CC BY
28
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-22-92-101 Обзорная статья / Review article
Пероральная комбинация нетупитанта и палоносетрона для профилактики тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией
И.А. Королева*, https://orcid.org/0000-0002-1836-0851, [email protected] М.В. Копп, https://orcid.org/0000-0002-2783-9493, [email protected] Медицинский университет «Реавиз»; 443001, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 227
Резюме
Тошнота и рвота являются наиболее частыми и тягостными осложнениями химиотерапии. Неконтролируемая тошнота и рвота приводят к значительному снижению качества жизни больных, нутритивной недостаточности, нарушению режима химиотерапии. Тошнота и рвота ухудшают результат химиотерапии и прогноз течения болезни. В клинических исследованиях противор-вотных препаратов в качестве первичной конечной точки используется показатель полного ответа. Полный ответ - это отсутствие тошноты и рвоты и потребности в дополнительных противорвотных препаратах. Пероральная комбинация нетупитанта и палоносетрона является современным препаратом для профилактики тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией. В состав препарата входят высокоселективный антагонист NKl-рецепторов нетупитант в дозе 300 мг и антагонист 5-НТ3-рецепторов палоносетрон в дозе 0,5 мг. Комбинация нетупитанта и палоносетрона обладает высокой комплаентностью, назначается однократно перед химиотерапией, она позволяет добиться полного контроля острой (0-24 ч) и отсроченной (24-120 ч) тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии. В рандомизированном исследовании (n = 1455) при химиотерапии АС (доксорубицин + циклофосфамид) комбинация нетупитанта и палоносетрона привела к полному ответу в течение общей фазы (0-120 ч) у 73,3% пациентов. 78,4% пациентов при комбинации нетупитант / палоносетрон испытали отсутствие влияния на повседневную жизнь из-за тошноты и рвоты. В наблюдательном исследовании реальной клинической практики (n = 1 197) комбинация нетупитанта и палоносетрона при режиме химиотерапии АС (доксорубицин + циклофосфа-мид) полный ответ в течение общей фазы (0-120 ч) был достигнут у 81% больных. Нежелательные явления при применении комбинации нетупитант и палоносетрон минимальны, отмечались запор в 1-8% случаев, головная боль в 1,4-3,6% случаев.
Ключевые слова: антагонисты NK-I-рецепторов, антагонисты 5-НТ3-рецепторов, нетупитант / палоносетрон, высокоэме-тогенная химиотерапия, рвота, тошнота
Для цитирования: Королева И.А., Копп М.В. Пероральная комбинация нетупитанта и палоносетрона для профилактики тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией. Медицинский совет. 2022;16(22):92-101. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-22-92-101.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Oral combination of netupitant and palonosetron for the of nausea and vomiting induced by chemotherapy
Irina A. Koroleva*, https://orcid.org/0000-0002-1836-0851, [email protected] Mikhail V. Kopp, https://orcid.org/0000-0002-2783-9493, [email protected] Medical University "Reaviz"; 227, Chapaevskaya St., Samara, 443001, Russia
Abstract
Nausea and vomiting are the most frequent and painful adverse event of chemotherapy. Uncontrolled nausea and vomiting lead to a significant decrease in the quality of life of patients, nutritional insufficiency, breaking of the chemotherapy therapy regimen. Nausea and vomiting worsen the result of chemotherapy and the prognosis of the disease. In clinical studies of antiemetic drugs the "complete response" is used as the primary endpoint. The complete redponse is the absence of nausea and vomiting and the need for additional antiemetic drugs. The oral combination of netupitant and palonosetron is a modern drug for the prevention of nausea and vomiting induced by chemotherapy. This combination includes a highly selective anatagonist of NK1-receptors netupitant at a dose of 300 mg and an antagonist of 5-HT3 receptors palonosetron at a dose of 0.5 mg. The combination of netupitant and palonosetron has high compliance, it is prescribed once before chemotherapy. The combination of netupitant and palonosetron makes it possible to achieve complete control of acute (0-24 hours) and delayed (24-120 hours) nausea and vomiting with highly emetogenic chemotherapy. In a randomized trial (n = 1455) with AC chemotherapy (doxorubicin + cyclophosphamide), the combination of netupitant and palonosetron resulted in a complete response during the general phase (0-120 hours) in 73.3% of patients. 78.4% of patients with the combination of netupitant and palonosteron experienced "no effect on daily life" due to nausea and vomiting. In an observational study of real clinical practice (n = 1197), the combination of netupitant and palonosetron in the AC chemotherapy regimen (doxorubicin + cyclophosphamide) had a complete response during the general phase (0-120 hours) in 81% of patients. Adverse events when using the combination of netupitant and palonosetron are minimal, constipation was noted in 1-8% of cases, headache in 1.4-3.6% of cases.
Keywords: NK-1-receptor antagonists, 5-HT3-receptor antagonists, netupitant / palonosetron, highly emetogenic chemotherapy, vomiting, nausea
92 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2022;16(22):92-101
© Королева И.А., Копп М.В., 2022
For citation: Koroleva I.A., Kopp M.V. Oral combination of netupitant and palonosetron for the of nausea and vomiting induced by chemotherapy. Meditsinskiy Sovet. 2022;16(22):92-101. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-22-92-101.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Противоопухолевая лекарственная терапия является одной из наиболее динамично развивающейся областей современной онкологии. Задача терапии - не только достижение максимального противоопухолевого ответа, но и одновременно сохранение качества жизни пациента на фоне лечения. Поддерживающая терапия - это раздел противоопухолевой терапии, позволяющей нивелировать или уменьшать нежелательные явления цито-статической терапии. Тошнота и рвота (ТиР) при химиотерапии (Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) оцениваются пациентами как наиболее тягостное осложнение химиотерапии. Несмотря на значительные успехи онкологии за последние 20 лет, ТиР остаются наиболее частым осложнением химиотерапии. Развитие неконтролируемой ТиР приводит к значительному снижению качества жизни больных, нутритивной недостаточности, откладыванию очередного цикла химиотерапии, что в итоге ухудшает и результат противоопухолевой терапии, и прогноз течения болезни в целом. Преодоление этих симптомов является важной задачей эффективного лечения онкологических больных.
Поскольку большинство режимов химиотерапии однодневные, т. е. все цитостатические агенты вводятся в первый день 21- или 14-дневного цикла, то именно по отношению к однодневным циклам терапии различают острую и отсроченную ТиР. Острая рвота развивается в первые 24 ч (0-24 ч) после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой. Отсроченная рвота развивается на 2-5-е сут. (24-120 ч) после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Общей фазой при однодневном режиме химиотерапии называют период, включающий острую и отсроченную фазы (0-120 ч). Условно-рефлекторная ТиР представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и/или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку (запах, вид процедурного кабинета). Условно-рефлекторная ТиР формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается ТиР. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Лучшим методом профилактики данного типа ТиР является адекватная антиэметиче-ская защита, начиная уже с первого курса химиотерапии. Неконтролируемая (breakthrough - прорывная) ТиР развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная ТиР возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и/или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения [1].
У больных с распространенными опухолями наблюдается хроническая ТиР [2].
Под уровнем эметогенности понимается риск развития ТиР у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. По способности противоопухолевого агента в виде монотерапии вызывать ТиР препараты разделены на 4 уровня эметогенности противоопухолевых препаратов (высоко-, умеренно, низко- и минимально эметогенные). Высокоэметогенными считаются режимы химиотерапии, при которых частота развития рвоты более 90%, умеренно эметогенными -30-90%, низкоэметогенными - 10-30%, минимально эметогенными - менее 10% [1, 3]. Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения определяется, как правило, для режима однодневного введения, т. е. эме-тогенность разовой дозы. Эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Это положение является абсолютно верным для режимов, включающих высокоэметогенные цитостатики. Наиболее эметогенным препаратом считается цисплатин. Комбинация умеренно эметогенных противоопухолевых препаратов может повышать эметогенность режима в целом. Так, режим АС (доксорубицин + циклофосфамид), который используется при раке молочной железы с 1970 г., формально является умеренно эметогенным (по наиболее эметогенному препарату), но в настоящее время отнесен к высокоэметогенным режимам [1, 4-6].
Увеличивают риск развития ТиР женский пол, возраст пациента моложе 60 лет, ТиР на предшествующем цикле, сочетание в одном режиме химиотерапии антрацикли-нов и препаратов платины [1, 4-6].
Патогенез рвоты изучен достаточно полно, а изучение тошноты затруднено, т. к. в эксперименте на лабораторных животных и в клинической практике рвоту можно оценить объективно (число эпизодов рвоты), в то время как тошнота является субъективным компонентом эметогенных реакций. ТиР реализуются на 2 уровнях: центральном и периферическом [7]. ТиР при химиотерапии развиваются с участием 5-НТ3-рецепторов серотонина, субстанции Р и дофаминовых рецепторов (рис. 1).
Рвота (т. е. насильственное изгнание желудочно-кишечного содержимого через рот) является высокоорганизованным процессом, координируемым рвотным центром. Рвотный центр находится в продолговатом мозге, он анатомически представлен ядрами солитарного тракта и двигательным ядром блуждающего нерва. Также различают связанную с рвотным центром триггерную зону (chemore-ceptor trigger zone), находящуюся в основании четвертого мозгового желудочка. Рвотный центр получает импульсы от различных афферентов, в том числе от периферических структур желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [8].
Цитостатики воздействуют на энтерохромаффинные клетки ЖКТ, высвобождающие серотонин. Серотонин, нейротрансмиттер, отвечающий за возникновение острой ТиР, воздействует на 5-НТ3-рецепторы. 5-НТ3-рецепторы серотонина локализуются в 3 основных зонах: в головном мозге (в миндалевидном теле, гиппокампе, хвостатом ядре, вставочных нейронах неокортекса), на афферентных нейронах блуждающего нерва и на энтерохромаф-финных клетках ЖКТ. То, что данный тип рецепторов серотонина играет важную роль в запуске рвотного рефлекса, было выявлено почти случайно. В ХХ в. были обнаружены противорвотные свойства некоторых антипсихо-тиков, и уже позже, с развитием молекулярной биологии, стала ясна причина такого действия - прямое подавление активности соответствующих ядер продолговатого мозга. Серотонин взаимодействует с периферическими и центральными серотониновыми 5-НТ3-рецепторами. Серотонин освобождается из энтерохромаффинных клеток ЖКТ и окончаний чувствительных нервов под действием токсичных веществ (например, химиотерапевти-ческих противоопухолевых препаратов) или радиации.
Субстанция Р-нейропептид была обнаружена в 1931 г. U.S. von Euler и J. Gaddum. Субстанция Р (SP) воздействует на нейрокининовые рецепторы, участвует во многих процессах в организме человека: кровотворении, микропроницаемости сосудистого русла, нейрогенном воспалении, миграции лейкоцитов, выживаемости клеток и метастатической диссеминации. Представителями семейства тахи-кининов кроме субстанции Р (SP) являются нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB) [9]. Различают 3 типа ней-рокининовых рецепторов - NK1, NK2, NK3, они могут локализоваться в различных периферических органах и в ЦНС [10]. NK1-рецепторы и его агонист субстанция Р (SP) являются частью целого ряда патологических процессов, такие как боль, воспаление, депрессия, эмоции, зуд, прогрессирование рака и рвота. Считается, что в развитии отсроченной ТиР главная роль принадлежит
субстанции Р. ИК1-рецепторы локализуются в рвотном центре, в который входят ядро солитарного тракта и дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва [11]. Рецепторы нейротрансмиттеров находятся не только в рвотном центре, но и в триггерной зоне рвотного центра. Рецепторы триггерной зоны могут воспринимать и гуморальные факторы, циркулирующие в крови, т. к. эта зона не имеет гематоэнцефалического барьера [11].
02-рецепторы допамина локализуются преимущественно в головном мозге (в полосатом теле, фронтальной коре, лимбических структурах) и также выявляются в ЖКТ. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты. Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуоденогастральный рефлюкс [12].
Развитие профилактики ТиР, обусловленной химиотерапией, началось в 1960-е гг., когда впервые были применены антагонисты 02-рецепторов (метоклопрамид, галоперидол) для профилактики ТиР у онкологических больных при проведении химиотерапии. Эффективность данной группы препаратов дозозависима, увеличение дозы может приводить к экстрапирамидным расстройствам. В исследованиях 1980-х гг. было выявлено анти-эметическое действие кортикостероидов. Наиболее изученным препаратом этого ряда является дексаметазон. Предположительно кортикостероиды уменьшают воздействие на рвотный центр и выработку серотонина за счет снижения активности простагландинов.
АНТАГОНИСТЫ 5-НТ3-РЕЦЕПТОРОВ
Значительным продвижением в лечении ТиР стало создание в 1991 г. группы эффективных и хорошо переносимых препаратов - антагонистов 5-НТ3-рецепторов серотонина. Препараты группы селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов I поколения (ондансетрон, грани-сетрон, трописетрон, доласетрон) и II поколения (палоно-сетрон) в настоящее время используются в клинической практике. Большинство сравнительных клинических исследований не выявило преимуществ какого-либо из препаратов I поколения (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон), они считаются равноэффективными в эквивалентных дозах [4]. При их использовании более чем половина пациентов продолжают страдать от ТиР в остром периоде после высокоэметогенной химиотерапии [13]. Препараты этой группы обладают низкой токсичностью, не оказывают значимого влияния на функции печени и почек, не вызывают экстрапирамидных расстройств.
Палоносетрон относится к группе антагонистов 5-НТ3-рецепторов II поколения, являясь новым, очень мощным селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов, который обладает высоким сродством к рецептору [14] и длинным периодом полувыведения (~40 ч) [15]. По данным проведенных исследований, палоносетрон обладает меньшей, чем ондансетрон, кардиотоксичностью. Появление антагониста 5-НТ3-рецепторов II поколения
палоносетрона позволило усилить контроль как над острой, так и отсроченной ТиР (табл. 1) [16, 17]. Антиэметическая эффективность палоносетрона 0,75 мг в сравнении с гранисетроном 40 мкг/кг (n = 1114) была изучена при использовании схемы химиотерапии ЕС (это-позид + цисплатин) или AC (доксорубицин + циклофосфа-мид). Частота полного контроля острой ТиР в группе палоносетрона составила 75,3 против 73,3% в группе гранисе-трона (p > 0,050), частота полного контроля отсроченной фазы ТиР в группе палоносетрона составила 56,8 против 44,5% в группе гранисетрона (p = 0,001). Полный контроль ТиР в течение 5 сут. (общая фаза) был достигнут у 51,5% больных в группе палоносетрона против 40,4% в группе гранисетрона (p = 0,001) [18]. Представляется важным то, что за счет более длительного периода полувыведения палоносетрон имеет преимущество по контролю отсроченной ТиР. Метаанализ 8 исследований (n = 3592) показал статистически значимые различия в пользу палоносе-трона по сравнению с антагонистами 5-НТ3-рецепторов I поколения в профилактике ТиР при химиотерапии: в острой фазе (p = 0,0003), отсроченной фазе (p < 0,00001) и в течение общей фазы 5 дней (p < 0,00001). Анализ подгрупп показал статистически значимые различия в пользу как 0,25 мг, так и 0,75 мг палоносетрона для профилактики всех фаз ТиР. Не было выявлено статистически значимых различий между дозами 0,25 и 0,75 мг палоносетро-на. По сравнению с антагонистами 5-НТ3-рецепторов I поколения, 0,75 мг палоносетрона продемонстрировали статистически значимую разницу в возникновении запоров (р = 0,04) [19].
АНТАГОНИСТЫ NKl-РЕЦЕПТОРОВ
ЫК1-рецепторы играют главную роль в патогенезе отсроченной ТиР. Первым препаратом класса ингибиторов ЫК1-рецепторов стал апрепитант, одобренный FDA в 2003 г.1 Для клинической практики одобрены апрепитант и его внутривенная форма фосапрепитант. Фосапрепитант - водорастворимое пролекарство апре-питанта. При внутривенном введении он в течение 30 мин превращается в апрепитант. Доза фосапрепитанта 150 мг оказалась эквивалентной 3-дневному приему апрепитанта [20]. Апрепитант блокирует ЫК1-рецепторы, тем самым препятствует воздействию субстанции Р на ИК1-рецепторы и обрывает патологический путь развития ТиР. В 2 крупных исследованиях III фазы (n = 520 и n = 523) терапию ондансетрон + дексаметазон 20 мг в 1-й день с последующим назначением дексамета-зона по 8 мг 2 раза в сут. во 2-4-й день сравнивали с терапией ондансетрон + дексаметазон 12 мг + апрепитант 125 мг в 1-й день с последующим назначением дек-саметазона 8 мг/сут во 2-4-й день + апрепитант 80 мг/сут во 2-3-й день. Было показано, что добавление апрепитанта к стандартной антиэметогенной терапии позволяет увеличить показатель полного ответа на антиэметоген-
1 Emend: EPAR. Scientific Discussion. European Medicine Agency; 2004. Available at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/
human/000527/WC500026534.pdf.
• Таблица 1. Эффективность режимов антиэметогенной терапии с использованием различных антагонистов Б-ИТЗ-рецепторов
• Table 1. Efficacy of antiemetogenic therapy regimens using various Б-ИТ3 antagonists
Полный контроль (%) Острая Отсроченная Общая
Исследование
Препараты
фаза фаза фаза
M.S. Aapro et aL ПАЛО+ДЕКС 59,2 45,3 40,8
(n = 667) [16] ОНД + ДЕКС 57,0 38,9 33,0
P. Eisenberg et al. ПАЛО+ДЕКС 63,0 54,0* 46,0*
(n = 569) [17] ДОЛА + ДЕКС 52,9 38,7 34,0
M. Saito et al. ПАЛО + ДЕКС 75,3 56,8* 51,5*
(n = 1143) [18] ГРАН+ДЕКС 73,3 44,5 40,4
Примечание. ОНД - ондансетрон, ДЕКС - дексаметазон, ГРАН - гранисетрон, ПАЛО - палоносетрон, ДОЛА - доласетрон; "различия статистически значимы.
ную терапию в общем периоде терапии с 43-52 до 63-73% [21, 22]. Доза дексаметазона в группе апрепитанта была снижена из-за полученных сведений о том, что апрепитант изменяет фармакокинетику дексаметазона, повышая его концентрацию в плазме, удваивая AUC (площадь под фармакокинетической кривой). Опасаясь двоякой интерпретации результатов исследования, связанных с дексаметазоном, было принято решение в группе апрепитанта снизить дозу дексаметазона для приема внутрь на 40-50%2. Наиболее значимым преимуществом апрепитанта явился высокий уровень контроля ТиР в отсроченную фазу (табл. 2).
ПРЕПАРАТЫ РЕЗЕРВА И ОЛАНЗАПИН
К препаратам резерва относятся замещенные бенза-миды (метоклопрамид), бензодиазепины (диазепам, лоразепам), фенотиазины (хлорпромазин, или аминазин, прометазин, метопемазин), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), которые используются в комбинированных режимах для усиления противорвотного эффекта. Эти препараты рекомендуется использовать в качестве комплексной терапии при отсроченной ТиР и при неконтролируемой и рефрактерной рвоте.
В настоящее время широко исследуется новый препарат - оланзапин, относящийся к группе нейролептиков, демонстрирующий сродство к серотониновым 5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4 и D5; мускариновым; адренергическим а1- и гистаминовым Н1-рецепторам. Основополагающую роль в применении оланзапина в профилактике ТиР на фоне высокоэмето-генной химиотерапии сыграли результаты рандомизированного исследования III фазы, опубликованного в 2011 г., в котором добавление оланзапина к палоносетрону и дексаметазону позволило добиться полного ответа у 77% больных [27].
2 Emend: EPAR. Scientific Discussion. European Medicine Agency; 2004. Available at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/
human/000527/WC500026534.pdf.
• Таблица 2. Эффективность режимов антиэметогенной терапии с использованием антагонистов NKl-рецепторов
• Table 2. Efficacy of anti-emetogenic therapy regimens using NKl-receptor antagonists
Полный контроль (%)
Исследование Препараты Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза
P.J. Hesketh et al. (n = 520) цисплатин [21] AПР + ОНД + ДЕКС 89 * 75* 73*
ОНД + ДЕКС 78 56 52
S. Poli-Bigelli et al. (n = 523) цисплатин[22] AПР + ОНД + ДЕКС 83* 68* 63*
ОНД + ДЕКС 68 47 43
D.G. Warr et al. AПР + ОНД + ДЕКС 76* 56* 51*
(n = 857) AC [23] ОНД + ДЕКС 69 49 43
S. Grunberg et al. AПР + ОНД + ДЕКС 89 74 72
(n = 2322) цисплатин [24] ФAПР + ОНД + ДЕКС 88 72 72
B.L. Rapoport et al. (n = 1110) цисплатин [25] РОЛ + ГРАН/ДЕКС 84* 71* 69*
ГРАН/ДЕКС 77 60 59
K. Suzuki et al, 2016 (n = 827) цисплатин [26] ПАЛО + АПР/ДЕКС 91,8 67,2* 65,7
ГРАН+ АПР/ДЕКС 91,8 59,1 59,1
Примечание. ОНД - ондансетрон, ДЕКС - дексаметазон, ГРАН - гранисетрон, ПАЛО - палоносетрон, АПР - апрепитант, ФАПР -фосапрепитант, РОЛ - ролапитант, AC - доксорубицин и циклофосфамид; "различия статистически значимы.
С развитием антиэметогенной терапии цели ее проведения изменялись. Если в ранних исследованиях проти-ворвотных препаратов основной задачей терапии было уменьшить число эпизодов рвоты, то в настоящее время в большинстве исследований в качестве первичной конечной точки используется показатель полного ответа (compete response) на противорвотную терапию. В соответствии с рекомендациями, полный ответ определяется как отсутствие рвоты и потребности в дополнительных противорвотных препаратах3.
В настоящее время для профилактики ТиР при высоко-эметогенной химиотерапии рекомендовано применение 3-компонентной схемы (антагонист NKl-рецепторов, антагонист 5-НТ3-рецепторов, дексаметазон) или 4-компонент-ной схемы терапии (антагонист NKl-рецепторов, антагонист 5-НТ3-рецепторов, дексаметазон, оланзапин) [1, 4-6]. К сожалению, комплаентность данных схем может быть неполной по различным причинам. Неполное выполнение клинических рекомендаций приводит к тому, что часть пациентов получает неоптимальный режим профилактики тошноты и рвоты [28]. Следовательно, применение комплексного противорвотного препарата позволит достигнуть оптимального соблюдения клинических рекомендаций4.
3 EMA Guideline On Non-CLinicaL And Clinical Development Of Medicinal Products For The Treatment Of Nausea And Vomiting Associated With Cancer Chemotherapy. // EMA guidelines for industry. - 2006. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/ guideline-non-clinical-clinical-development-medicinal-products-treatment-nausea-vomiting-associated_en.pdf.
4 European Medicines Agency. Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. EMA/CHMP/158268/2017. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/scientific-guideline/guidelineclinical-development-fixed-combination-medicinal-products-revision-2_en.pdf.
ПАЛОНОСЕТРОН / НЕТУПИТАНТ (NEPA, АКИНЗЕО) -ПЕРВЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ АНТАГОНИСТ NKl-РЕЦЕПТОРОВ И 5-НТ3-РЕЦЕПТОРОВ
Палоносетрон / нетупитант (NEPA, Акинзео) стал первым пероральным комплексным препаратом для профилактики ТиР при высокоэметогенной и среднеэметоген-ной химиотерапии. В состав препарата входит высокоселективный антагонист NKl-рецепторов нетупитант в дозе 300 мг и антагонист 5-НТ3-рецепторов палоносетрон в дозе 0,5 мг5. Препарат в капсуле принимают за 1 ч до начала химиотерапии, причем препарат может быть принят как с пищей, так и натощак. При однократном пероральном приеме капсул максимальная концентрация нетупитанта и палоносетрона достигалась через 4-5 ч. Одновременный блок двух основных патологических путей развития ТиР, достигающийся при однократном приеме одного комплексного препарата, позволяет достичь полного контроля ТиР. При позитронно-эмиссионной томографии было показано, что нетупитант в дозе 300 мг внутрь преодолевает гематоэнцефаличе-ский барьер и длительно блокирует рецепторы NK-1, 92,5, 86,5, 85,0, 78,0 и 76,0% в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 ч соответственно. Для нетупитанта период полувыведения составил 96 ± 59 ч у здоровых людей и 80 ± 29 ч у онкологических больных. Для палоносетрона период полувыведения составил 44 ± 15 ч у здоровых людей и 50 ± 16 ч у онкологических больных6.
В рандомизированном двойном слепом 2-фазном исследовании с параллельными группами приняли участие 694 ранее не получавших химиотерапию пациентов. Пациенты получали химиотерапию на основе цисплати-на (медиана дозы 75 мг/м2), при этом сравнивали комбинацию нетупитант / палоносетрон с 3 различными дозами нетупитанта (100, 200 и 300 мг) + пероральный палоносетрон (0,50 мг). Все пациенты во всех группах лечения получали пероральный дексаметазон в 1-4-е дни. Первичной конечной точкой эффективности был полный ответ (полный контроль ТиР) в общей (0-120 ч) фазе. Все дозовые варианты комбинации нетупи-тант / палоносетрон продемонстрировали преимущество по достижению полного ответа по сравнению с палоносетроном (87,4, 87,6 и 89,6% для доз нетупитан-та 100, 200 и 300 мг соответственно по сравнению с 76,5% при терапии палоносетроном; p < 0,050), при этом комбинация с максимально изученной дозой нетупитанта 300 мг показала наибольшую эффективность для всех конечных точек [29].
Далее было проведено исследование NCT01339260 -многоцентровое, рандомизированное, параллельное, двойное слепое, активно контролируемое; 3 фазы исследования превосходства эффективности и безопасности однократной пероральной дозы нетупитант / палоносетрон (Акинзео) по сравнению с однократной пероральной дозой палоносетрон 0,5 мг у онкологических больных,
5 Akynzeo® (netupitant and palonosetron) [prescribing information]. Lugano, Switzerland: Helsinn Healthcare SA; 2015. Available at: https://www.akynzeo.com/assets/pdf/ Akynzeo-USPI.pdf.
6 Там же.
которым назначен первый цикл AC (доксорубицин + циклофосфамид). В исследование включено 1 455 пациентов (Акинзео n = 725; палоносетрон n = 725). Первичной конечной точкой эффективности была частота полного ответа в отсроченной фазе, от 24 до 120 ч после введения химиотерапии. Полный ответ в отсроченной фазе был достигнут у 76,9% больных в группе получавших комбинацию нетупитант / палоносетрон и у 69,5% больных в группе палоносетрона (p = 0,001), в общей фазе -у 73,3% больных в группе нетупитант / палоносетрон и у 66,6% больных в группе палоносетрона (p = 0,001) [30]. В целом показатели отсутствия значительной тошноты (NSN, no significant nausea, при оценке пациентом тошноты по 100мм аналоговой шкале менее 25 мм) также были выше при применении комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон в сравнении с комбинацией палоносетрон + дексаметазон (соответственно 74,2-79,9% против 68,5-74,9%). Большая доля пациентов с комбинацией нетупитант /палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон испытала отсутствие влияния на повседневную жизнь из-за ТиР (78,4 против 71,4%) в цикле 1 (рис. 2). Нежелательные явления, связанные с комбинацией нетупитант / палоносетрон (Акинзео), были редкими: головная боль в 3,2% случаев и запор в 2,1% случаев [30].
В двойном слепом рандомизированном исследовании 3-й фазы (NCT01376297) у 413 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, изучалась комбинация нетупитант / палоносетрон (Акинзео), которую пациенты получали в 1-й день цикла химиотерапии вместе с перо-ральным дексаметазоном. Пациенты получали или высо-коэметогенный режим химиотерапии, или умеренно эме-тогенный «не АС» режим. Пациенты контрольной группы получали пероральный 3-дневный режим апрепитант + палоносетрон + дексаметазон. При высокоэметогенной химиотерапии пациенты получали дексаметазон в 1-4-е дни, при умеренно эметогеной химиотерапии дексаметазон назначался только в 1-й день. Оценивалось достижение полного ответа (полный контроль ТиР в общую фазу). Всего пациенты прошли 1 961 цикл химиотерапии (76% умеренно эметогенные, 24% высокоэметогенные), из них 75% завершили £4 циклов. Частота нежелательных явлений была сопоставима для обеих групп. Наиболее частые нежелательные явления, связанные с комбинацией нетупитант / палоносетрон (Акинзео), - запор (3,6%) и головная боль (1,0%). Общая (0-120 ч) частота полного ответа в цикле 1 составила 81 и 76% для комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) и апрепитанта соответственно, а противорвотная эффективность сохранялась в течение повторных циклов [31].
Представляет несомненный интерес поданализ 2 ранее описанных исследований 3-й фазы (исследование 1 - NCT01339260 и исследование 2 - NCT01376297). В целом 1 460 больным раком молочной железы проведена химиотерапия в режиме АС (исследование 1) или без АС (исследование 2) в течение 6 060 циклов. Рандомизированные пациенты получали для профилактики ТиР в исследовании 1 комбинацию нетупи-
• Рисунок2. Частота достижения «отсутствия влияния на повседневную жизнь» из-за ТиР по результатам опросника Functional Living Index-Emesis (FLIE) в течение общей фазы (0-120 ч) 1-го цикла АС (доксорубицин + циклофосфамид), исследование NCT01339260, n = 1455 [30]
Figure 2. Frequency of achieving "no impact on daily life" due to N&V by Functional Living Index-Emesis (FLIE) questionnaire during general phase (0-120 h) of the 1st AC cycle (doxorubicin + cyclophosphamide), study NCT01339260, n = 1455 [30]
100
so
3 60 —
4o
2o
o
Тошнота Рвота Тошнота и рвота
NEPA + ДЕКС (n = 708) ■ ПАЛО + ДЕКС (n = 704)
тант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон либо палоносетрон + дексаметазон, а в исследовании 2 комбинацию нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон либо апрепитант + палоносетрон + дексаметазон. У пациентов, получавших AC, показатели общего полного ответа при комбинации нетупитант /палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон были статистически значимо выше, чем при комбинации палоносетрон + дексаметазон (циклы 1-4: 73,9 против 65,9%, 80,0 против 66,0%, 83,6 против 69,9%, 83,6 против 74,4% соответственно) [32].
Проведенный анализ ответил на вопрос о том, как влияет новая комбинация на контроль ТиР на последующих циклах химиотерапии. Был показан высокий уровень полного контроля ТиР не только во время 1-го, но и 2-4-го циклов химиотерапии (табл. 3), и показателя NSN при использовании комбинации нетупитант / палоносетрон (рис. 3).
У пациентов (n = 39), получавших режимы химиотерапии «не AC», профилактика ТиР комбинацией нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон приводила к высоким показателям полного ответа и NSN в течение 1-4 циклов химиотерапии (рис. 4) [32].
L. Zhang et al. в 2018 г. представили результаты крупного рандомизированного исследования III фазы (n = 828), в которое включались пациенты, получавшие высокоэме-тогенную химиотерапию (по схеме АС или цисплатинсо-держащие режимы лечения). Целью исследования было доказать, что комбинация нетупитант/палоносетрон в сочетании с дексаметазоном не уступает по эффективности режиму апрепитант + гранисетрон + дексаметазон (дизайн «non-inferiority»). Первичная конечная точка исследования была достигнута: частота полного ответа на терапию в общем периоде составила 73,8% в группе комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) по сравнению с 72,4% в группе апрепитанта (95% ДИ -4,5 -7,5%
• Таблица 3. Частота полного контроля ТиР у больных раком молочной железы в течение 1-4 циклов химиотерапии АС (доксорубицин + циклофосфамид), исследование NCT01339260, n = 1455 [30, 32]
Table 3. Frequency of complete control of N&V in breast cancer patients 0uring 1-4 cycles of AC chemotherapy (doxorubicin + cyclopho sphamide), study NCT01339260, n = 1455 [30, 32]_
Частота полн0 го контроля О/ %
Ф аза ТиР Цикл 1 Цикл 2 Цикл 3 Цикл 4
NEPA ПАЛО p NEPA ПАЛО p NEPA ПАЛО p NEPA ПАЛО p
(n = 708) (n = 704) (n = 621) (n = 636) (n = 586) (n = 594) (n = 542) (n = 550)
Острая 8 3 84,5 0,037 8 9 83,5 0,001 91,6 8 7 <0,001 91,6 8 7 0,014
Отсроченная 76,4 68,9 0,001 81,5 68,2 <0,001 85,0 74,1 <0,001 85,2 77,1 <0,001
Примечание. ПАЛО - палоносетрон, NEPA - пероральная комбинация нетупитант / палоносетрон.
• Рисунок 3. Частота достижения отсутствия значительной тошноты (NSN, no significant nausea) в течение 1-4 циклов химиотерапии АС (доксорубицин + циклофосфамид), исследование NCT01339260 (n = 1455)
• Figure 3. Frequency of achieving no significant nausea (NSN) during 1-4 cycles of AC chemotherapy (doxorubicin + cyclophosphamide), study NCT01339260 (n = 1455)
• Рисунок4. Частота достижения отсутствия значительной тошноты (NSN, no significant nausea) в течение 1-4 циклов химиотерапии «не АС», исследование NCT01376297 (n = 39)
• Figure 4. Frequency of achieving no significant nausea (NSN) during 1-4 cycles of "no AC" chemotherapy, study NCT01376297 (n = 39)
при допустимом пороговом значении до -10%). Это свидетельствует о равной эффективности схем антиэмети-ческой профилактики нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон и апрепитант + гранисетроном + дексаметазон. Частота нежелательных явлений была сопоставима между 2 группами лечения, чаще всего наблюдались запоры: в группе комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) - 8,0%, в группе апрепитант + гранисетрон - 6,3%, и икота - 2,7 и 1,4% соответственно [33].
В последние годы все больший интерес вызывают результаты наблюдательных исследований реальной клинической практики. Исследование N003831633 было многоцентровым, рандомизированным, 1-цикловым, открытым, проспективным, в нем сравнивались однократный прием комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) и 3-дневный режим приема апрепитанта для профилактики ТиР у пациентов , пол учающих 1 -й цикл умеренно эметогенной химиотерапии АС или «не АС» в условиях реальной клинической практики. Конечной точкой эффективности был полный ответ в течение общей фазы (0-120 ч). Данное исследование должно было продемонстрировать «не меньшую эффективность»
комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) по сравнению с апрепитантом. Было продемонстрировано отсутствие различия эффективности комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) по сравнению с апрепитантом (разница в риске 9,2%; 95% ДИ 2,3-20,7%). При этом общая частота полного ответа была выше у комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) (64,9%), чем у апрепитанта (54,1%). Авторы сделали вывод о том, что у больных раком, получавших режим АС и умеренно эме-тогенную «не АС» химиотерапию, комбинация нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон была по меньшей мере такой же эффективной, как 3-дневный режим приема апрепитанта + дексаметазона [34].
Было проведено проспективное неинтервенционное исследование в 162 центрах Германии с сентября 2015 по март 2018 г. [35]. Первичной конечной точкой было качество жизни у пациенток с раком молочной железы, получавших АС, которые принимали для профилактики ТиР при проведении химиотерапии комбинацию нетупитант / палоносетрон (Акинзео) в повседневной практике. Среди 2 173 пациентов, включенных в окончательный анализ, в общей сложности у 1 430 (66%) больных имел место рак молочной железы, из которых
1 197 (84%) получили режим АС. Большинство пациентов были женщинами (99%), а средний возраст составил 52,5 года (диапазон 26-79), причем 66% моложе 60 лет. В цикле 1 частота полного ответа составляла 86, 88 и 81% в острой, отсроченной (24-120 ч) и общей фазе (0-120 ч) соответственно. Частота отсутствия рвоты в остром, отсроченном и общем периодах составила £93% в течение 3 циклов. При оценке качества жизни о полном отсутствии рвоты сообщили 84% пациентов, 53% сообщили о полном отсутствии тошноты, и у 64% пациентов были изменения дневной активности из-за ТиР. Основным нежелательным явлением был запор, который был выявлен у 2,8% больных в течение 1 цикла химиотерапии, запоры выявлялись при проведении 4,3% всех циклов химиотерапии. Также наблюдались бессонница при проведении 2,9% циклов химиотерапии и головная боль при проведении 1,4% циклов химиотерапии. В анализе про-тиворвотная эффективность комбинации нетупи-тант / палоносетрон (Акинзео) была оценена в основном как «очень хорошая» как врачами, так и пациентами в 3 проанализированных циклах химиотерапии, была показана хорошая корреляция между восприятием пациентов и врачей [35, 36].
Сочетание высокой эффективности и высокой ком-плаентности комбинации нетупитант / палоносе-трон (Акинзео), несомненно, выглядит привлекательно в эпоху СОУЮ-19, когда большинство клинических рекомендаций говорит о стремлении минимизировать время пребывания пациента в лечебном учреждении при проведении химиотерапии. В 2021 г. ^ с1е 1_иса et а1. опубликовали результаты проспективного исследования, которое началось до вспышки СОУЮ-19 и проводилось в период пандемии. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон 12 мг у пациентов, получавших режим терапии РО_РОХ^1 + бевацизумаб или РОШ^ИОХ [37]. Пациентам был
поставлен диагноз «Распространенный колоректальный рак» или «Распространенная аденокарцинома поджелудочной железы». Пациенты были разделены на 2 группы: ранее не получавшие химиотерапию (п = 50) и ранее получавшие химиотерапию и антагонисты 5-НТ3-рецепторов и ИК1-рецепторов. Для ранее не получавших химиотерапию в общей фазе частота полного ответа составила 96,8% у пациентов, получавших РО_РОХ^1 + бевацизумаб, и 94,6% у пациентов, получавших РО_Р!^ЫОХ. Во время острой и отсроченной фаз частота полного ответа составила 92,8 и 94,2% при режиме химиотерапии РО_РОХ!И + бевацизумаб, а также 96,2 и 94,6% при применении режима РО_Р!ИЫОХ. Для пациентов, ранее уже получавших химиотерапию, во время общей фазы частота полного ответа была меньше и составила 74,6% при применении РО_РОХ!И + бевацизумаб и 75,8% при применении РО_Р!ИЫОХ. Во время острой и отсроченной фаз частота полного ответа составила 72,5 и 74,8% при режиме РО_РОХ!И + бевацизумаб, а также 75,2 и 74,6% при применении РО_Р!ИЫОХ. Пандемия СОУЮ-19 привела к значительным изменениям в ведении онкологических больных. С пациентами или лицами, осуществляющими уход за ними, врачи связывались по телефону, чтобы отслеживать возникшие нежелательные явления. Были приняты меры предосторожности, такие как отсрочка контрольного обследования после лечения и увеличение интервалов между циклами системной паллиативной терапии. Во время пандемии СОУЮ-19 использование комбинации нетупитант / пало-носетрон (Акинзео) в качестве профилактики ТиР сократило количество медицинских осмотров для устранения рефрактерной ТиР. Использование комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) позволило персоналу больниц ограничить доступ в палаты, снижая риск заражения. Авторы сделали выводы о терапевтических преимуществах комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон 12 мг в профилактике ТиР.
Таблица 4. Эффективность антиэметогенной терапии с использованием комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) Table 4. Efficacy of Antiemetogenic Therapy Using the Netupitant/Palonosetron Combination (Akinzeo)
Исследование Препараты Полный контроль (%)
Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза
P.J. Hesketh et aL, 2014 NEPA + ДЕКС 99 90 90
(n = 694) цисплатин [29] AПР + ОНД + ДЕКС 90 80 77
M. Aapro et aL, 2014 NEPA+ ДЕКС 88,4 79,9* 73,3*
(n = 1455) AC [30] ПАЛО + ДЕКС 85,0 69,5 66,6
R.J. GraLLa et al, 2015 NEPA + ДЕКС - - 81,0
(n = 413) цисплатин, «не АС» [31] AПР + ПАЛО + ДЕКС - - 76,0
L. Zhang et al., 2018 NEPA + ДЕКС 84,5 77,9 73,8
(n = 828) AC, цисплатин [33] АПР + ГРАН + ДЕКС 87,0 74,3 72,4
M. Karthaus et al., 2020 (n = 1197) АС [35] NEPA + ДЕКС 86 88 81
Примечание. ЫБРА - комбинация нетупитант/палоносетрон (Акинзео), ПАЛО - палоносетрон, АПР - апрепитант, ГРАН - гранисетрон, ДЕКС - дексаметазон, АС - доксорубицин и циклофосфамид; "различия статистически значимы
Было доказано, что ЫБРА безопасен как до, так и во время пандемии СОУЮ-19 [37].
Пероральная форма комбинации нетупитант / пало-носетрон (Акинзео) имеет явные преимущества по ком-плаентности, позволяет более точно выполнить клинические рекомендации, высокоэффективно в течение общей фазы (0-120 ч) (табл.4). Был предпринят фармакоэконо-мический анализ исследования 3-й фазы [33], сравнивающий комбинацию нетупитант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон (п = 412) и режим апрепитант + гранисе-трон + дексаметазон (п = 416) для профилактики ТиР при проведении высокоэметогенной химиотерапии [38]. Проведенный анализ показал, что комбинация нетупи-тант / палоносетрон (Акинзео) + дексаметазон привела к увеличению на 0,09 дня жизни с поправкой на качество (ОАШб) (4,04 против 3,95; 95% ДИ -0,06 -0,25) и значительному снижению общих затрат на одного пациента на 309 долл. США (943 долл. против 1252 долл. США; 95% ДИ 4-626 долл. США) в основном за счет снижения медицинских расходов на мероприятия, связанные с рефрактерной ТиР, на 258 долл. США (409 долл. против 668 долл. США; 95% ДИ 46-572 долл. США). Комбинация нетупитант / палоносетрон (Акинзео) привела к снижению затрат и повышению ОАШт в 86,5% случаев и снижению стоимости <25 000 долл. США за год жизни с поправкой на качество жизни в 97,8% случаев. Анализ показал, что комбинация нетупитант / палоносе-трон (Акинзео) для профилактики ТиР снижает затраты и является экономически эффективным по сравнению
со схемами на основе апрепитанта для профилактики ТиР у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию в США. Снижение затрат происходит главным образом за счет уменьшения частоты развития выраженной тошноты, требующей дополнительных медицинских расходов [38].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Комбинация нетупитант / палоносетрон (Акинзео) является единственным пероральным комбинированным препаратом, содержащим высокоселективный антагонист NKl-рецепторов нетупитант в дозе 300 мг и антагонист 5-НТ3-рецепторов II поколения палоносетрон в дозе 0,5 мг. Препарат рекомендован для профилактики ТиР при проведении высокоэметогенной химиотерапии, в том числе режима АС при раке молочной железы. Однократный пероральный прием комбинированного антиэметика нетупитант / палоносетрон (Акинзео) перед химиотерапией позволяет достичь полного контроля ТиР (0-120 ч) в 73-90% случаев. Нежелательные явления при применении комбинации нетупитант / палоносетрон (Акинзео) минимальны: запор в 1-8% случаев, головная боль в 1,4-3,6% случаев. Высокая эффективность и высокая комплаентность препарата делают его предпочтительным в условиях пандемии COVID-19.
Поступила / Received 09.10.2022 Поступила после рецензирования / Revised 27.10.2022 Принята в печать / Accepted 08.11.2022
— Список литературы / References -
1. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А., Румянцев А.А., Семиглазова Т.Ю., Трякин А.А. и др. Практические рекомендации
по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-2):25-38. https://doi. org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-37. Vladimirova L.Yu., Gladkov O.A., Koroleva I.A., Rumyantsev A.A., Semiglazova T.Yu., Tryakin A.A. et al. Clinical guidelines for the prevention and treatment of nausea and vomiting in cancer patients. Malignant Tumors. 2021;11(3s2-2):25-38. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-37.
2. Warr D.G. Chemotherapy-and cancer-related nausea and vomiting. Curr Oncol. 2008;15(Suppl.1):4-9. https://doi.org/10.3747/co.2008.171.
3. Roila F., HerrstedtJ., Aapro M., Gralla RJ., Einhorn L.H., Ballatori E. et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol. 2010;21(5):v232-243. https://doi. org/10.1093/annonc/mdq194.
4. Herrstedt J., Roila F., Warr D., Celio L., Navari R.M., Hesketh PJ. et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer. MASCC/ESMO antiemetic guideline 2016. With updates in 2019. Available at: https://mascc. org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_ english_vl.5SEPT29.2019.pdf.
5. Hesketh PJ., Kris M.G., Basch E., Bohlke K., Barbour S.Y., Clark-Snow R.A. et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(24):2782-2797. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01296.
6. Ettinger D.S., Berger M.J., Anand S., Barbour S., Bergsbaken J., Bowman C. et al. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Antiemesis. Version 2.2020. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ antiemesis.pdf.
7. Rojas C., Slusher B.S. Pharmacological mechanisms of 5-HT3 and tachykinin NK1 receptor antagonism to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Pharmacol. 2012;684(1-3):1-7. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2012.01.046.
8. Bosnjak S.M., Gralla R.J., Schwartzberg L. Prevention of chemotherapy-induced nausea: the role of neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists. Support Care Cancer 2017;25(5):1661-1671. https://doi.org/10.1007/ s00520-017-3585-z.
9. Garcia-Recio S., Gascon P. Biological and Pharmacological aspects of the NK1-receptor. BioMed Res Int. 2015;2015:495704. https://doi. org/10.1155/2015/495704.
10. Sandweiss A.J., Vanderah T.W. The pharmacology of neurokinin receptors in addiction: prospects for therapy. Subst Abuse and Rehabil. 2015(6):93-102. https://doi.org/10.2147/SAR.S70350.
11. Saito R., Takano Y., Kamiya H. Roles of substance P and NK1 receptor in brainstem in the development of emesis. J Pharmacol Sci. 2003;91(2):87-94. https://doi.org/10.1254/jphs.91.87.
12. Demol P., Ruoff H.J., Weihrauch T.R. Rational pharmacotherapy of gastrointestinal motility disorders. Eur J Pediatr. 1989;148(6):489-495. https://doi.org/10.1007/BF00441540.
13. Grunberg S.M., Deuson R.R., Mavros P., Geling O, Hansen M, Cruciani G, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer. 2004;100(10):2261-2268. https://doi. org/10.1002/cncr.20230.
14. Wong E.H.F., Clark R., Leung E., Loury D., Bonhaus D.W., Jakeman L. et al. The interaction of RS 25259-197, a potent and selective antagonist, with 5-HT3 receptors, in vitro. Br J Pharmacol. 1995;114(4):851-859. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1995.tb13282.x.
15. Stoltz R., Cyong J.C., Shah A., Parisi S. Pharmacokinetic and safety evaluation of palonosetron, a 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist, in US and Japanese healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):520-531. https://doi.org/10.1177/0091270004264641.
16. Aapro M.S., Grunberg S.M., Manikhas G.M., Olivares G., Suarez T., Tjulandin S.A. et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol. 2006;17(9):1441-1449. https://doi.org/10.1093/annonc/mdl137.
17. Eisenberg P., Figueroa-Vadillo J., Zamora R., Charu V., Hajdenberg J., Cartmell A. et al. Improved prevention of moderately emetogenic
chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer. 2003;98(11):2473-2482. https://doi.org/10.1002/cncr.11817.
18. Saito M., Aogi K., Sekine I., Yoshizawa H., Yanagita Y., Sakai H. et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexametha-sone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy:
a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol. 2009;10(2):115-124. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(08)70313-9.
19. Likun Z., Xiang J., Xin D., Tao Z.L. A Systematic Review and Meta-Analysis of Intravenous Palonosetron in the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Adults. Oncologist. 2011;16(2):207-216. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0198.
20. Grunberg S., Chua D., Maru A., Dinis J., DeVandry S., Boice J.A. et al. SingleDose Fosaprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Associated With Cisplatin Therapy: Randomized, DoubleBlind Study Protocol - EASE. J Clin Oncol. 2011;29(11):1495-1501. https://doi.org/10.1200/jco.2010.31.7859.
21. Hesketh PJ., Grunberg S.M., Gralla RJ., Warr D.G., Roila F., de Wit R. et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving highdose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112-4119. https://doi.org/10.1200/JC0.2003.01.095.
22. Poli-Bigelli S., Rodrigues-Pereira J., Carides A.D., Julie Ma G., Eldridge K., Hipple A. et al. Aprepitant Protocol 054 Study Group. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial in Latin America. Cancer. 2003;97(12):3090-3098. https://doi. org/10.1002/cncr.11433.
23. Warr D.G., Hesketh PJ., Gralla RJ., Muss H.B., Herrstedt J., Eisenberg P.D. et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol. 2005;23(12):2822-2830. https://doi.org/10.1200/JC0.2005.09.050.
24. Grunberg S., Chua D., Maru A., Dinis J., DeVandry S., Boice J.A. et al. Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol-EASE. J Clin Oncol. 2011;29(11):1495-1501. https://doi.org/10.1200/JC0.2010.31.7859.
25. Rapoport B.L., Chasen M.R., Gridelli C., Urban L., Modiano M.R., Schnadig I.D. et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015;16(9):1079-1089. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00035-2.
26. Suzuki K., Yamanaka T., Hashimoto H., Shimada Y., Arata K., Matsui R. et al. Randomized, double-blind, phase III trial of palonosetron versus granise-tron in the triplet regimen for preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting after highly emetogenic chemotherapy: TRIPLE study. Ann Oncol. 2016;27(8):1601-1606. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw220.
27. Navari R.M., Gray S.E., Kerr A.C. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol. 2011;9(5):188-195. https://doi.org/10.1016/ j.suponc.2011.05.002.
28. Aapro M., Caprariu Z., Chilingirov P., Chrâpavâ M., Curca R.O., Gales L. et al. Assessing the impact of antiemetic guideline compliance on prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting: Results of the nausea/ emesis registry in oncology (NERO). Eur J Cancer. 2022;(166):126-133. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.01.028.
29. Hesketh P.J., Rossi G., Rizzi G., Palmas M., Alyasova A., Bondarenko I. et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol. 2014;25(7):1340-1346. https://doi.org/10.1093/ annonc/mdu110.
30. Aapro M., Rugo H., Rossi G., Rizzi G., Borroni M.E., Bondarenko I. et al.
A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol. 2014;25(7):1328-1333. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu101.
31. Gralla R.J., Bosnjak S.M., Hontsa A., Balser C., Rizzi G., Rossi G. et al.
A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol. 2014;25(7):1333-1339. https://doi. org/10.1093/annonc/mdu096.
32. Rugo H.S., Rossi G., Rizzi G., Aapro M. Efficacy of NEPA (netupitant/palo-nosetron) across multiple cycles of chemotherapy in breast cancer patients: A subanalysis from two phase III trials. Breast. 2017;(33):76-82. https://doi.org/10.1016/j.breast.2017.02.017.
33. Zhang L., Lu S., Feng J., Dechaphunkul A., Chang J., Wang D. et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy of single-dose NEPA,
a fixed antiemetic combination of netupitant and palonosetron, versus an aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Ann Oncol. 2018;29(2):452-458. https://doi.org/10.1093/ annonc/mdx698.
34. Zelek L., Debourdeau P., Bourgeois H., Wagner J.P., Brocard F., Lefeuvre-Plesse C. et al. A Pragmatic Study Evaluating NEPA Versus Aprepitant for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting
in Patients Receiving Moderately Emetogenic Chemotherapy. Oncologist. 2021;26(10):e1870-e1879. https://doi.org/10.1002/onco.13888.
35. Karthaus M., Oskay-Özcelik G., Wülfing P., Hielscher C., Guth D., Zahn M.O. et al. Real-world evidence of NEPA, netupitant-palonosetron,
in chemotherapy-induced nausea and vomiting prevention: effects on quality of life. Future Oncol. 2020;16(14):939-953. https://doi. org/10.2217/fon-2020-0187.
36. Schilling J., Kurbacher C.M., Hanusch C., Busch S., Holländer M., KreissSender J. et al. Quality of Life Effects of an Oral Fixed Combination
of Netupitant and Palonosetron in Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Prevention: Real-World Evidence in Patients with Breast Cancer Receiving Anthracycline-Cyclophosphamide-Based Chemotherapy. Breast Care (Basel). 2022;17(2):130-136. https://doi.org/10.1159/000514891.
37. De Luca R., Volpe C., Mistretta O., Paci R., Ferrera G., Caputo V., Rosati G., Cicero G. NEPA (netupitant/palonosetron) for the antiemetic prophylaxis of nausea and vomiting induced by chemotherapy (CINV) with Folfirinox and Folfoxiri even during the COVID-19 pandemic: a real-life study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(16):5310-5317. https://doi.org/10.26355/ eurrev_202108_26552.
38. Botteman M., Nickel K., Corman S., Turini M., Binder G. Cost-effectiveness of a fixed combination of netupitant and palonosetron (NEPA) relative to aprepitant plus granisetron (APR + GRAN) for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a trial-based analysis. Support Care Cancer. 2020;28(2):857-866. https://doi.org/10.1007/ s00520-019-04824-y.
Информация об авторах:
Королева Ирина Альбертовна, д.м.н., профессор кафедры клинической медицины последипломного образования, Медицинский университет «Реавиз»; 443001, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 227; [email protected]
Копп Михаил Валериевич, д.м.н., профессор, врач-онколог, Медицинский университет «Реавиз»; 443001, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 227; [email protected]
Information about the authors:
Irina A. Koroleva, Dr. Sci. (Med.), Professor Department of Clinical Medicine for Postgraduate Education, Medical University "Reaviz"; 227, Cha-paevskaya St., Samara, 443001, Russia; [email protected]
Mikhail V. Kopp, Dr. Sci. (Med.), Professor, Oncologist Medical University "Reaviz"; 227, Chapaevskaya St., Samara, 443001, Russia; [email protected]
