови является уменьшение выведения лС из организма, обусловленное снижением активности транспортеров, что в первую очередь связано с полиморфизмом генов, экспрессирующих их белки. Гидрофильные лС, растворяясь в биологической жидкости, ионизируются и в зависимости от их заряда переносятся транспортерами органических анионов или катионов.
Существует 3 типа транспортеров, которые выводят ЛС из организма: гликопротеин-P, транспортеры органических анионов и транспортеры органических катионов [8]. В настоящее время еще не разработана методология определения их активности, оценка активности производится косвенно на основе полиморфизма генов, экспрессирующих их белки [9]. Механизм действия органических транспортеров катионов — захват органических анионов внутрь клеток из крови через базальную мембрану — осуществляется в обмен
Таблица 1
основные изоферменты цитохрома Р450 и их участие в метаболизме
Изофермент Доля в метаболизме, %
CYP3A4 40
CYP2D6 20
CYP2C9 18
CYP1A2 12
CYP2C19 10
Таблица 2
субстраты и их метаболиты, образованные под влиянием ферментов
Изофермент Субстрат Метаболит
CYP3A4 Лидокаин MEGX
CYP3A4 Кортизол 6-р-гидроксикортизол
CYP2D6 Пинолин 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрокарболин
CYP2C19 Омепразол 5-гидроксиомепразол
CYP1A2 Кофеин Параксантин
CYP2C9 Лозартан EXP-3174
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200
Передовая
на анионы карбоновых кислот, участвующих в цикле Кребса . Высокая концентрация карбоновых кислот поддерживается за счет специфического №+^СОО-переносчика, который в свою очередь запускается при определенном градиенте ионов №+, создаваемом №+/ К+-АТФазой [10—12]. У 14% американцев отмечается сниженная активность ОАТР1В1, связанная с полиморфизмом гена SLCO1B1, что приводит к ослаблению активности транспортера и к токсической концентрации статинов в печени, что и проявляется развитием тяжелого гепатита [13].
Таким образом, персонализированная медицина базируется на применении комплекса молекулярно-биоло-гических и физико-химических методов фундаментальной медицины, результаты которых позволяют врачу правильно оценивать взаимодействие организма пациента с выбранным ЛС и прогнозировать эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии. Методики персонализированной медицины могут применяться у пациентов с различным профилем заболеваний, когда врачу необходимо проводить фармакотерапию.
Инструменты персонализированной медицины
1. Фенотипирование — определение концентрации лС и их метаболитов с целью коррекции режима дозирования или для определения активности изофермен-тов цитохрома Р450 (лекарственный мониторинг).
2. Генотипирование — поиск клинически значимых полиморфизмов генов, экспрессирующих белки, принимающие участие в фармакокинетике (изоферменты цитохрома Р450, транспортеры ЛС) и в фармако динамике ЛС (рецепторы, молекулы-мишени), в том числе многопараметрический скрининг с использованием технологии биочипов.
3. Определение концентрации маркеров с целью уточнения диагноза и контроля за эффективностью и безопасностью проводимой фармакотерапии.
4. Определение активности функциональных систем.
5. Определение активности молекул-мишеней путем проведения острого лекарственного теста на основании динамики функциональных показателей.
6. Развитие методологии персонализированной медицины.
Внедрение инструментов персонализированной медицины требует определенных материальных затрат.
Параллельно с их внедрением необходимо обучить группу клинических фармакологов, которые будут правильно расшифровывать полученные данные, на основании которых будут написаны рекомендации для врача с целью рационального выбора ЛС и режима его дозирования.
В этой связи необходимо создавать при областных и городских больницах региональные центры персонализированной медицины, которые будут помогать всем врачам регионов применять ее инструменты. Регулировать порядок и готовить методические руководства будут клинические фармакологи этих регионов.
Таблица 3
Частота полиморфизма гена CYP в московской популяции
Ген Частота, %
CYP2D6 20
CYP2C9 15
CYP2C19 8
CYP2A6 7
В развитие этого направления помощь могут оказывать ученые тех же регионов.
Как должен работать Центр персонализированной медицины
Лечащий врач предоставляет информацию о пациенте, формулируя вопросы, и отправляет эксперту в Центр (региональный или федеральный) на электронный адрес.
При необходимости в Центр отправляется образец биологической жидкости по почте для выполнения мо-лекулярно-генетических исследований
По результатам исследований эксперт вместе с лечащим врачом осуществляет индивидуальный выбор лекарств и их режим дозирования
Что нужно для создания Центра персонализированной медицины
1. Квалифицированные кадры.
2. Лаборатории (фармакогенетики/фармакокинети-ки).
3. Формирование компетенций у врачей и организаторов здравоохранения.
Таким образом, задачей персонализированной медицины является не только внедрение методологии, но и помощь врачу: сделать правильное заключение по полученным результатам и на основании полученных данных рекомендовать рациональное применение ЛС с целью обеспечения эффективной и безопасной фармакотерапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jenkins S.L., Ma'ayan A. Systems pharmacology meets predictive, preventive, Pharmacogenomics. 2013; 14(2):119-22.
2. León-Cachón R.B., Ascacio-Martínez J.A., Barrera-Saldaña H.A. Individual response totherapy: bases and study approaches. Rev. Invest. Clin. 2012; 64(4):364-76.
3. Landis M.S. Physicochemical property trends of marketedprodrugs. Ther. Deliv. 2013; 4(2):225-37.
4. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии. Врач. 2008;3: 13-8.
5. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика / Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007.
6. Fleeman N., Martin Saborido C., Payne K., Boland A., Dickson R., Dundar Y. et al . The clinical effectiveness and cost-effectiveness of genotyping for CYP2D6 for the management of women with breast cancer treated with tamoxifen: a systematic review. Hlth. Technol. Assess. 2011 Sep;15(33):1-102.
7. Chen P., Lin J.J., Lu C.S., Ong C.T., Hsieh P.F., Yang C.C. et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan . N. Engl. J. Med. 2011; 364(12):1126-33.
8. Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения. Здравоохранение Дальнего Востока. 2010;(1): 2-7.
9. Eldesoky E.S., Mohamed H.O., Farghaly W.M. et al. Study of urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population . Pharmacol. Res. 2005; 51(6):575-80.
10. Honda A., Miyazaki T., Ikegami T., Iwamoto J., Maeda T., Hirayama T.et al. Cholesterol 25-hydroxylation activity of CYP3A. J. Lipid. Res. 2011; 52(8):1509-16.
11. Jiang X.L., Shen H.W., Yu A.M. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 Drug. Metab. Dispos. 2009; 37(3):443-6.
12. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartanas probes of CYP2C9 activity in humans. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43(1):84-91.
13. Niioka T., Uno T, Sugimoto K, Sugawara K., Hayakari M., Tateishi T. Estimation of CYP2C19 activity by the omeprazole hydroxyl-ation index at a single point in time after intravenous and oral administration . Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007; 63(11):1031-8.
REFERENCES
1. Jenkins S.L., Ma'ayan A. Systems pharmacology meets predictive, preventive,personalized and participatorymedicine . Pharmacoge-nomics. 2013; 14(2):119-22.
2. León-Cachón R.B., Ascacio-Martínez J.A., Barrera-Saldaña HA. Individual response todrug therapy: bases and study approaches. Rev. Invest. Clin. 2012; 64(4):364-76.
3. Landis M.S. Physicochemical property trends of marketed prodrugs. Ther. Deliv. 2013; 4(2):225-37.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200
Editorial
4. Kukes V.G., Sychev D.A., Ramenskaya G.V. et al. Evaluation of the activity of the isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) as a real possibility of personalization of pharmacotherapy. Vrach. 2008; 3: 13-18. (in Russian)
5. Sychev D.A., Ignat'ev I.V., Ramenskaya G.V., Kukes V.G. Clinical pharmacogenetics / Eds. V.G. Kukes, N.P. Bochkov. — Moscow: GEOTAR-MEDIA, 2007. (in Russian)
6. Fleeman N., Martin Saborido C., Payne K., Boland A., Dickson R., Dundar Y. et al . The clinical effectiveness and cost-effectiveness of genotyping for CYP2D6 for the management of women with breast cancer treated with tamoxifen: a systematic review. Hlth Technol. Assess. 2011; 15(33):1-102.
7. Chen P., Lin J.J, Lu C.S., Ong C.T., Hsieh P.F, Yang C.C et al. Car-bamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan . N. Engl. J. Med. 2011; 364(12):1126-33.
8. Sychev D.A., Suleimanov S.Sh., Kukes V.G. Personalized medicine as a way to rational use of medicines: antecedents, realities, problems and prospects for the national health system . Zdravookhranenie Dal'nego Vostoka. 2010; (1): 2-7. (in Russian)
9. Eldesoky E.S., Mohamed H.O., Farghaly W.M. et al. Study of urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population . Pharmacol. Res. 2005; 51(6):575-80.
10. Honda A., Miyazaki T., Ikegami T., Iwamoto J., Maeda T., Hirayama T. et al. Cholesterol 25-hydroxylation activity of CYP3A. J. Lipid Res. 2011; 52(8):1509-16.
11. Jiang X.L., Shen H.W., Yu A.M. Pinoline may be used as a probe forCYP2D6 activity. Drug. Metab. Dispos. 2009; 37(3):443-6.
12. Lee C.R., Pieper J.A., Frye R.F., Hinderliter A.L., Blaisdell J.A., Goldstein J.A. Tolbutamide, flurbiprofen, and losartan as probes of CYP2C9 activity in humans. J. Clin. Pharmacol. 2003; 43(1):84-91.
13. Niioka T., Uno T., Sugimoto K., Sugawara K., Hayakari M., Tateishi T. Estimation of CYP2C19 activity by the omeprazole hydroxylation index at a single point in time after intravenous and oral administration. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007; 63(11):1031-8.
Поступила 18.09.16 Принята в печать 18.10.16
