Периоперационное ведение взрослых пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Методические рекомендации Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анестезиология и реаниматология 2022, №3, с. 5-24

https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220315

Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology

2022, No. 3, pp. 5-24 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220315

Периоперационное ведение взрослых пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Методические рекомендации

© И.Б. ЗАБОЛОТСКИХ1, 2 4, Е.Г. ГРОМОВА3, А.Н. КУЗОВЛЕВ4, К.М. ЛЕБЕДИНСКИЙ4, 5, А.Ю. ЛУБНИН6, В.В. ОСОВСКИХ7, С.В. СИНЬКОВ1, 2, С.Е. ХОРОШИЛОВ8, Р.В. ШАДРИН1, 9, А.В. ЩЕГОЛЕВ10

'ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия; 2ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» МЗ КК, Краснодар, Россия;

3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 4НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии», Москва, Россия;

5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;

6ФГАУ «Национальный научно-практический центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия; 7ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 8ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Россия; 9ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» МЗ КК, Краснодар, Россия;

10ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия

В настоящее время частота заболеваний печени и желчевыводящей системы неуклонно растет, что делает проблему все более актуальной. Причины исходной патологии печени, предрасполагающие к развитию печеночной недостаточности, многообразны — острые и хронические вирусные гепатиты, медикаментозное поражение гепатотоксическими препаратами, употребление алкоголя и наркотиков, другие инфекционные и паразитарные заболевания, системные и онкологические заболевания и др. В клинических рекомендациях представлены особенности предоперационного осмотра и подготовки пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Обсуждается влияние анестетиков на функцию печени и влияние печеночной дисфункции на фармакокинетику препаратов. Рассмотрены осложнения, возникающие в послеоперационном периоде у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени (печеночная энцефалопатия, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, дилюционная гипонатри-емия, печеночная коагулопатия). В основу статьи положены современные рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Европейского общества анестезиологов (ESA), Российского общества хирургов, Российского общества по изучению печени, а также соответствующие литературные первоисточники.

Ключевые слова: заболевания печени, острая печеночная недостаточность, обострение хронической печеночной недостаточности, цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, печеночная коагулопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Заболотских И.Б. — https://orcid.org/0000-0002-3623-2546 Громова Е.Г. — https://orcid.org/0000-0002-4633-8301 Кузовлев А.Н. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118 Лебединский К.М. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812 Лубнин А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877 Осовских В.В. — https://orcid.org/0000-0001-6121-4932 Синьков С.В. — https://orcid.org/0000-0003-4483-4077 Хорошилов С.Е. — https://orcid.org/0000-0002-0427-8099 Шадрин Р.В. — https://orcid.org/0000-0002-0249-6615 Щеголев А.В. — https://orcid.org/0000-0001-6431-439X

Автор, ответственный за переписку: Заболотских И.Б. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Заболотских И.Б., Громова Е.Г., Кузовлев А.Н., Лебединский К.М., Лубнин А.Ю., Осовских В.В., Синьков С.В., Хорошилов С.Е., Шадрин Р.В., Щеголев А.В. Периоперационное ведение взрослых пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Методические рекомендации. Анестезиология и реаниматология. 2022;3:5-24. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220315

РЕЗЮМЕ

Perioperative management of patients with concomitant liver diseases. Guidelines

© I.B. ZABOLOTSKIKH1, 2, 4, E.G. GROMOVA3, A.N. KUZOVLEV4, K.M. LEBEDINSKII4,5, A.YU. LUBNIN6, V.V. OSOVSKIKH7, S.V. SINKOV1, 2, S.E. HOROSHILOV8, R.V. SHADRIN1, 9, A.V. SHCHEGOLEV10

1FSBEI of HE «Kuban State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Krasnodar, Russia; 2SBIHC «Regional Clinical Hospital No. 2» of the Ministry of Healthcare of Kuban State of the Russian Federation, Krasnodar, Russia; 3FSBI «National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia;

4Federal Scientific and Clinical Center of Intensive Care and Rehabilitation, Moscow, Russia;

5FSBEI of HE «North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia;

6FSAI «Burdenko National Scientific and Practical Center of Neurosurgery», Moscow, Russia;

7FSBI «Almazov National Medical Research Centre» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia; 8FSBI «Burdenko Main Military Clinical Hospital « Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow, Russia;

9SBIHC «Children's Regional Clinical Hospital» of the Ministry of Healthcare of Kuban State of the Russian Federation, Krasnodar, Russia; 10FSBMEI of HPE «Military Medical Academy named after S.M. Kirov» Ministry of Defense of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia

ABSTRACT

Currently, the incidence of liver and bile duct disease is steadily increasing, which makes the problem more urgent. The causes of the initial pathology of the liver, predisposing to the development of liver failure, are diverse — acute and chronic viral hepatitis, drug-induced hepatotoxic drugs, alcohol and drug use, other infectious and parasitic diseases, systemic and oncological diseases, etc. In clinical recommendations, features of preoperative examination and preparation of patients with concomitant liver diseases are presented. The influence of anesthetics on liver function and the effect of hepatic dysfunction on the pharmacokinetics of drugs are discussed. Complications arising in the postoperative period in patients with concomitant liver diseases (hepatic encephalopathy, ascites and spontaneous bacterial peritonitis, hepatorenal syndrome, bleeding from varicose veins of the esophagus, dilution hyponatremia, hepatic coagulopathy) are reviewed. This article based on the current recommendations of the European Association for the Study of the Liver (EASL), the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), the European Society of Anaesthesiologists (ESA), the Russian Society of Surgeons, the Russian Society for the Study of the Liver, and their literary primary sources.

Keywords: liver diseases, acute liver failure, acute-on-chronic liver failure, cirrhosis, hepatic encephalopathy, ascites, hepatorenal syndrome, hepatic coagulopathy, esophageal varices bleeding.

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Zabolotskikh I.B. — https://orcid.org/0000-0002-3623-2546 Gromova E.G. — https://orcid.org/0000-0002-4633-8301 Kuzovlev A.N. — https://orcid.org/0000-0002-5930-0118 Lebedinskii K.M. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812 Lubnin A.Yu. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877 Osovskikh V.V. — https://orcid.org/0000-0001-6121-4932 Sinkov S.V. — https://orcid.org/0000-0003-4483-4077 Horoshilov S.E. — https://orcid.org/0000-0002-0427-8099 Shadrin R.V. — https://orcid.org/0000-0002-0249-6615 Shchegolev A.V. — https://orcid.org/0000-0001-6431-439X Corresponding author: Zabolotskikh I.B. — e-mail: [email protected]

TO CITE THIS ARTICLE:

Zabolotskikh IB, Gromova EG, Kuzovlev AN, Lebedinskii KM, Lubnin AYu, Osovskikh VV, Sinkov SV, Horoshilov SE, Shadrin RV, Shchegolev AV. Perioperative management of patients with concomitant liver diseases. Guidelines. Russian Journal of Anesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2022;3:5-24. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20220315

Список сокращений

EASL — Европейская ассоциация по изучению печени

ESA — Европейское общество анестезиологии

MELD — модель конечной стадии заболевания печени

TIPS — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистем-

ное шунтирование

АБП — алкогольная болезнь печени

АЖ — асцитическая жидкость

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВОП — высокообьемный парацентез ВРВ — варикозно расширенные вены ВЧД — внутричерепное давление ГПС — гепатопульмональный синдром ГРС — гепаторенальный синдром

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КВВ — кровоток в воротной вене

КПА — кровоток в печеночной артерии

МНО — международное нормализованное отношение

ОПК — общий печеночный кровоток

ОПечН — острая печеночная недостаточность ОХПечН — обострение хронической печеночной недостаточности

ПГ — портальная гипертензия

ППГ — портопульмональная гипертензия

ПТВ — протромбиновое время

ПЭ — печеночная энцефалопатия

СААГ — сывороточно-асцитический альбуминовый градиент

САД — среднее артериальное давление

СБП — спонтанный бактериальный перитонит

СЗП — свежезамороженная плазма

ССС — сердечно-сосудистая система

ТЭГ — тромбоэластограмма

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

ХПечН — хроническая печеночная недостаточность

ЦНС — центральная нервная система

ЦП — цирроз печени

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ — электрокардиография

Термины и определения

Острая печеночная недостаточность включает в себя нарушение коагуляции (международное нормализованное отношение (МНО) >1,5); наличие печеночной энцефалопатии при отсутствии цирроза печени и длительностью с момента обнаружения первых симптомов менее 26 нед [1].

Хроническая печеночная недостаточность — вид печеночной недостаточности, который развивается постепенно при длительном (хроническом) воздействии гепатотоксических факторов (от 2 мес до нескольких лет). Характеризуется постепенным развитием симптомов на фоне обострения хронических заболеваний печени и желчевыводящей системы [2].

Обострение хронической печеночной недостаточности — синдром, характеризующийся острой декомпенсацией цирроза печени в сочетании с органной недостаточностью (печени, почек, головного мозга, дыхания, кровообращения и свертывания крови) [2].

Печеночная энцефалопатия — комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портоси-стемного шунтирования крови [3].

Гепаторенальный синдром — функциональная почечная недостаточность на фоне заболеваний печени, протекающая без органических изменений почек [4].

Краткая информация

В периоперационном периоде печеночная недостаточность может являться как фоном хирургического вмешательства, так и развиваться вследствие такого вмешательства. Наиболее частые причины хронической недостаточности печени — это вирусные гепатиты и длительный прием алкоголя. Нередко, особенно в хирургической практике, хроническая печеночная недостаточность вызвана длительным холестазом. В свою очередь, хирургическое вмешательство может затрагивать печеночную паренхиму непосредственно (резекция печени) или опосредованно (непреднамеренное повреждение питающих сосудов печени, массивная кровопотеря, геморрагический шок) [1].

Собственно острая печеночная недостаточность, развивающаяся внезапно без предшествующего хронического

заболевания вследствие вирусного или лекарственного повреждения, имеет меньшее значение в общей хирургии [1]. С практической точки зрения, более пристального внимания заслуживает так называемое обострение хронической печеночной недостаточности, частота которого, согласно данным из клиник США, составляет примерно 1 случай на 11 тыс. жителей в год [2]. Собственно острая печеночная недостаточность, развивающаяся внезапно без предшествующего хронического заболевания печени, встречается в 10—15 раз реже [1].

Распространенность печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени составляет 10—14% в целом при данной патологии, 16—21% у пациентов с декомпен-сированным циррозом и 10—50% у пациентов с трансъю-гулярным внутрипеченочным портосистемным шунтированием (TIPS) [3].

Асцит встречается более чем у 50% пациентов с 10-летней историей заболевания печени. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% пациентов, в течение 5 лет — менее 50%. Резистентный асцит встречается в 10% случаев у пациентов с ЦП, выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%. Спонтанный бактериальный перитонит — самое характерное инфекционное осложнение цирроза печени: по данным литературы, его выявляют у 7—31% пациентов с асцитом [4].

Гепаторенальный синдром развивается примерно у 15% пациентов в течение 6 мес от момента первой госпитализации по поводу асцита, у 40% — в течение 5 лет [4].

Кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка у пациентов с циррозом печени происходит у 30% в течение 5 лет, при алкогольном циррозе — в 50% случаев за 2 года. Риск развития повторного кровотечения очень высок и зависит от тяжести цирроза: в первый год рецидив кровотечения наблюдается у 28% пациентов с классом А (по Child-Pugh), у 48% — с классом B, у 68% — с классом C [5].

Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30—35%) госпитальных пациентов с ЦП и асцитом [5].

Трансплантация печени как специализированный метод лечения острой и хронической печеночной недостаточности не рассматривается в данных рекомендациях. Диагностика и коррекция печеночной коагулопатии как синдрома печеночной недостаточности, подробно представлены в методических рекомендациях ФАР «Периоперационное ведение пациентов с нарушениями системы гемостаза».

Предоперационная подготовка

Особенности предоперационного осмотра врача-

анестезиолога-реаниматолога у пациентов

с сопутствующими заболеваниями печени

Пациенты с заболеваниями печени предъявляют жалобы на слабость, быструю утомляемость, похудание, зуд кожных покровов при наличии желтухи. Истощение связано с анорексией, неправильным режимом питания и нарушением синтеза белка в тканях.

Врачу-анестезиологу-реаниматологу следует обратить внимание на желтуху, изменение цвета биологических жидкостей и стула, злоупотребление алкоголем, наркотиками, фармакологическими препаратами, гепатит, предшествующие гемотрансфузии и анестезии в анамнезе, изменения вкуса и обоняния и т.д.

При осмотре пациентов с заболеваниями печени на коже верхней части грудной клетки в зоне декольте, на лице, предплечьях и тыльной стороне кистей часто обнаружива-

ются сосудистые звездочки (телеангиэктазии, сосудистые паучки, звездчатые ангиомы). на внутренней поверхности ладоней в области тенара и гипотенара у пациентов с пече-ночно-клеточной недостаточностью определяется так называемая пальмарная эритема — интенсивное ярко-красное окрашивание кожных покровов. Островки эритемы могут появляться на подушечках и у основания пальцев. При поднятии рук кверху или надавливании на тенар (гипотенар) эритема бледнеет, но потом ее цвет быстро восстанавливается.

При осмотре передней брюшной стенки пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися развитием внутри- или внепеченочной портальной гипертензией, можно видеть расширенные, извитые коллатеральные вены. При внутрипеченочной портальной гипертензии некоторое количество крови может оттекать из левой ветви воротной вены через околопупочные вены в нижнюю полую вену, что приводит к появлению расходящихся от пупка коллатералей, получивших название «голова Медузы». При внепеченочной портальной гипертензии расширенные вены появляются на боковой стенке живота.

Осмотр пациентов с холестатическими поражениями печени позволяет выявить потерю эластичности кожи, ее сухость и во многих случаях:

— следы расчесов на коже рук, ног, живота и грудной

клетки;

— гиперпигментацию кожных покровов;

— появление ксантом и ксантелазм.

Желтуха как синдром обусловлена неспособностью ге-патоцитов метаболизировать билирубин, поэтому она позволяет в какой-то мере оценивать выраженность печеночно-клеточной недостаточности. При острой недостаточности, например, обусловленной вирусным гепатитом, желтуха отражает степень повреждения гепатоцитов. При циррозе эта связь не столь очевидна, и желтуха может быть незначительной или отсутствовать вообще. Причиной этого при циррозе является достижение равновесия процессов некроза и регенерации в печени. Появление желтухи может свидетельствовать об активном печеночно-клеточном заболевании. Но следует понимать, что такая оценка не совсем надежна — равная степень гипербилирубинемии у двух разных пациентов может сопровождаться совершенно различной выраженностью желтухи, а визуальная оценка желтухи врачом сопряжена со значительной субъективностью.

Наличие синяков и пурпуры в сочетании с анамнестическими указаниями на кровоточивость десен и слизистых у пациентов с заболеваниями печени являются важным свидетельством развития печеночной коагулопатии.

Гипоксемия выявляется у 40% пациентов с циррозом. Ее причинами могут быть плевральный выпот, напряженный асцит или гепатопульмональный синдром (ГПС). Механизмом ГПС является шунтирование крови на уровне легочных прекапилляров [6, 7].

Рекомендация 1. У пациентов с циррозом печени рекомендуется оценивать ЭКГ на предмет наличия удлинения интервала QT. В периоперационном периоде препараты, удлиняющие интервал QT (макролиды, амиодарон), должны использоваться с осторожностью [8, 9] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарии. Системную гемодинамику у пациентов с печеночной недостаточностью можно охарактеризовать как гипердинамическую, с повышенной ЧСС и сердечным выбросом, сниженным системным сосудистым сопротивлением и пониженным (реже нормальным) средним артериальным давлением. Так называемая цирротическая карди-омиопатия проявляется гипертрофией миокарда, сглажен-

ной реакцией желудочков сердца на бета-адренергическую стимуляцию и некоторыми электрофизиологическими феноменами (в частности, 50% пациентов с циррозом имеют удлиненный интервал QT) [8, 9].

Рекомендация 2. Для верификации алкогольной болезни печени и алкогольной зависимости у взрослых пациентов рекомендуется использовать тест AUDIT (тест расстройств от употребления алкоголя) [10, 11] (УДД — 3, УУР — B

Комментарии. Тест включает 10 вопросов, которые исследуют потребление (1—3), зависимость (4—6) и проблемы, связанные с алкоголем (7—10) (табл. 1). В анкете AUDIT необходимо суммировать баллы по каждому из 10 вопросов. Об алкогольной зависимости можно говорить, если сумма балов >8 балов для мужчин в возрасте до 60 лет или >4 балов для женщин, подростков и мужчин в возрасте старше 60 [12].

Шкалы оценки состояния пациентов с сопутствующими

заболеваниями печени

Рекомендация 3. У всех пациентов с заболеваниями печени рекомендуется оценивать риск хирургического вмешательства с помощью систем оценки Child-Turcotte, Child-Tur-cotte-Pugh [13], модель конечной стадии заболевания печени MELD (Model of end-stage liver disease) [14]+, CLIF-C OF, CLIF-C ACLF, CLIF-C AD [15, 16] (УДД — 2, УУР — B).

Классификация Child-Turcotte. Классификация была первоначально предназначена для оценки шансов на выживаемость после хирургического портосистемного шунтирования, но за последующие годы она также оказалась полезной для пациентов с циррозом печени и до недавнего времени использовалась для отбора пациентов для трансплантации печени [17]. Оценка по шкале Child-Turcotte основана на трех клинических и двух лабораторных переменных — асцит, неврологические нарушения (энцефалопатия), питание, концентрация сывороточного общего билирубина, концентрация сывороточного альбумина. По совокупности исследуемых показателей выделяют 3 группы прогноза: А (наилучший), В (средний) и С (худший) (табл. 2).

Классификация Child-Turcotte-Pugh. Модифицированный вариант классификации Child-Turcotte [17]. В зависимости от наличия/отсутствия и уровня каждого из пяти факторов (билирубин, альбумин, протромбиновое время, асцит и стадия энцефалопатии) пациенту начисляется от 1 до 3 баллов (табл. 3). У пациентов с количеством баллов 5—6 по Child-Turcotte-Pugh — достаточно компенсированный цирроз печени и адекватные синтетические функции и, следовательно, они не имеют практически никаких ограничений для проведения операции.

Для пациентов с количеством баллов 7—9 по шкале Child-Turcotte-Pugh риск периоперационных осложнений и летальности выше, любой крупной операции на печени (например, резекции печени) следует избегать. Пациентам с количеством баллов 10—15 с циррозом печени противопоказана любая обширная операция (на любом органе) и они должны быть рассмотрены в качестве кандидатов на трансплантацию печени.

Прогнозирование летальности на основе шкал Child-Turcotte и Child-Turcotte-Pugh's представлено в табл. 4.

Модель конечной стадии заболевания печени — MELD (Modelof end-stage liver disease). Шкала MELD была разработана как система из клинических и лабораторных показателей [18]. Первоначально она предназначалась для прогнозирования выживаемости после наложения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS) и прогнозирования возможности кровотечения из варикозно расши-

Таблица 1. Шкала АУДИТ (тест расстройств от употребления алкоголя) Table 1. AUDIT scale (test of alcohol disorders)

1. Как часто Вы употребляете напитки, содержащие алкоголь? (0) Никогда (1) 1 раз в месяц или реже (2) 2—4 раза в месяц (3) 2—3 раза (4) 4 или более раз в неделю

в неделю

2. Сколько стандартных порций алкогольного напитка Вы выпиваете в тот день, когда употребляете алкоголь?

(0) 1 или 2_(1) 3 или 4_(2) 5 или 6_(3) От 7 до 9_(4) 10 или более_

3. Как часто Вы выпиваете 6 или более стандартных порций?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

4. Как часто за последний год Вы замечали, что, начав пить алкогольные напитки, не можете остановиться?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

5. Как часто за последний год из-за чрезмерного употребления алкоголя Вы не смогли сделать то, что делаете обычно?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

6. Как часто за последний год Вам необходимо было опохмелиться утром, чтобы прийти в себя после того, как Вы много выпили _накануне?_

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

7. Как часто за последний год Вы испытывали чувство вины или угрызения совести после выпивки?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

8. Как часто за последний год Вы не могли вспомнить, что было накануне вечером, потому что вы были пьяны?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день

или почти каждый день

9. Получали ли Вы или кто-то другой травму по причине чрезмерного употребления вами алкогольных напитков?

(0) Нет_(2) Да, но не в прошлом году (4) Да, в прошлом году_

10. Кто-нибудь из родственников, друг, врач или другой медицинский работник выражали озабоченность по поводу употребления Вами алкоголя или предлагали Вам уменьшить количество употребляемого алкоголя?

(0) Нет (2) Да, но не в прошлом году (4) Да, в прошлом году

Примечание. Стандартная порция соответствует 10 мл этилового спирта.

Таблица 2. Классификация Child-Turcotte Table 2. Child-Turcotte classification

Параметры

Группы

В

С

Билирубин, мкмоль/л (мг/дл) <34 (<2,0)

Альбумин, г/л >35

Асцит Отсутствует

Неврологические нарушения Отсутствуют

Питание Хорошее

Операционно-анестезиологический риск Низкий (5%)

34-51 (2,0—3,0) 30-35 Компенсированный медикаменгозно

Слабовыраженные

Пониженное Умеренный (10%)

>51 (>3,0) <30

Не поддающийся лекарственной терапии

Выраженные

Кахексия Высокий (50%)

Таблица 3. Система оценки Child-Turcotte-Pugh Table 3. Child-Turcotte-Pugh score system

Баллы

Переменные -

1 2 3

Стадия энцефалопатии Нет 1 и 2 3 и 4

Асцит Нет Легкий Выраженный

Билирубин, мкмоль/л (мг/дл) <34 (<2,0) 34—51 (2,0—3,0) >51 (>3,0)

Альбумин, г/л >35 28—35 <28

Увеличение протромбинового времени (сек) или МНО 1—4 (<1,3) 4—6 (1,3—1,5) >6 (>1,5)

Таблица 4. Прогнозирование летальности на основе шкал Child-Turcotte и Child-Turcotte-Pugh's

Table 4. Mortality prediction based on the Child-Turcotte and Child-Turcotte-Pugh's scales

Общая сумма баллов по Child-Turcotte-Pugh

Класс тяжести цирроза печени по Child-Turcotte

Летальность, %

5—6 7—9 10—15

A B

C

5 10 50

Таблица 5. Расчет летальности от печеночно-клеточной недостаточности в течение трех месяцев по MELD

Table 5. Calculation of mortality from hepatocellular insufficiency within three months according to MELD

Индекс MELD

Летальность, %

40 и более

30—39

20—29

10—19

<9

71,3 52,6 19,6 6

1,9

Таблица 6. Шкала CLIF-C OF для диагностики ОХПечН Table 6. CLIF-C OF score for the diagnosis of ACLF

Система органов Оценка = 1 Оценка = 2 Оценка = 3

Печень, билирубин, мг/дл* <6 6—12 >12

Почки, креатинин, мг/дл* <2 2—3,5 >3,5 или диализ

Головной мозг, степень (критерии Уэст—Хейвен) 0 1—2 3—4

Гемостаз, МНО <2,0 2,0—2,5 >2,5

Кровообращение, среднее АД, мм рт.ст. >70 <70 Вазопрессоры

Дыхательная система, PaO2 / FiO2 >300 <300 и >200 <200

или SpO2/FiO2 (максимально достижимый уровень >357 >214 и <357 <214

SpO2 при определенном FiO2 у конкретного пациента)

Примечание. Для пересчета уровня бирирубина из мкмоль/л в мг/дл, необходимо значение в мкмоль/л умножить на 0,0585; для пересчета уровня бириру-бина из мг/дл в мкмоль/л, необходимо значение в мг/дл умножить на 17,1; для пересчета уровня креатинина из мкмоль/л в мг/дл, необходимо значение в мкмоль/л умножить на 0,0113; для пересчета уровня креатинина из мг/дл в мкмоль/л, необходимо значение в мг/дл умножить на 88,4

ренных вен. MELD-оценка также позволяет прогнозировать краткосрочную выживаемость у пациентов с циррозом печени. Сейчас она используется в отборе пациентов для трансплантации печени. Показатель MELD рассчитывается с помощью математической формулы, которая включает три переменных пациента — концентрацию креатинина сыворотки крови, сывороточного билирубина и МНО. MELD-оценка очень хорошо коррелирует с прогнозом. Оценка по шкале MELD рассчитывается по формуле (1.1):

MELD=(9,6*ln[Cr, мг/дл]+(3,8*1п[Br, мг/дл]+ +(П,2*1п[МНО])+6,4 (1.1)

где ln — натуральный логарифм, Cr — креатинин сыворотки крови, Br — билирубин общий сыворотки крови, МНО — международное нормализованное отношение.

Клиническое значение шкалы MELD представлено в табл. 5.

Шкалы системы CLIF-SOFA [15, 19]. В качестве модели для диагностики ОХПечН была выбрана шкала последовательной оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA), так как она широко применяется у пациентов, которым требуется интенсивная терапия. Поскольку ориентиры шкалы SOFA (печень, почки, головной мозг, дыхание, кровообращение, свертывание) не включают специфических признаков цирроза, ее несколько модифицировали, специализировав для пациентов с поражением печени. Новая шкала получила название CLIF-SOFA. Позже на ее основе была разработана упрощенная шкала CLIF-C OF с такими же критериями органной недостаточности и прогнозом (табл. 6).

В дальнейшем появились еще две прогностических шкалы: одна для пациентов с ОХПечН (оценка CLIF-C ACLF), другая — для пациентов с острой декомпенсацией цирроза без ОХПечН (оценка CLIF-C AD), которые улучшили точ-

ность прогноза с помощью оценок CLIF-C OF и CLIF-SOFA, а также MELD, MELD-натрий и Child-Turcotte-Pugh's [20]. Шкала CLIF-C ACLF учитывает показатели CLIF-C OF, возраст и число лейкоцитов. Шкала CLIF-C AD — возраст, число лейкоцитов, сывороточный уровень натрия, сывороточный уровень креатинина и МНО. Переменные всех этих шкал объединяют, получая оценочную систему с диапазоном значений от 0 до 100 баллов. Расчет по шкалам системы CLIF можно вести, используя онлайн-калькулятор European foundation for the study of chronic liver failure (http:// www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf).

Эти три шкалы могут быть собраны в алгоритм, который удобно использовать для определения прогноза у госпитализируемых пациентов с циррозом [15]. Шкала CLIF-C OF применяется у лиц, срочно госпитализированных с осложнениями цирроза — энцефалопатией, кровотечением, инфекцией, асцитом. Если, судя по оценке, у пациента имеет место ОХПечН, то его прогноз можно предположить по оценке CLIF-C ACLF, которую определяют ежедневно. Эту же шкалу можно использовать для проверки эффективности лечения в течение 3—7 дней. С другой стороны, если у пациента нет ОХПечН, применяют шкалу CLIF-C AD. У пациентов с CLIF-C AD >60 баллов высок риск развития ОХПечН под действием различных инициирующих факторов.

Валидация шкал CLIF-C OF, CLIF-C ACLF и CLIF-C AD показала их более высокую точность в прогнозировании смертности у пациентов с ОХПечН по сравнению со шкалами MELD, MELD-натрий и Child-Turcotte-Pugh's [16].

Периоперационное ведение

Нарушения функции печени во время операции могут быть вызваны непосредственным влиянием анестетиков на функцию гепатоцитов либо механизмами, умень-

шающими доставку кислорода, вызывающими кумуляцию эндогенных субстанций и ксенобиотиков, влияющими на функцию печени, а также запуском продуктами метаболизма анестетиков аутоиммунной атаки на гепатоциты.

Заболевание печени может значительно изменять метаболизм препаратов вследствие гипоальбуминемии и снижения концентрации других транспортных белков, изменения объема распределения препарата вследствие асцита и увеличения общего водного пространства организма, а также вследствие нарушения функции гепатоцитов.

Вследствие повышения уровня биодоступности, применение препарата в нормальной дозировке может оказать токсическое действие. Уровни и эффекты для отдельных препаратов становятся непредсказуемыми и не коррелируют с типом поражения печени, его тяжестью, или результатами функциональных тестов.

Функциональные тесты (тесты функции печени, динамические тесты) дают возможность прогнозировать эффект некоторых препаратов. Например, лидокаиновый тест (MEGX) показывает активность цитохрома Р450 3А4, который участвует в метаболизме клопидогреля, гиполипиде-мических средств, антагонистов альдостерона, амиодаро-на, блокаторов кальциевых каналов [133]. АиС — параметр, отражающий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Исследования показывали, что АиС тигециклина может многократно отличаться у пациентов с разной скоростью метаболизма метацетина, который используется для оценки активности цитохрома Р-450 1А2 [134]. Лидокаиновый функциональный тест рекомендован Минздравом РФ для тестирования всех выводимых на рынок препаратов для ответа на вопросы: является ли данный лекарственный препарат индуктором, блокатором или субстратом цитохрома Р-450 3А4? Тест с индоцианином зеленым (ИЦЗ) позволяет оценить объем функционально активной ткани печени и менее других подвержен лекарственным влияниям, поскольку ИЦЗ не метаболизируется.

На сегодняшний день не только перечисленные, но и другие функциональные тесты печени минимально распространены в РФ, причем даже в тех областях медицины, где они крайне необходимы: оценка пределов резек-табельности печени и определение четких показаний для экстренной трансплантации печени при острой печеночной недостаточности. Любая интегральная шкала оценки в данном контексте уступает функциональным тестам печени.

Таким образом, нет общих правил, применимых для изменения дозировки лекарств у пациентов с заболеваниями печени.

В то же время стабильная центральная гемодинамика и адекватная оксигенация более важны во время оперативного вмешательства и анестезиологического пособия, чем возможные гепатотоксические эффекты анестетиков и адъювантов.

Выбор ингаляционных анестетиков

Рекомендация 4. При операциях на печени для ингаляционной анестезии рекомендуется использовать севофлуран и десфлуран [21, 23, 24] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарии. Ингаляционные анестетики в большей степени влияют на печеночный кровоток, доставку кислорода и его утилизацию, чем внутривенные, что доказано как на экспериментальных моделях, так и в клинических условиях [26, 27]. Большинство ингаляционных анестетиков снижают кровоток в воротной вене (КВВ) вследствие

снижения сердечного выброса, кровоток в печеночной артерии (КПА) может при этом увеличиваться, но в меньшей степени, так что общий печеночный кровоток (ОПК) обычно уменьшается [27, 28]. Эффект данных препаратов является дозозависимым, при этом галотан по сравнению с изо-флураном и севофлураном в значительной степени снижают как КВВ, так и КПА, особенно в концентрациях более 1 МАК [27, 29]. Десфлуран влияет на печеночный кровоток подобно изофлурану [30], но, возможно, с несколько меньшим влиянием на ОПК [31]. Все ингаляционные анестетики вызывают снижение сосудистого сопротивления в портальной системе и в системе печеночной артерии, однако снижение сердечного выброса и САД, тем не менее, уменьшает кровоснабжение печени [32]. Fujita и соавторы в своем исследовании на животных показали, что изофлуран в меньшей степени, чем галотан и севофлуран, снижает портальный кровоток и снабжение печени кислородом [22]. Сравнение влияния на печень галотана и се-вофлурана, проведенное ВоиЪЫа и соавторами в другом исследовании на животных [25], показало, что оба препарата в равной степени индуцируют трансаминазы печени, достоверных морфологических различий при микроскопии печени подопытных животных обнаружено не было. Ксенон — современный ингаляционный анестетик, применение которого не вызывает значительных изменений органного кровотока, включая печеночный. Он не снижает ОПК, что связано с отсутствием влияния на сердечный выброс. Тем не менее, в сочетании с внутривенным анестетиками, ксенон может снижать ОПК, хотя и незначительно.

В печени существует механизм ауторегуляции кровотока, направленный на поддержание ОПК, который заключается в увеличении КПА при снижении КПВ [33]. Данный адаптационный механизм позволяет сохранять постоянство ОПК в условиях гиповолемии, воздействия неблагоприятных эффектов абдоминальных операций или массивного кровотечения [34]. Галотан в значительной степени угнетает его, в то время как изофлуран и севофлуран способствуют его поддержанию [35]. Вазодилятационный эффект, способствующий сохранению нормального КПА, наиболее выражен у севофлурана, несколько менее у изо-флурана и минимально у галотана [27, 36-38].

Распространенное мнение о негативном влиянии ингаляционных анестетиков на функцию печени традиционно связано с гепатотоксичностью галотана, которая имеет два варианта: обратимую форму (субклиническую, проявляющуюся транзиторным увеличением концентрации транса-миназ) и фульминантный некроз печени («галотановый гепатит»). Если первая форма чаще всего связана с гипоксией печени, то вторая является следствием образования в процессе метаболизма галотана трифторацетилхлорида, который выступает как гаптен и, связываясь с белками мембран гепатоцитов, индуцирует синтез антител.

При использовании анестезии севофлураном и изофлу-раном при различных потоках может наблюдаться умеренное увеличение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и общего билирубина в послеоперационном периоде [39]. Тем не менее, убедительных доказательств гепатотоксичности данных препаратов нет и вопрос остается спорным. После использования севофлурана [40] и десфлурана [41] у добровольцев, не подвергавшихся операции, увеличение лабораторных маркеров повреждения гепатоцитов не отмечается, таким образом, повышение уровня данных показателей может быть связано с хирургическими факторами. Даже длительная анестезия севофлу-

раном с использованием низких потоков не приводит к нарушению функции печени, определяемой по данным лабораторного исследования маркеров цитолиза и функции гепатоцитов [42-44]. В настоящее время также нет достоверных данных о наличии гепатотоксичности у десфлурана [45]. Ксенон как инертный газ не метаболизируется в организме и не вызывает нарушений функции гепатоцитов, что подтверждается данными лабораторных тестов.

Риск потенциального гепатотоксического эффекта ингаляционных анестетиков и особенно галотана может увеличиваться в следующих ситуациях [45]:

— повторная анестезия (особенно, с интервалом менее

6 нед),

— послеоперационный гепатит в анамнезе,

— ожирение,

— женский пол,

— пожилой возраст,

— генетическая предрасположенность,

— злоупотребление алкоголем,

— применение барбитуратов.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени применение изофлурана и десфлурана не вызывает дальнейшего нарушения печеночной функции [46, 47], при этом, изофлуран у пациентов с циррозом печени способствует поддержанию печеночного кровотока [48]. Анестезия севофлу-раном также может безопасно использоваться при наличии исходной патологии печени [20, 47]. В связи со значительным влиянием галотана на печеночный кровоток и гепато-токсичностью, следует избегать применения данного анестетика у пациентов с хроническими заболеваниями печени [45].

Выбор других препаратов для общей анестезии/

гипнотиков

Рекомендация 5. При внутривенной седации пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется использовать пропофол как наиболее предпочтительный препарат, обеспечивающий более быстрое пробуждение [49, 50] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарии. Пропофол увеличивает ОПК как за счет КПА, так и за счет КВВ, что связано с системной вазодилята-цией и увеличением спланхнического кровотока, свойственными данному препарату. Препарат не связан с развитием послеоперационной печеночной дисфункции, не проявляет гепатотоксичности [51, 52] и даже обладает потенциальным гепатопротективным эффектом [53]. Фармакокинетика про-пофола незначительно изменяется у пациентов с циррозом печени как при болюсном введении, так и при длительной инфузии [54]. Инфузия пропофола по целевой концентрации у пациентов с заболеваниями печени позволяет снизить дозу пропофола и уменьшить выраженность побочных эффектов.

Тиопентал-натрий снижает печеночный кровоток, при этом механизм данного эффекта является комплексным: снижение сердечного выброса и системного артериального давления в данном случае перевешивает снижение сопротивления артериальному печеночному кровотоку [55]. После применения тиопентал-натрия возможно значительное увеличение маркеров печеночной дисфункции, что может быть признаком гепатотоксичности [56]. Метаболизм тиопентал-натрия характеризуется низким отношением печеночной экстракции (т.е. клиренс зависит от емкости ферментных систем печени), что потенциально может приводить к пролонгации его действия, однако практически период его полувыведения у пациентов с циррозом печени меняется незначительно, что связано с большим объемом распределения [57, 58].

Напротив, кетамин практически не влияет на кровоток в печени даже в больших дозах [55] и не вызывает нарушения функций печени [52]. Тем не менее, современные экспериментальные исследования свидетельствуют о потенциальном гепатотоксическом действии препарата при двухнедельном его применении [59]. Для кетамина характерно высокое отношение печеночной экстракции (то есть клиренс зависит в большей степени от уровня печеночного кровотока), что также потенциально может снизить его клиренс при патологии печени [60].

Сниженный клиренс мидазолама при заболеваниях печени приводит к увеличению периода его полувыведения. В связи с уменьшением связывания с белками и увеличением свободной фракции препарата, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени следует ожидать более длительную продолжительность действия и усиление седативного эффекта, особенно после повторных доз или длительной инфузии. Аналогичные изменения наблюдаются при применении всех бензодиазепинов [61].

Дексмедетомидин как препарат, практически полностью метаболизирующийся в печени, при применении у пациентов с тяжелой ее патологией может иметь более длительный период полувыведения [62]. В этом случае необходимо с осторожностью подходить к выбору дозировки, чтобы избежать избыточной седации.

Выбор анальгетиков и анестетиков

Рекомендация 6. У взрослых пациентов с печеночной дисфункцией рекомендуется использовать наркотические анальгетики короткого действия (фентанил) [64] (УДД — 3, УУР — В).

У пациентов с заболеванием печени метаболизм морфина может значительно замедляться, что увеличивает риск развития неблагоприятных эффектов препарата — избыточной седации и депрессии дыхания [63]. Хотя внепеченоч-ные пути выведения морфина могут быть эффективными у пациентов с печеночной недостаточностью, интервалы его введения должны быть увеличены в 1,5—2 раза, а в случае приема внутрь доза должна быть уменьшена в связи с повышенной биодоступностью. Подобные рекомендации распространяются и на тримеперидин, период полувыведения которого также увеличивается в 2 раза.

Фентанил имеет высокий объем распределения из-за его хорошей растворимости в липидах, поэтому фармакокинетика препарата мало изменяется у пациентов с циррозом печени, но при тяжелых заболеваниях печени его доза должна быть снижена [64—67]. Связано это с тем, что фентанил практически полностью метаболизируется печенью, поэтому, как при методике повторных болюсов, так и при длительной инфузии возможна кумуляция его эффекта [63].

Выбор регионарной анестезии

Рекомендация 7. У взрослых пациентов с печеночной дисфункцией рекомендовано применение регионарных и нейроаксиальных блокад при отсутствии противопоказаний. Лидокаин необходимо использовать с осторожностью [68] (УДД — 3, УУР — В).

Снижение печеночного кровотока, вызванное применением нейроаксиальных блокад, является вторичным по отношению к снижению спланхнического кровотока и, следовательно, уменьшению КВВ [71, 72]. Негативное влияние нейроаксиальных методик анестезии может быть успешно нивелировано применением вазоактивных препаратов (допамин, эфедрин, норэпинефрин), которые по-

зволяют поддержать адекватный КВВ [68] или инфузион-ной терапией для коррекции артериального давления [69]. Нейроаксиальные методы анестезии современными анестетиками (бупивакаин, ропивакаин) не влияют на доставку кислорода к ткани печени и его утилизацию, несмотря на снижение ОПК [70]. Как спинальная, так и эпидураль-ная анестезия могут безопасно использоваться у пациентов с заболеваниями печени, при этом воздействие на функцию печени менее выражено, чем при общей анестезии.

Выбор миорелаксантов

Рекомендация 8. Для профилактики остаточной мио-релаксации у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется использовать атракурия безилат или цистатракурия безилат [73, 74, 75] (УДД — 4, УУР — С).

Комментарии. Атракурия безилат — препарат, подвергающийся спонтанной элиминации и в меньшей степени ме-таболизирующийся печенью [76]. Его период полувыведения и длительность действия не меняется при наличии патологии печени [77]. Длительность действия рокурония бромида может быть увеличена, однако его антагонист сугаммадекс осуществляет инверсию блока у пациентов с печеночной недостаточностью так же эффективно, как и без нее [78]. Тем не менее, мониторинг нейромышечной проводимости является желательным у данной категории пациентов.

Пипекурония бромид — миорелаксант, который элиминируется в печени, в связи с чем его клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью может быть снижен, а длительность действия увеличена. Хронический алкоголизм и индукция печеночных ферментов не влияют на фар-макодинамику препарата [45, 79].

Снижение активности бутирилхолинэстеразы также влияет и на фармакокинетику суксаметония, что выражается в удлинении его клинического эффекта [80].

Печеночная недостаточность снижает элиминацию пипекурония бромида, рокурониума бромида, что увеличивает длительность их действия, особенно после повторных введений или длительной инфузии.

Ведение в послеоперационном периоде

Особенности ведения пациентов с печеночной энцефалопатией

Классификация печеночной энцефалопатии [3]:

— печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности;

— портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени;

— печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени (цирроз печени).

ПЭ при ОПечН связана с отеком головного мозга и повышением внутричерепного давления (ВЧД), что обусловлено нарушением выведения аммиака и осмотическим эффектом глутамина [3]; манифестация клинических признаков происходит в течение нескольких часов или дней. Проявления: сонливость, бредовое состояние, безразличие, возбуждение, децеребрационная регидность и кома. Необратимые неврологические нарушения являются следствием ишемии головного мозга или вклинения его ствола. Развитие комы отражает неблагоприятный прогноз, летальность в данном случае без трансплантации печени составляет более 80%.

Клиническая картина ПЭ при портосистемном шунтировании, в отсутствии патологии печени, идентична кли-

нике ПЭ при хронических заболеваниях печени. Причины: гиперазотемия, желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), сепсис, дегидратация, электролитные нарушения и введение седативных препаратов.

При хронических заболеваниях печени ПЭ проявляется в следующих формах [3]:

— минимальная (ранее носившая название латентной ПЭ);

— рецидивирующая;

— хроническая.

Минимальная портосистемная энцефалопатия занимает особое место, так как она трудна для диагностики, характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики, а также отсутствием изменений при регистрации спонтанной электроэнцефалограммы. Однако своевременное распознавание этой формы важно по двум причинам [3]:

1) частота минимальной ПЭ достигает 32—85% независимо от этиологии заболевания печени;

2) минимальная ПЭ опасна неадекватной реакцией пациента на анестезиологическое пособие, может прогрессировать в послеоперационном периоде;

3) быстро сменяется более тяжелыми формами, недооценка может оказаться фатальной.

Хроническая персистирующая ПЭ наблюдается редко, преимущественно у пациентов с выраженными порто-системными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. У пациентов с такой формой ПЭ помимо типичной психоневрологической симптоматики наблюдаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии: атаксия, хореоатетоз, параплегия. Эти нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции.

Триггерные факторы печеночной энцефалопатии [3]:

1. Повышенное поступление белка:

— богатая белком диета (7—10%).

2. Повышенный катаболизм белка:

— дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка, хирургические вмешательства, инфекции, гиперглю-кагонемия; ЖКК (25—30%).

3. Факторы, снижающие детоксицирующую функцию печени:

— алкоголь, лекарства, экзо- и эндотоксины, инфекция (10—18%).

4. Фактор некроза опухоли а — ТОТ-а.

5. Сенситизация ГАМК-рецепторов:

— производные бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фенотиазина (10—15%).

6. Другие метаболические нарушения:

— ацидоз, азотемия (25—30%), гипогликемия.

7. Электролитные нарушения:

— дефицит калия, натрия, магния, марганца.

8. Нарушения доставки кислорода гепатоцитам:

— гипергидратация, гипоксия.

9. Подавление синтеза мочевины, приводящее к ги-пераммониемии:

— диуретики (25—30%), дефицит цинка, ацидоз.

Отек мозга встречается у 75—85% пациентов с IV степенью энцефалопатии, что является основной причиной смерти при острой печеночной недостаточности. Факторы, способствующие развитию отека мозга [3]:

— гиперволемия;

— нарушение проницаемости ГЭБ для низкомолекулярных веществ;

Таблица 7. Диагностика печеночной энцефалопатии (критерии West-Haven) (рекомендации Европейской ассоциации по исследованию печени, 2014)

Table 7. Diagnosis of hepatic encephalopathy (West-Haven criteria) (Guidelines of the EASL, 2014)

Стадия

Состояние сознания

Интеллектуальный статус, поведение

Неврологический статус

Минимальная Не изменено

Стадия I (легкая) Сонливость, нарушение

ритма сна

Стадия II (средняя) Летаргия или апатия

Стадия III (тяжелая) Сомноленция, дезориентация

Стадия IV (кома)

Отсутствие сознания и реакции на боль

Не изменен Снижение внимания, концентрации, забывчивость Дезориентация, неадекватное поведение Дезориентация, агрессия, глубокая амнезия Отсутствуют

Изменения психометрических тестов Мелкоразмашистый тремор, изменение почерка Астериксис, атаксия

Астериксис, повышение рефлексов, спастичность Арефлексия, потеря тонуса

— цитотоксичность как следствие осмотических эффектов аммиака, глутамина и циклических аминокислот;

— эффекты цитокинов и дисфункция насоса К-Na-АТФазы с нарушением ауторегуляции мозгового кровотока

Рекомендация 9. У взрослых пациентов с заболеваниями печени рекомендуется до операции и ежедневно в послеоперационном периоде проводить скрининг на наличие печеночной энцефалопатии на основе критериев West-Haven [81—83] (УДД — 5, УУР — C).

Диагностические критерии печеночной энцефалопатии (критерии West-Haven), основанные на физикальном обследовании, представлены в табл. 7.

Рекомендация 10. Для лечения ПЭ у взрослых пациентов рекомендуется использовать антибиотик рифакси-мин# [85] (УДД — 2, УУР — B).

Комментарии. При печеночной энцефалопатии взрослым и детям старше 12 лет рифаксимин назначается в дозе 400 мг per os каждые 8 часов. Продолжительность курса лечения данным препаратом не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов; по усмотрению лечащего врача могут быть изменены дозы и частота приема препарата [84, 85].

Bass и соавторы в своем РКИ [85] установили, что назначение рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза в сутки per os достоверно снижало риск обострения ПЭ и риск госпитализации с данным диагнозом по сравнению с плацебо.

Рекомендация 11. Для лечения ПЭ у взрослых пациентов рекомендуется использовать препараты, уменьшающие образование аммиака в кишечнике (лактулоза по 30-50 мл 2—3 раза в сутки, с возможностью увеличения дозы до 190 мл в сутки, или противодиарейные микрорганизмы) [86] (УДД — 1, УУР — A).

Рекомендация 12. Для лечения ПЭ у взрослых пациентов рекомендуется использовать препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орнитин) [87—92] (УДД — 1, УУР — B).

Комментарии. Орнитин назначается в виде раствора для приема внутрь по 3—6 г 2—3 раза в сутки, длительность применения зависит от тяжести заболевания. Комбинированная терапия орнитином и лактулозой способствует элиминации аммиака как из кишечника, так и из крови, что обусловливает суммацию лечебных эффектов.

Метаанализ 14 РКИ, проведенный Cao и соавт. [86], показал, что лечение пробиотиками минимально выра-

женной ПЭ у пациентов с циррозом печени эффективно в плане снижения уровней аммиака и эндотоксинов в крови, а также в плане предотвращения развития выраженной ПЭ. Для данной категории пациентов польза пробиоти-ков была сопоставима с лечением лактулозой, что весьма актуально для пациентов с непереносимостью лактулозы.

РКИ, проведенное Шяиега^е-Ь-Туега и соавт. [92], показало, что препараты, снижающие уровень аммиака в крови, такие как L-орнитин-L-аспартат и рифаксимин, были эффективны в плане предотвращении развития ПЭ у пациентов с циррозом печени, в том числе у пациентов с кровотечениями из варикозно расширенных вен.

Необходимо соблюдать меры по контролю и предотвращению отека головного мозга при ОПечН [3]. К ним относятся:

— коррекция метаболических нарушений;

— контроль уровня электролитов (№, К, С1), лактата;

— контроль уровня аммиака;

— избегать гиперинфузии и гипергидратации, контроль водного баланса, стремление к нормоволемии;

— интубация трахеи и ИВЛ показаны у пациентов с ги-поксемией, а также при прогрессировании энцефалопатии (Ш/ГУ степень) с целью контроля СО2 и защиты дыхательных путей;

— контроль уровня глюкозы;

— гемодинамический мониторинг, избегать колебаний артериального давления;

— поднять головной конец кровати на 15—30°;

— использование седации, чтобы избежать неадекватных реакций пациента;

— экстренный гемодиализ для коррекции уровня аммиака, натрия.

Особенности ведения пациентов с асцитом и спонтанным бактериальным перитонитом (СБП)

Асцит — патологическое накопление жидкости в брюшной полости. Асцит возникает при развитии портальной гипертензии и в первую очередь связан с невозможностью выделять адекватное количество натрия с мочой, что приводит к положительному балансу натрия. Почечная задержка натрия у пациентов с циррозом печени является вторичной по отношению к спланхнической артериальной дилата-ции. Это вызывает снижение эффективного артериального объема крови с активацией артериальных и сердечно-легочных волюморецепторов, и гомеостатическую активацию вазоконстрикторных и натрийсберегающих систем (например, симпатической нервной системы и ренин-ан-

гиотензин-альдостероновой системы). Почечная задержка натрия приводит к увеличению внеклеточного объема жидкости и формированию асцита и отеков.

Классификация асцита Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club) [4]:

— 1-я степень — жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании;

— 2-я степень — проявляется симметричным увеличением живота;

— 3-я степень — представляет собой напряженный асцит;

— резистентным асцит называется в том случае, если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к его уменьшению.

Клиническая картина асцита может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев или появиться внезапно. Чаще всего увеличение в размерах живота служит первым симптомом, который заставляет пациента с асцитом обратиться к врачу. Иногда появляется одышка, что связано с подъемом диафрагмы при выраженном скоплении жидкости в брюшной полости. При объективном осмотре можно обнаружить симптомы, характерные для заболеваний печени, — «печеночные знаки», желтуху, энцефалопатию, гинекомастию, венозные коллатерали на передней брюшной стенке. При перкуссии над местом скопления в брюшной полости свободной жидкости (более 1,5 л) вместо тимпанита определяется тупой звук. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена, при этом печень и селезенка могут баллотировать.

К диагностическим критериям резистентного асцита [4] относят:

1) длительность лечения: интенсивная терапия мочегонными препаратами (средние суточные дозы для взрослых пациентов с асцитом: спиронолактон 100—200 мг/сут, фуросемид 20—80 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут;

2) отсутствие ответа на лечение: снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня;

3) ранний рецидив асцита: возврат асцита 2—3-й степени в течение 4 нед от начала лечения;

4) осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:

— портосистемная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов;

— почечная недостаточность — повышение концентрации сывороточного креатинина более чем на 100% до уровня >177 мкмоль/л у пациентов, отвечающих на лечение;

— гипонатриемия — понижение содержания сывороточного Na более чем на 10 ммоль/л до уровня менее 125 ммоль/л;

— гипокалиемия — снижение уровня сывороточного К менее 3,5 ммоль/л;

— гиперкалиемия — повышение уровня сывороточного К более 5,5 ммоль/л.

К основным факторам, предрасполагающим к инфицированию асцитической жидкости, относятся следующие [4]:

— тяжелое заболевание печени (уровень сывороточного общего билирубина выше 55 мкмоль/л, тромбоциты крови ниже 98 тыс./мл);

— желудочно-кишечное кровотечение;

— содержание белка в АЖ менее 10 г/л и/или С3-компо-нента комплемента ниже 130 мг/л;

— инфекция мочевыводящих путей;

— нахождение пациента в ОРИТ;

— эпизоды СБП в анамнезе.

Большинство эпизодов инфицирования АЖ вызывается кишечными бактериями. В 70% случаев возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии Escherichia coli и Klebsiella spp.; 10—20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans. Анаэробную флору высевают в 3—4% случаев [4].

Клиническая картина СПБ включает разлитую боль в животе различной интенсивности, без четкой локализации; лихорадку и нарастание печеночной энцефалопатии без видимых провоцирующих факторов. У 8—10% пациентов определяется положительный симптом раздражения брюшины. Ригидность брюшных мышц редко встречается при напряженном асците. Лихорадка при СБП отмечается у 50% пациентов и может быть связана с септическим шоком (сепсисом), нередко температура тела повышается только до суб-фебрильных цифр. У 10—15% пациентов возникают рвота, диарея, признаки пареза кишечника. У ряда пациентов заболевание манифестирует признаками септического шока с выраженной гипотензией, тахикардией, олигурией. Вместе с тем у 10—33% пациентов начальная симптоматика отсутствует, и заболевание выявляют случайно при исследовании асцитической жидкости. Это может быть связано с тем, что обычно у таких пациентов преобладает клиника печеночной энцефалопатии, что затрудняет анамнестический поиск.

Диагностический парацентез выполняется пациентам с впервые выявленным асцитом 2 или 3 степени, а также у всех госпитализированных пациентов с утяжелением асцита или любым осложнением цирроза печени [4, 93, 94].

Подсчет числа нейтрофилов и посев культуры асцитической жидкости необходимы для исключения бактериального перитонита. Для СБП характерно количество нейтрофилов в асцитической жидкости более 250 мм-3 [4, 93, 94].

Со степенью портальной гипертензии тесно коррелирует СААГ, который рассчитывается по формуле:

СААГ=альбумин сыворотки—альбумин АЖ. Значения СААГ 11 г/л и более в 80% случаев свидетельствуют в пользу портальной гипертензии как причины развития асцита.

Культуры АЖ зачастую негативны, положительный ответ не является необходимым для постановки диагноза СБП, посевы важны для управления антибактериальной терапией.

Лечебная тактика у пациентов со средним или умеренным асцитом — ограничение приема натрия, назначение диуретиков (4). Лечебная тактика у пациентов с большим или напряженным асцитом — ограничение приема натрия, назначение диуретиков проведение лапароцентеза [4]. Способы лечения цирроза печени с рефрактерным асцитом [4]:

— повторный большой парацентез — наиболее распространенная терапия;

— портосистемное шунтирование (TIPS) — установка внутрипеченочного стента между печеночной и воротной веной.

Основной недостаток повторных парацентезов — ранний рецидив асцита (пациенты нуждаются в парацентезе каждые 2—4 нед).

TIPS эффективно в лечении рефрактерных асцитов, но связано с высоким риском развития печеночной энцефалопатии. TIPS должно рассматриваться у пациентов, требующих очень частого парацентеза, или в тех случаях, когда парацентез неэффективен (например, из-за наличия ограниченного асцита). Разрешение асцита после TIPS происходит медленно и у большинства пациентов требуется продолжение приема диуретиков и ограничения соли.

TIPS не может быть рекомендовано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (сывороточный билирубин >85,5 мкмоль/л, МНО >2 или баллы по MELD >11, печеночная энцефалопатия 2 степени или хроническая печеночная энцефалопатия), сопутствующей активной инфекцией, прогрессирующей почечной недостаточностью или тяжелой легочно-сердечной недостаточностью.

Систематический кокрейновский обзор, проведенный Benmassaoud и соавт. [95], показал, что сочетание антагонистов альдостерона с петлевыми диуретиками чаще вызывает декомпенсацию асцита, чем парацентез в сочетании с заместительной инфузионной терапией. (УДД — 3, УУР — C).

Рекомендация 13. При проведении лапароцентеза у взрослых пациентов с большим или напряженным асцитом рекомендуется в/в инфузия альбумина — 8 г альбумина на каждый удаленный литр асцитической жидкости [96, 97] (УДД — 2, УУР — B).

Рекомендация 14. У взрослых пациентов с целью лечения СБП рекомендуется эмпирическое назначение антибиотиков сразу после постановки данного диагноза. Антибиотики первой линии - цефалоспорины третьего поколения [98] и фторхинолоны [99]. Антибиотикотерапия должна продолжаться до разрешения СБП, которое подтверждается снижением количества нейтрофилов в асцитической жидкости <250 мм—3 и ее стерильностью [98-100] (УДД — 2, УУР — B)

Особенности ведения пациентов с гепаторенальным

синдромом

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени в конечном итоге присоединяется и прогрессирует функциональная почечная недостаточность. Возможно развитие двух типов гепаторенального синдрома [4]. ГРС 1-го типа протекает с быстрой декомпенсацией, уровень сывороточного креатинина обычно превышает 220 мкмоль/л. Этот синдром чаще возникает на фоне СБП, алкогольного гепатита или выполнения объемного парацентеза без последующего восполнения альбумином. Без лечения или пересадки печени пациенты с ГРС 1-го типа живут не более 2 нед. ГРС 2-го типа развивается у пациентов с декомпенсацией заболевания печени и тесно связан с резистентным асцитом. Характеризуется медленным течением, меньшей выраженностью почечной недостаточности (креатинин сыворотки не превышает 133—220 мкмоль/л).

Диагностические критерии гепаторенального синдрома (Рекомендации EASL) [4].

1. Цирроз печени с асцитом.

2. Уровень сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л.

3. Отсутствие нормализации содержания сывороточного креатинина (до <133 мкмоль/л) спустя 2 дня как минимум после отмены диуретиков и инфузии альбумина в дозе 1 г/кг, максимально 100 г/сут.

4. Отсутствие шока.

5. Отсутствие текущего или недавнего использования нефротоксических лекарств.

6. Отсутствие паренхиматозных заболеваний почек, проявляющихся протеинурией более 500 мг/сут, микрогематурией до 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменением почек по данным УЗИ.

Специфических клинических симптомов ГРС нет. Клинические признаки определяются сочетанием острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Характерны жажда, апатия, слабость. У пациентов увеличивается в объеме живот, снижается артериальное давление, воз-

можно нарастание желтухи. К типичным почечным признакам относятся олигурия, снижение фильтрационной функции почек с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины крови. При этом концентрационная способность почек достаточно сохранна. Протеинурия, изменения в мочевом осадке минимальны и обнаруживаются редко. В терминальной стадии может присоединиться гиперкалиемия, гипохлоремия.

Терлипрессин** (1 мг/4—6 ч внутривенно струйно) в сочетании с альбумином считается первой линией терапевтического воздействия для пациентов с ГРС [101—104]. Целью терапии является улучшение функции почек в достаточной степени для снижения креатинина сыворотки крови менее 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл). Если креатинин сыворотки не уменьшается как минимум на 25% после 3 дней терапии, дозу терлипрессина необходимо поэтапно увеличивать до максимума 2 мг/4 ч. У пациентов с частичным ответом (креатинин сыворотки не уменьшается <133 мкмоль/л) или у пациентов без снижения сывороточного креатинина лечение должно быть прекращено в течение 14 дней. Альтернативная терлипрессину терапия включает норэпинефрин# или октреотид# в сочетании с альбумином, но имеющаяся информация весьма ограничена в отношении использования этих препаратов у пациентов с ГРС 1 типа.

Систематический кокрейновский обзор, проведенный Best и соавт. [105], обобщил данные исследований, касающиеся вариантов схем терапии гепаторенального синдрома: «альбумин + норадреналин», «альбумин + терлипрессин», «альбумин + мидодрин + октреотид», «только альбумин». Не было обнаружено значимых различий между схемами терапии в плане риска смертности от всех причин. Схема «альбумин плюс норадреналин» показывала меньшее общее количество побочных эффектов, чем схема «альбумин + терлипрессин»; схемы «альбумин + мидодрин + октреотид» и «только альбумин» показывали более низкую степень регресса гепаторенального синдрома по сравнению со схемой «альбумин + терлипрессин».

Рекомендация 15. Пациентам с гепаторенальным синдромом рекомендуется назначение норадреналина либо терлипрессина [106, 107] (УДД — 1, УУР — A).

Систематический обзор с метаанализом 13 РКИ, проведенный Nanda и соавт. [106], сравнивал эффективность различных методик терапии ГРС. Данные показали, что и терлипрессин, и норадреналин являются эффективными вариантами терапии ГРС при отсутствии различий в плане риска рецидива ГРС и уровня выживаемости пациентов. Систематический обзор 18 РКИ с метаанализом, проведенный Wang и соавт. [107], показал, что терлипрессин превосходит плацебо и октреотид в плане купирования проявлений ГРС и улучшения функции почек, но не имеет значимого превосходства по сравнению с норадреналином.

Особенности ведения пациентов с кровотечением

из варикозно расширенных вен пищевода

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них — клиническое проявление портальной гипертензии (ПГ). В настоящее время принято следующее определение: ПГ — это клинический симптомокомплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления, что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени.

Рекомендация 16. При кровотечении из ВРВ рекомендуется назначить вазоактивные препараты, препаратом выбора является терлипрессин [109] (УДД — 1, УУР — A).

Комментарии. К вазоактивным препаратам, рекомендуемым для лечения кровотечения из ВРВ, относятся октреотид и терлипрессин. Октреотид вызывает селективную вазоконстрикцию внутренних органов, обусловленную подавлением активности эндогенных ва-зодилятаторов (в частности, глюкагона) и секреции соляной кислоты. Портальное давление снижается на 20— 25%. Препарат вводится первоначально болюсно в дозе 50—100 мкг, затем переходят на длительную внутривенную инфузию в дозе 25—50 мкг/час в течение 5—7 дней. Терлипрессин уменьшает артериальный приток в портальную систему, снижая портальное давление на 30—40%. По данным проведенных исследований, из всех вазоак-тивных препаратов терлипрессин является препаратом выбора для лечения острого кровотечения из ВРВ [108], его назначение приводит к снижению на 34% риска смертельного исхода.

Метаанализ 48 РКИ, проведенный Miao и соавт. [112], сравнивал различные методики вторичной профилактики кровотечений из ВРВП у пациентов с циррозом печени. Данные показали, что трансъюгулярное внутрипеченоч-ное портосистемное шунтирование наиболее эффективно в плане снижения риска повторного кровотечения, а назначение карведилола связано с увеличением выживаемости таких пациентов (УДД — 1, УУР — A).

Рекомендация 17. При планировании взрослым пациентам с осложненным течением цирроза печени и коагу-лопатией трансфузионной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии, рекомендуется опираться на данные тромбоэластографии [110] (УДД — 2, УУР — B).

РКИ, проведенное Kumar и соавт. [110], показало, что у пациентов с осложненным течением цирроза печени с ко-агулопатией и кровотечением из верхних отделов ЖКТ без варикозного расширения вен стратегия трансфузионной терапии под контролем ТЭГ приводит к значительно меньшему использованию компонентов крови по сравнению с таковой под контролем МНО и количества тромбоцитов, без увеличения рисков потери контроля над кровотечением, развития повторного кровотечения и летальности.

Рекомендация 18. У взрослых пациентов с циррозом печени, не принимающих варфарин, не следует рассматривать уровень МНО как прогностический маркер риска пе-риоперационного кровотечения [111] (УДД — 2, УУР — B).

Систематический обзор с метаанализом, проведенный Kovalic и соавт. [111], показал, что уровень МНО не имеет значимой корреляции с риском периоперационного кровотечения у пациентов с циррозом печени, не принимающих варфарин.

Рекомендация 19. У взрослых пациентов с циррозом печени с целью первичной профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода рекомендуется назначение неселективных бета-адреноблокаторов [113] (УДД — 1, УУР — B).

Систематический обзор 32 РКИ с метаанализом, проведенный Sharma и соавт. [113], показал, что монотерапия неселективными бета-адреноблокаторами может снизить общую смертность и риск первичного кровотечения из ВРВП у пациентов с циррозом печени. Кроме того, неселективные бета-адреноблокаторы несут меньший риск серьезных осложнений по сравнению с хирургической перевязкой варикозных вен.

Особенности ведения пациентов с дилюционной

гипонатриемией

Гипонатриемия разведения или дилюционная гипона-триемия у пациентов с циррозом печени представляет собой клинический синдром и характеризуется снижением уровня сывороточного натрия, увеличением внеклеточного объема жидкости и наличием асцита и/или периферических отеков [5]. Предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считаются прием НПВС и выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмо-замещающих растворов. Ее следует отличать от истинной гипонатриемии, которая развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы вследствие передозировки диуретических препаратов у пациентов без асцита и отеков [114].

У пациентов с ЦП дилюционная гипонатриемия, как правило, развивается в течение нескольких дней — недель, хотя возможны и острые состояния. У большинства пациентов уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л, однако у некоторых он может снижаться до 110—125 ммоль/л. Клинически гипонатриемия проявляется тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Неврологические симптомы, возникшие при этом состоянии, бывают трудноотличимы от проявлений печеночной энцефалопатии.

Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии — ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов. Ограничение объема жидкости до 1 л в день предотвращает дальнейшее падение уровня натрия, но не приводит к его повышению. В дополнение к ограничению потребляемой жидкости пациенты должны соблюдать бессолевую диету. В этих условиях назначение гипертонических солевых растворов нецелесообразно из-за их низкой эффективности, дополнительного увеличения объема внеклеточной жидкости и возможного усугубления отеков и асцита.

Тяжелая дилюционная гипонатриемия требует коррекции — внутривенного введения раствора натрия хлорида или проведения экстренного диализа [5, 114]. Доза изотонического раствора натрия хлорида рассчитывается следующим образом: необходимое количество Na, ммоль = (искомый уровень Na — реальный уровень Na) х масса тела, кг х 0,6, где 0,6 — коэффициент. Так как в 1 л 0,9% раствора NaCl содержится 154 ммоль Na, пациенту в сочетании с коллоидами (альбумином) необходимо ввести количество раствора 0,9% NaCl = необходимое количество Na/154 ммоль Na.

Заместительная печеночная терапия

При недостаточной эффективности традиционных (вышеописанных) методов интенсивной терапии ПечН, потенциально эффективными являются экстракорпоральные методы лечения. Существующие методы экстракорпоральной поддержки можно условно разделить на две группы: «биологические» и «небиологические».

Биологические системы поддержки печени не только облегчают выведение и метаболизацию токсинов, но и замещают функцию гепатоцитов. Такая поддержка осуществляется путем перфузии через цельный орган (человеческий или ксе-ногенный), перфузии отсепарированной плазмы через колонки с гепатоцитами свиньи или клетками гепатобласто-мы либо трансплантации гепатоцитов или стволовых клеток.

Систематический обзор с метаанализом 25 РКИ, проведенный Alshamsi и соавт. [115], показал, что использование экстракорпоральных методов заместительной печеночной терапии (MARS, Biologic-DT, FPSA, ELAD, плазмаферез

с гемоперфузией и др.) у пациентов с OПечH и OXПечH снижало риск летальности на 16%, а также уменьшало выраженность проявлений ПЭ.

«Небиологические» методы построены на процессах адсорбции и фильтрации, и замещают детоксикационную функцию печени. В современной клинической практике используются Mолекyлярная Адсорбирующая Рециркули-рующая Система (MАPС), сепарация и адсорбция фракционированной плазмы (FPSA или Prometheus). Плазмооб-мен (ПO), плазмосорбция (ПС) и плазмофильтрация (ПФ) в настоящее время применяются, но только при недоступности истинных методов заместительной печеночной терапии (таких как MARS, FPSA с двойной каскадной плазмо-фильтрацией). Гемодиализ, гемофильтрация и гемосорбция представляют исторический интерес, так как в настоящее время не применяются изолированно для лечения ПечН.

Плазмообмен — это метод, позволяющий отделить плазму от форменных элементов крови. В качестве замещения используются свежезамороженная плазма и альбумин. Бесспорно, ПO является более эффективным методом по сравнению с ГД, так как в состоянии удалять широкий спектр токсических веществ, включая АСТ (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот). Недостатком ПO является потребность в значительном количестве донорской плазмы, что может привести к развитию иммунологических реакций и повышает риск инфицирования пациента различными вирусами.

Плазмосорбция сочетает в себе преимущества, свойственные плазмообмену и гемосорбции, при этом лишена отрицательных факторов воздействия, свойственных этим методикам по отдельности. Mетод плазмосорбции позволяет более селективно выводить из крови эндогенные патологические субстанции путем экстракорпорального разделения крови на фракции, выделения плазмы, ее перфузии через сорбент и возврата в кровоток. На этом принципе базируются методы альбуминового диализа и система Prometheus (Fractionated Plasma Separation and Adsorbtion — FPSA).

Селективная плазмофильтрация — метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на перфузии крови через фракционаторы плазмы (массообменные устройства с супервысокопоточными мембранами с размером пор от В до 3G нм). Преимуществами метода являются эффективное удаление воспалительных медиаторов, молекул, сопоставимых по размеру с альбумином, и сохранение большей части факторов свертывания и фактора роста гепатоцитов. Потенциальной опасностью данной процедуры считается повышение онкотического давления плазмы крови, поступление в сосудистое русло жидкости из тканей с развитием симптомов гиперволемии. Недостатком селективной плаз-мофильтрации признано незначительное удаление низкомолекулярных веществ с большим объемом распределения (мочевина, креатинин и др.). Mетод можно рекомендовать для использования у пациентов с механической желтухой с высокими значениями билирубина плазмы в качестве экстракорпоральной поддержки печени на этапе предоперационной подготовки и послеоперационного ведения после оперативного разрешения холестаза.

Предпосылками для создания данных методов адсорбирующей рециркулирующей системы (MАPС) послужили сведения о том, что альбумин является специфическим переносчиком токсинов в крови и результаты лабораторных исследований этого процесса. В экспериментальных работах было показано, что даже молекулы, тесно связанные с альбумином, например, неконъюгированный билирубин, могут быть удалены путем диализа при использова-

нии специфических альбумин-непроницаемых диализных мембран и диализного раствора, содержащего альбумин. В исследованиях «in vitro» с использованием меченого альбумина было продемонстрировано, что токсины проходят через мембрану, и достигая диализного раствора, связываются альбумином. Движущей силой массивного транспорта альбуминсвязанных молекул из крови через мембрану служит большая доступность свободных мест связывания на молекулах высоко очищенного альбумина в камере диализата. Альбумин в рассматриваемой ситуации выступает в роли специфического молекулярного адсорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме. Благодаря притягивающему эффекту альбумина, достигается удаление таких токсинов, как желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепино-подобные вещества, являющиеся основными компонентами, обуславливающими эндогенную интоксикацию при ПечН и которые невозможно удалить в процессе ГД и ГФ.

При МАРС-терапии кровь в контуре приводится в движение с помощью роликового насоса аппарата «искусственная почка». Кровь пропускается через альбумин — непроницаемую высокопоточную диализную мембрану. Диали-зирующий раствор, содержащий 20% альбумин, который находится в замкнутом контуре, приводится в движение роликовым насосом МАРС. Альбумин-содержащий диализат восстанавливается путем диализа с последующим прохождением сначала через колонку с угольным сорбентом, а затем через колонку с ионообменными смолами.

Prometheus сочетает сепарацию и адсорбцию фракционированной плазмы с гемодиализом. Система Prometheus состоит из двух экстракорпоральных контуров: контур циркуляции крови и контур циркуляции плазмы. Сепарация плазмы происходит с помощью высокопроницаемого фильтра (коэффициент просеивания 0,6).

Технологии МАРС и Prometheus позволяют эффективно снизить уровень билирубина и других токсинов, образующихся при ПечН, а также уменьшить проявления печеночной энцефалопатии. Они снижают летальность у пациентов с ОХПечН, но не влияют на нее у пациентов с острой ПечН [116—123].

В 2002 г. C. Steiner и соавт. опубликовали результаты анализа лечения 176 пациентов с ПечН на основе международного регистра по изучению эффективности МАРС [116]. Авторы статьи показали эффекты в виде снижения уровня билирубина, желчных кислот и регресс энцефалопатии, они сделали вывод, что МАРС является безопасным и эффективным методом терапии, позволяющим снизить летальность при различных формах ПечН.

T.I. Hassanein и соавт. [117] в рандомизированном многоцентровом исследовании у пациентов с обострением хронической ПечН (ОХПечН) выявили достоверное уменьшение печеночной энцефалопатии на фоне терапии МАРС (ПЭ) (18,9% против 34%).

F. Saliba и соавт. в 2013 г. провели рандомизированное мультицентровое (16 центров) исследование у 102 пациентов с острой ПечН [118]. Выживаемость составила 75,5% в группе без МАРС и 84,9% в группе МАРС терапии. Однако исследователи не смогли дать окончательной оценки эффективности метода, так как у 66 из 102 пациентов перед МАРС терапией была проведена трансплантация печени.

R. Banares и соавт. в 2013 г. представили результаты рандомизированного исследования RELIEF Trial [119]. Проанализировано 189 пациентов с ОХПечН. В группе

МАРС терапии достоверно уменьшалась энцефалопатия (38,2% пациентов против 62,5%), а также уровень билирубина и креатинина. Однако различий в 28-дневной выживаемости между группами выявлено не было.

H.U. Gerth и соавт. в 2017 г. провели рандомизированное исследование эффективности МАРС терапии у 73 пациентов с острой ПечН [120]. Метод позволял эффективно снизить уровень билирубина, но его влияния на выживаемость обнаружено не было.

Эта же группа авторов в том же 2017 г. провела рандомизированное исследование эффективности МАРС терапии у 101 пациента с ОХПечН и получила неплохие результаты [121]. 14-дневная выживаемость увеличилась на фоне МАРС терапии (9,5% смертности против 50% в группе сравнения), особенно разница была значимой у пациентов со 2-й и 3-й степенью ОХПечН на основе шкалы CLIF-SOFA.

В 2013 г. был опубликован метаанализ эффективности МАРС и Prometheus у пациентов с острой ПечН и ОХПечН [122]. В анализ было включено 19 рандомизированных исследований (566 пациентов с острой ПечН и 371 — с ОХПечН). Было показано, что оба метода снижали уровень билирубина и энцефалопатии и не увеличивали риск кровотечения как у пациентов с острой ПечН, так и у пациентов с ОХПечН. Доказано, что методы снижают смертность и потребность в трансплантации печени у пациентов с ОХПечН. У пациентов с острой ПечН оба метода не влияют на выживаемость и потребность в трансплантации печени.

Последний метаанализ относительно эффективности применения МАРС и Prometheus был опубликован в 2016 г. Yi Shen и соавт. [123]. Он включал 10 рандомизированных исследований 1682 пациентов с ОХПечН, из которых 842 получали МАРС или Prometheus терапию. Доказано, что методы снижают 1-месячную и 3-месячную летальность на 30%. Авторы предположили, что методы могут снизить на 30% и 6-месячную и 1-летнюю летальность, но для подтверждения этого, как они отметили, необходимы дальнейшие исследования.

Высокообъемный плазмообмен (ПО) позволяет эффективно снизить уровень билирубина и других токсинов, образующихся при ПечН, снижает летальность у пациентов с ПечН [124—127].

F.S. Larsen и соавт. [124] применяли ПО у пациентов с обострением хронической ПечН. В рандомизированном исследовании сравнили 62 пациентов, которым проводили ПО с 131 пациентом без ПО. 30-дневняя выживаемость в группе ПО составила 41,9% против 25,2% в группе сравнения. Наиболее достоверной разница в исходе была у пациентов с оценкой по шкале MELD 20—30 баллов — 50 и 31,7% соответственно. В то же время, у пациентов, имевших более 30 баллов по MELD, достоверной разницы между группами в выживаемости выявлено не было.

F.S. Larsen и соавт. в 2016 г. провели мультицентро-вое рандомизированное исследование по применению ПО у пациентов с острой ПечН [125]. Участвовало 182 пациента. Из них 92 — в группе ПО. Использовался высокообъемный ПО (В—12 л или 15% от идеальной массы тела в течении 3 дпей), замещение эксфузироваппой плазмы — на 100% донорской плазмой. Выживаемость в группе ПО была выше (58,7% против 47,8%), также наблюдалось более выраженное снижение признаков системной воспалительной реакции и снижение тяжести пациентов согласно шкале SOFA.

J.Y. Lee и соавт. [126] сравнили эффективность ПО и МАРС-терапии у пациентов с ПечН после трансплантации печени. У 15 пациентов выполнялся МАРС (41 сеанс), у 16 пациентов — ПО (105 сеансов). После МАРС терапии наблюдалось снижение уровня креатинина, мочевины, билирубина и аммиака; после ПО — билирубина, АЛТ, щелочной фосфатазы, а также нормализация ПТВ. Разницы в выживаемости между группами авторы не выявили (53 и 56% соответственно).

Wan Yue-Meng и соавт. в 2017 г. также сравнили эффективность ПО и МАРС-терапии у пациентов с обострением хронической ПечН [127]. В рандомизированном исследовании 33 пациента получали ПО, а 27 — МАРС-терапию. Показана сравнимая эффективность методов, различий в 12-не-дельной выживаемости между группами не выявлено.

Рекомендация 20. У взрослых пациентов с обострением хронической печеночной недостаточности в качестве поддерживающей печеночной терапии рекомендуется проведение плазмообмена [128] (УДД — 1, УУР — B).

Систематический обзор 16 исследований с метаанали-зом, проведенный Ocskay и соавт. [128], показал, что ПО является наилучшим вариантом поддерживающей терапии при ОХПечН по показателю трехмесячной общей выживаемости пациентов, по сравнению с такими системами за-местительпой печепочпой терапии как MARS, Prometheus, ELAD, и BioLogic-DT.

Плазмосорбция (ПС) и плазмофильтрация эффективно снижают уровень билирубина и других токсических метаболитов, образующихся на фоне механической желтухи и холестаза [129—132].

C.L. Agani и соавт. [129] использовали ПС на основе сорбента Plasorba BR-350 у пациентов с холестазом после трансплантации печепи. Проведено по три сеапса у каждого пациента с объемом обработанной плазмы 7500 мл. Показано эффективное снижение уровня билирубина.

А.М. Фомин и соавт. [130] применял ПС у пациентов с механической желтухой. Как и в предыдущем исследовании, оно было нерандомизированным и немногочисленным. Так же использовался сорбент Plasorda BR-350. По-

Таблица 8. Критерии оценки качества медицинской помощи Table 8. Criteria for assessing the medical care quality

№ Критерии качества УДД УУР

1 У пациента с заболеванием печени выполнен скрининг на наличие печеночной энцефалопатии на основе 5 C критериев West-Haven

2 У пациента с циррозом печени проведена оценка длительности интервала QT 5 C

3 При внутривенной седации пациентов с печеночной недостаточностью использовался пропофол 1 A

4 Для лечения печеночной энцефалопатии назначена лактулоза 1 A

5 Для лечения печеночной энцефалопатии назначен рифаксимин 5 C

6 При наличии у пациента спонтанного бактериального перитонита назначены антибиотики (цефалоспорины 2 B третьего поколения или фторхинолоны)

Рис. 1. Диагностический алгоритм применения шкал CLIF- SOFA у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПечН). Fig. 1. Diagnostic algorithm for the use of CLIF-SOFA scores in patients with chronic liver failure (CLF).

Рис. 2. Алгоритм выбора интенсивной терапии синдромов печеночной недостаточности Fig. 2. Algorithm for choosing intensive care for liver failure syndromes

сле трех процедур было получено существенное снижение уровня билирубина, АЛТ и АСТ.

Сочетание сеансов плазмосорбции с последующей непрерывной венозной гемодифильтрацией использовали у пациентов с острой ПечН М. Li и соавт. [131]. Исследование было нерандомизированным и включало всего лишь 11 пациентов. Но тем не менее, авторы представляют хорошие результаты — 72,7% выживших пациентов.

А.А. Соколов и соавт. [132] использовал ПФ с фракци-онатором ЕуасИо 2С у пациентов с острой ПечН. Им удалось достоверно снизить уровень общего и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и ГГТ.

Критерии оценки качества медицинской помощи представлены в табл. 8.

Диагностический алгоритм применения шкал СЫР- SOFA у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПечН) представлен на рис. 1.

Алгоритм выбора интенсивной терапии синдромов печеночной недостаточности представлен на рис. 2.

Рекомендации разработаны в соответствии с Приказом Минздрава России от 28.02.19 №103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (зарегистрирован в Минюсте России 08.05.19 за №54588).

Участие авторов:

дизайн, общее руководство, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи — Заболотских И.Б.;

разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи,

проверка и утверждение текста статьи — Громова Е.Г., Лебединский К.М., Лубнин А.Ю., Осовских В.В., Синьков С.В., Хорошилов С.Е., Шадрин Р.В., Щеголев А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [email protected]; Clinical practice guidelines panel, Wendon, J, et al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol. 2017;66(5):1047-1081. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.12.003

2. Hernaez R, Solà E, Moreau R, Ginès P. Acute-on-chronic liver failure: an update. Gui. 2017;66(3):541-553. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312670

3. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. Journal of Hepaiology. 2014;61:642-659. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.05.042

4. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepaiol. 2010;53(3):397-417. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.05.004

5. Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. N Engl J Med. 2008;359(10):1018-1026. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801209

6. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: implications for liver transplantation. Clin Chest Med. 2005;26(4):587-vi. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2005.06.010

7. Rai R, Nagral S, Nagral A. Surgery in a patient with liver disease. J Clin Exp Hepatol. 2012;2(3):238-246. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2012.05.003

8. Moller S, Henriksen JH. Cirrhotic cardiomyopathy. J Hepatol. 2010;53(1):179-190.

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.02.023

9. Ruiz-del-Ârbol L, Serradilla R. Cirrhotic cardiomyopathy. World J

Gastroenterol. 2015;21(41):11502-11521. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i41.11502

10. Zakhari S, Li TK. Determinants of alcohol use and abuse: Impact of quantity and frequency patterns on liver disease. Hepatology. 2007;46(6):2032-2039. https://doi.org/10.1002/hep.22010

11. Gual A, Segura L, Contel M, Heather N, Colom J. Audit-3 and audit-4: effectiveness of two short forms of the alcohol use disorders identification test. Alcohol Alcohol. 2002;37(6):591-596. https://doi.org/10.1093/alcalc/37.6.591

12. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012;57(2):399-420. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.04.004

13. Schroeder RA, Marroquin CE, Bute BP, Khuri S, Henderson WG, Kuo PC. Predictive indices of morbidity and mortality after liver resection. Ann Surg. 2006;243(3):373-379.

https://doi.org/10.1097/01.sla.0000201483.95911.08

14. Cucchetti A, Ercolani G, Vivarelli M, et al. Impact of model for end-stage liver disease (MELD) score on prognosis after hepatectomy for hepatocel-lular carcinoma on cirrhosis. Liver Transpl. 2006;12(6):966-971. https://doi.org/10.1002/lt.20761

15. Jalan R, Pavesi M, Saliba F, et al. The CLIF Consortium Acute Decompensation score (CLIF-C ADs) for prognosis of hospitalised cirrhotic patients without acute-on-chronic liver failure [published correction appears in J Hepatol. 2015;63(1):291]. J Hepatol 2015;62(4):831-840. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.11.012

16. Li N, Huang C, Yu KK, Lu Q, Shi GF, Zheng JM. Validation of prognostic scores to predict short-term mortality in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure: The CLIF-C OF is superior to MELD, CLIF SOFA, and CLIF-C ACLF. Medicine (Baltimore). 2017;96(17):e6802. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006802

17. Stoelting RK, Dierdorf SF. Anesthesia and Co-existing Disease, 4rd ed. Elsevier Health Sciences. 2002;798.

18. Fabian JA. Anesthesia for Organ Transplantation. Philadelphia: GB Lippincott; 1992.

19. Arroyo V, Moreau R, Jalan R, Gines P; EASL-CLIF Consortium CANONIC Study. Acute-on-chronic liver failure: A new syndrome that will re-classify cirrhosis. J Hepatol. 2015;62(1 suppl):131-143. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.11.045

20. Soubhia AF, Lauz S, Montero EF, Menezes A, Mespaque LB, Facin E. Effects of the inhalational anesthetics halothane and sevoflurane on an experimental model of hepatic injury. Rev Bras Anestesiol. 2011;61(5):591-330. https://doi.org/10.1016/S0034-7094(11)70070-8

21. Chondrogiannis K, Hadziyannis E, Fassoulaki A. Propofol or sevoflurane anaesthesia does not affect hepatic integrity as assessed by the M30 & M65 cell death markers & liver enzymes. Indian J Med Res. 2014;140(5):630-636.

22. Fujita Y, Kimura K, Hamada H, Takaori M. Comparative effects of halothane, isoflurane, and sevoflurane on the liver with hepatic artery ligation in the beagle. Anesthesiology. 1991;75(2):313-318. https://doi.org/10.1097/00000542-199108000-00020

23. Abou Hussein M, Mahmoud F, Beltagy R, Hasanin A, Yassen K, Attar A. Desflurane compared to sevoflurane for cirrhotic patients undergoing major liver resection. A randomized control study. Middle East J Anaesthesiol. 2015;23(2):213-223.

24. Suttner SW, Schmidt CC, Boldt J, Hüttner I, Kumle B, Piper SN. Low-flow desflurane and sevoflurane anesthesia minimally affect hepatic integrity and function in elderly patients. Anesth Analg. 2000;91(1):206-212. https://doi.org/10.1097/00000539-200007000-00039

25. Soubhia AF, Lauz S, Montero EF, Menezes A, Mespaque LB, Facin E. Effects of the inhalational anesthetics halothane and sevoflurane on an experimental model of hepatic injury. Rev Bras Anestesiol. 2011;61(5):591-603, 324-330.

26. Murray JM, Rowlands BJ, Trinick TR. Indocyanine green clearance and hepatic function during and after prolonged anaesthesia: comparison of halo-thane with isoflurane. Br JAnaesth. 1992;68(2):168-171. https://doi.org/10.1093/bja/68.2.168

27. Gatecel C, Losser MR, Payen D. The postoperative effects of halothane versus isoflurane on hepatic artery and portal vein blood flow in humans. Anesth Analg. 2003;96(3):740-745.

https://doi.org/10.1213/01.ANE.0000047888.55004.4B

28. Gelman S. General anesthesia and hepatic circulation. Can J Physiol Pharmacol. 1987;65(8):1762-1779. https://doi.org/10.1139/y87-276

29. Frink EJ Jr, Morgan SE, Coetzee A, Conzen PF, Brown BR Jr. The effects of sevoflurane, halothane, enflurane, and isoflurane on hepatic blood flow and oxygenation in chronically instrumented greyhound dogs. Anesthesiology. 1992;76(1):85-90.

https://doi.org/10.1097/00000542-199201000-00013

30. Armbruster K, Nöldge-Schomburg GF, Dressler IM, Fittkau AJ, Haberstroh J, Geiger K. The effects of desflurane on splanchnic hemodynamics and oxygenation in the anesthetized pig. Anesth Analg. 1997;84(2):271-277. https://doi.org/10.1097/00000539-199702000-00007

31. Hartman JC, Pagel PS, Proctor LT, Kampine JP, Schmeling WT, Warlti-er DC. Influence of desflurane, isoflurane and halothane on regional tissue perfusion in dogs. Can J Anaesth. 1992;39(8):877-887. https://doi.org/10.1007/BF03008300

32. Aneman A, Ponten J, Fändriks L, Eisenhofer G, Friberg P, Biber B. Splanchnic and renal sympathetic activity in relation to hemodynamics during isoflurane administration in pigs. Anesth Analg. 1995;80(1):135-142. https://doi.org/10.1097/00000539-199501000-00023

33. Saxena R, Zucker SD, Crawford JM: Anatomy and physiology of the liver. In: Zakim D., Boyer D., ed. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Philadelphia: WB Saunders; 2003.

34. Matsumoto N, Koizumi M, Sugai M. Hepatolobectomy-induced depression of hepatic circulation and metabolism in the dog is counteracted by isoflu-rane, but not by halothane. Acta Anaesthesiol Scand. 1999;43(8):850-854. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.1999.430812.x

35. Crawford MW, Lerman J, Saldivia V, Orrego H, Carmichael FJ. The effect of adenosine-induced hypotension on systemic and splanchnic hemodynamics during halothane or sevoflurane anesthesia in the rat. Anesthesiology. 1994;80(1):159-167.

https://doi.org/10.1097/00000542-199401000-00023

36. Grundmann U, Zissis A, Bauer C, Bauer M. In vivo effects of halothane, enflurane, and isoflurane on hepatic sinusoidal microcirculation. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41(6):760-765. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1997.tb04780.x

37. Crawford MW, Lerman J, Saldivia V, Carmichael FJ. Hemodynamic and organ blood flow responses to halothane and sevoflurane anesthesia during spontaneous ventilation. Anesth Analg. 1992;75(6):1000-1006. https://doi.org/10.1213/00000539-199212000-00021

38. Conzen PF, Vollmar B, Habazettl H, Frink EJ, Peter K, Messmer K. Systemic and regional hemodynamics of isoflurane and sevoflurane in rats. Anesth Analg. 1992;74(1):79-88. https://doi.org/10.1213/00000539-199201000-00014

39. Bito H, Ikeda K. Renal and hepatic function in surgical patients after low-flow sevoflurane or isoflurane anesthesia. Anesth Analg. 1996;82(1):173-176. https://doi.org/10.1097/00000539-199601000-00032

40. Ebert TJ, Messana LD, Uhrich TD, Staacke TS. Absence of renal and hepatic toxicity after four hours of 1.25 minimum alveolar anesthetic concentration sevoflurane anesthesia in volunteers. Anesth Analg. 1998;86(3):662-667. https://doi.org/10.1097/00000539-199803000-00042

41. Jones RM, Koblin DD, Cashman JN, Eger EI 2nd, Johnson BH, Damask MC. Biotransformation and hepato-renal function in volunteers after exposure to desflurane (I-653). Br JAnaesth. 1990;64(4):482-487. https://doi.org/10.1093/bja/64.4.482

42. Nishiyama T, Yokoyama T, Hanaoka K. Effects of sevoflurane and isoflurane anesthesia on arterial ketone body ratio and liver function. Acta Anaesthesiol Scand. 1999;43(3):347-351. https://doi.org/10.1034/j.1399-6576.1999.430318.x

43. Obata R, Bito H, Ohmura M, et al. The effects of prolonged low-flow sevoflurane anesthesia on renal and hepatic function. Anesth Analg. 2000;91(5):1262-1268.

https://doi.org/10.1097/00000539-200011000-00039

44. Kim JW, Kim JD, Yu SB, Ryu SJ. Comparison of hepatic and renal function between inhalation anesthesia with sevoflurane and remifentanil and total intravenous anesthesia with propofol and remifentanil for thyroidectomy. Korean JAnesthesiol. 2013;64(2):112-116. https://doi.org/10.4097/kjae.2013.64.2.112

45. Rothenberg DM, Connor CJ, Tuman KJ. Анестезия и гепатобилиарная система. В кн.: Анестезия Рональда Миллера/под редакцией Р. Миллера. Пер. с англ. под общей ред. Лебединского К.М.: в 4 т. СПб.: Человек; 2015.

Rothenberg DM, Connor CJ, Tuman KJ. Anesthesia and the hepatobiliary system. In: Anestezija Ronal'da Millera/pod redakciej R. Millera. Per. s angl. pod obshhej red. Lebedinskogo K.M.: v 4 t. SPb.: Chelovek; 2015. (In Russ.).

46. Zaleski L, Abello D, Gold MI. Desflurane versus isoflurane in patients with chronic hepatic and renal disease. Anesth Analg. 1993;76(2):353-356.

47. Ko JS, Gwak MS, Choi SJ, et al. The effects of desflurane and sevoflurane on hepatic and renal functions after right hepatectomy in living donors*. Transpl Int. 2010;23(7):736-744. https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2009.01050.x

48. Debaene B, Goldfarb G, Braillon A, Jolis P, Lebrec D. Effects of ketamine, halothane, enflurane, and isoflurane on systemic and splanchnic hemody-namics in normovolemic and hypovolemic cirrhotic rats. Anesthesiology. 1990;73(1):118-124.

https://doi.org/10.1097/00000542-199007000-00017

49. Tsai HC, Lin YC, Ko CL, et al. Propofol versus midazolam for upper gastrointestinal endoscopy in cirrhotic patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2015;10(2):e0117585. Published 2015 Feb 3. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0117585

50. Watanabe K, Hikichi T, Takagi T, et al. Propofol is a more effective and safer sedative agent than midazolam in endoscopic injection sclerotherapy for esophageal varices in patients with liver cirrhosis: a randomized controlled trial. Fukushima J Med Sci. 2018;64(3):133-141. https://doi.org/10.5387/fms.2018-21

52.

53.

54.

55.

Wu J, Huang SQ, Chen QL, Zheng SS. The influence of the severity of chronic virus-related liver disease on propofol requirements during propo-fol-remifentanil anesthesia. Yonsei Med J. 2013;54(1):231-237. https://doi.org/10.3349/ymj.2013.54.L231

Yoshida H, Kudo T, Sawada M, Saito J, Tonosaki M, Hirota K. Effects of propofol and ketamine on postoperative hepatic and renal function: comparison between fentanyl and remifentanil as an adjuvant. Masui. 2012;61(8):794-799.

Ye L, Luo CZ, McCluskey SA, Pang QY, Zhu T. Propofol attenuates hepatic ischemia/reperfusion injury in an in vivo rabbit model. J Surg Res. 2012;178(2):65-70.

https://doi.org/10.1016/j.jss.2012.01.037

Servin F, Cockshott ID, Farinotti R, Haberer JP, Winckler C, Desmonts JM. Pharmacokinetics of propofol infusions in patients with cirrhosis. Br J Anaesth. 1990;65(2):177-183. https://doi.org/10.1093/bja/65.2.177

Thomson IA, Fitch W, Campbell D, Watson R. Effects of ketamine on liver blood flow and hepatic oxygen consumption. Studies in the anaesthetised greyhound. Acta Anaesthesiol Scand. 1988;32(1):10-14. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1988.tb02677.x

56. González Gil A, Silván G, Illera JC. Effects of barbiturate administration on hepatic and renal biochemical parameters in new zealand white rabbits. Contemp Top Lab Anim Sci. 2005;44(6):43-45.

57. Pandele G, Chaux F, Salvadori C, Farinotti M, Duvaldestin P. Thiopental pharmacokinetics in patients with cirrhosis. Anesthesiology. 1983;59(2):123-126.

https://doi.org/10.1097/00000542-198308000-00010

58. Couderc E, Ferrier C, Haberer JP, Henzel D, Duvaldestin P. Thiopentone pharmacokinetics in patients with chronic alcoholism. Br J Anaesth. 1984;56(12):1393-1397. https://doi.org/10.1093/bja/56.12.1393

59. Kalkan Y, Tomak Y, Altuner D, et al. Hepatic effects of ketamine administration for 2 weeks in rats. Hum Exp Toxicol 2014;33(1):32-40. https://doi.org/10.1177/0960327112472990

60. Duvaldestin P, Chauvin M, Lebrault C, Bertrand F, Karolak FT, Farinotti R. Effect of upper abdominal surgery and cirrhosis upon the pharmacokinetics of methohexital. Acta Anaesthesiol Scand. 1991;35(2):159-163. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1991.tb03265.x

61. Trouvin JH, Farinotti R, Haberer JP, Servin F, Chauvin M, Duvaldestin P. Pharmacokinetics of midazolam in anaesthetized cirrhotic patients. Br J Anaesth. 1988;60(7):762-767. https://doi.org/10.1093/bja/60.7.762

62. Baughman VL, Cunningham FE, Layden T. Pharmacokinetic/pharmacodynamic effects of dexmedetomidine in patients with hepatic failure. Anesth Analg. 2000;90(suppl):391.

63. Tegeder I, Lotsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1999;37(1):17-40. https://doi.org/10.2165/00003088-199937010-00002

64. Haberer JP, Schoeffler P, Couderc E, Duvaldestin P. Fentanyl phar-macokinetics in anaesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth. 1982;54(12):1267-1270. https://doi.org/10.1093/bja/54.12.1267

65. Raucoules-Aimé M, Kaidomar M, Levron JC, et al. Hepatic disposition of alfentanil and sufentanil in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Anesth Analg. 1997;84(5):1019-1024. https://doi.org/10.1097/00000539-199705000-00012

66. Dershwitz M, Hoke JF, Rosow CE, et al. Pharmacokinetics and pharma-codynamics of remifentanil in volunteer subjects with severe liver disease. Anesthesiology. 1996;84(4):812-820. https://doi.org/10.1097/00000542-199604000-00008

67. Dumont L, Picard V, Marti RA, Tassonyi E. Use of remifentanil in a patient with chronic hepatic failure. Br J Anaesth. 1998;81(2):265-267. https://doi.org/10.1093/bja/81.2.265

68. Tanaka N, Nagata N, Hamakawa T, Takasaki M. The effect of dopamine on hepatic blood flow in patients undergoing epidural anesthesia. Anesth Analg. 1997;85(2):286-290.

https://doi.org/10.1097/00000539-199708000-00008

69. Darling JR, Murray JM, Hainsworth AM, Trinick TR. The effect of isoflurane or spinal anesthesia on indocyanine green disappearance rate in the elderly. Anesth Analg. 1994;78(4):706-709. https://doi.org/10.1213/00000539-199404000-00016

70. Vagts DA, Iber T, Puccini M, et al. The effects of thoracic epidural anesthesia on hepatic perfusion and oxygenation in healthy pigs during general anesthesia and surgical stress. Anesth Analg. 2003;97(6):1824-1832. https://doi.org/10.1213/01.ANE.0000087062.94268.C5

71. Kennedy WF Jr, Everett GB, Cobb LA, Allen GD. Simultaneous systemic and hepatic hemodynamic measurements during high spinal anesthesia in normal man. Anesth Analg. 1970;49(6):1016-1024.

72. Greitz T, Andreen M, Irestedt L. Haemodynamics and oxygen consumption in the dog during high epidural block with special reference to the splanchnic region. Acta Anaesthesiol Scand. 1983;27(3):211-217. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1983.tb01937.x

73. Bion JF, Bowden MI, Chow B, Honisberger L, Weatherley BC. Atracurium infusions in patients with fulminant hepatic failure awaiting liver transplantation. Intensive Care Med. 1993;19(suppl 2):94-98. https://doi.org/10.1007/BF01708809

74. Chow B, Bowden MI, Ho E, Weatherley BC, Bion JF. Pharmacokinetics and dynamics of atracurium infusions after paediatric orthotopic liver transplantation. Br JAnaesth. 2000;85(6):850-855. https://doi.org/10.1093/bja/85.6.850

75. De WolfAM, Freeman JA, Scott VL, et al. Pharmacokinetics and pharma-codynamics of cisatracurium in patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation. Br J Anaesth. 1996;76(5):624-628. https://doi.org/10.1093/bja/76.5.624

76. Kiamanesh D, Rumley J, Moitra VK. Monitoring and managing hepatic disease in anaesthesia. Br J Anaesth. 2013;111(suppl 1):50-61. https://doi.org/10.1093/bja/aet378

77. Cammu G, Bossuyt G, De Baerdemaeker L, Den Blauwen N, Struys M, Mortier E. Dose requirements and recovery profile of an infusion of cisa-tracurium during liver transplantation. J Clin Anesth. 2002;14(2):135-139. https://doi.org/10.1016/s0952-8180(01)00370-1

78. Fujita A, Ishibe N, Yoshihara T, et al. Rapid reversal of neuromuscular blockade by sugammadex after continuous infusion of rocuronium in patients with liver dysfunction undergoing hepatic surgery. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2014;52(2):54-58. https://doi.org/10.1016/j.aat.2014.04.007

79. Head-Rapson AG, Devlin JC, Parker CJ, Hunter JM. Pharmacokinetics of the three isomers of mivacurium and pharmacodynamics of the chiral mixture in hepatic cirrhosis. Br J Anaesth. 1994;73(5):613-618. https://doi.org/10.1093/bja/73.5.613

80. Thomas SD, Boyd AH. Prolonged neuromuscular block associated with acute fatty liver of pregnancy and reduced plasma cholinesterase. Eur JAn-aesthesiol. 1994;11(3):245-249.

81. Montagnese S, Amodio P, Morgan MY. Methods for diagnosing hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach. Metab Brain Dis. 2004;19(3-4):281-312. https://doi.org/10.1023/b:mebr.0000043977.11113.2a

82. Prakash R, Mullen KD. Mechanisms, diagnosis and management of hepatic encephalopathy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(9):515-525. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.116

83. Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Introduction to the Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm (HESA). Dig Dis Sci. 2008;53(2):529-538. https://doi.org/10.1007/s10620-007-9895-0

84. Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopa-thy. Metab Brain Dis. 2013;28(2):307-312. https://doi.org/10.1007/s11011-013-9383-5

85. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic en-cephalopathy. N Engl J Med. 2010;362(12):1071-1081. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907893

86. Cao Q, Yu CB, Yang SG, et al. Effect of probiotic treatment on cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy: A meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018;17(1):9-16. https://doi.org/10.1016/j.hbpd.2018.01.005

87. Kircheis G, Nilius R, Held C, et al. Therapeutic efficacy of L-orni-thine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology. 1997;25(6):1351-1360. https://doi.org/10.1002/hep.510250609

88. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ. 2004;328(7447):1046.

https://doi.org/10.1136/bmj.38048.506134.EE

89. Cammà C, Fiorello F, Tinè F, Marchesini G, Fabbri A, Pagliaro L. Lacti-tol in treatment of chronic hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Dig Dis Sci. 1993;38(5):916-922. https://doi.org/10.1007/BF01295920

90. Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Chen YP. L-Ornithine-l-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2009;24(1):9-14. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2008.05582.x

91. Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA, Rockey DG. A randomized trial of polyethylene glycol 3350-electrolyte solution (PEG) and lactulose

for patients hospitalized with acute hepatic encephalopathy. Hepatology. 2012;56:915-916, (abstr. 1546).

92. Higuera-de-la-Tijera F, Servyn-Caamaco AI, Salas-Gordillo F, et al. Primary Prophylaxis to Prevent the Development of Hepatic Encephalopathy in Cirrhotic Patients with Acute Variceal Bleeding. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:3015891. Published 2018 Jul 10. https://doi.org/10.1155/2018/3015891

93. Runyon BA; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology. 2004;39(3):841-856. https://doi.org/10.1002/hep.20066

94. Rimola A, García-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club J Hepatol. 2000;32(1):142-153. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(00)80201-9

95. Benmassaoud A, Freeman SC, Roccarina D, et al. Treatment for ascites in adults with decompensated liver cirrhosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1(1):CD013123. Published 2020 Jan 16. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013123.pub2

96. Sola-Vera J, Miñana J, Ricart E, et al. Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites. Hepatology. 2003;37(5):1147-1153. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50169

97. Moreau R, Valla DC, Durand-Zaleski I, et al. Comparison of outcome in patients with cirrhosis and ascites following treatment with albumin or a synthetic colloid: a randomised controlled pilot trail. Liver Int. 2006;26(1):46-54.

https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2005.01188.x

98. Rimola A, Salmerón JM, Clemente G, et al. Two different dosages of cefotaxime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of a prospective, randomized, multicenter study. Hepatology.

1995;21(3):674-679.

99. Terg R, Cobas S, Fassio E, et al. Oral ciprofloxacin after a short course of intravenous ciprofloxacin in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis: results of a multicenter, randomized study. J Hepatol. 2000;33(4):564-569. https://doi.org/10.1034/j.1600-0641.2000.033004564.x

100. Angeli P, Guarda S, Fasolato S, et al. Switch therapy with ciprofloxacin vs. intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(1):75-84. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02706.x

101. Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002;122(4):923-930. https://doi.org/10.1053/gast.2002.32364

102. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepa-torenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(6):935-944. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.03086.x

103. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology. 2008;134(5):1360-1368. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.02.014

104. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology. 2010;51(2):576-584. https://doi.org/10.1002/hep.23286

105. Best LM, Freeman SC, Sutton AJ, et al. Treatment for hepatorenal syndrome in people with decompensated liver cirrhosis: a network meta-analy-sis. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD013103. Published 2019 Sep 12. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013103.pub2

106. Nanda A, Reddy R, Safraz H, Salameh H, Singal AK. Pharmacological Therapies for Hepatorenal Syndrome: A Systematic Review and Meta-Anal-ysis. J Clin Gastroenterol. 2018;52(4):360-367. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000913

107. Wang H, Liu A, Bo W, Feng X, Hu Y. Terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(16):e0431. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010431

108. Abid S, Jafri W, Hamid S, et al. Terlipressin vs. octreotide in bleeding esophageal varices as an adjuvant therapy with endoscopic band ligation: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):617-623. https://doi.org/10.1038/ajg.2008.147

109. Ioannou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin for acute esophageal varice-al hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002147. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002147

110. Kumar M, Ahmad J, Maiwall R, et al. Thromboelastography-Guided Blood Component Use in Patients With Cirrhosis With Nonvariceal Bleeding: A Randomized Controlled Trial. Hepatology. 2020;71(1):235-246. https://doi.org/10.1002/hep.30794

111. Kovalic AJ, Majeed CN, Samji NS, Thuluvath PJ, Satapathy SK. Systematic review with meta-analysis: abnormalities in the international normalised ratio do not correlate with periprocedural bleeding events among patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(8):1298-1310. https://doi.org/10.1111/apt.16078

112. Miao Z, Lu J, Yan J, Lu L, Ye B, Gu M. Comparison of Therapies for Secondary Prophylaxis of Esophageal Variceal Bleeding in Cirrhosis: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2020;42(7):1246-1275.e3. https://doi.org/10.1016Xj.clinthera.2020.04.014

113. Sharma M, Singh S, Desai V, et al. Comparison of Therapies for Primary Prevention of Esophageal Variceal Bleeding: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Hepatology. 2019;69(4):1657-1675. https://doi.org/10.1002/hep.30220

114. Ahluwalia V, Wade JB, Thacker L, et al. Differential impact of hyponatremia and hepatic encephalopathy on health-related quality of life and brain metabolite abnormalities in cirrhosis. J Hepatol. 2013;59(3):467-473. https://doi.org/10.1016/jJhep.2013.04.023

115. Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E, et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Med. 2020;46(1):1-16. https://doi.org/10.1007/s00134-019-05783-y

116. Steiner C, Mitzner S. Experiences with MARS liver support therapy in liver failure: analysis of 176 patients of the International MARS Registry. Liver. 2002;22(suppl 2):20-25.

https://doi.org/10.1034/j.1600-0676.2002.00003.x

117. Hassanein TI, Tofteng F, Brown RS Jr, et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis. Hepatology. 2007;46(6):1853-1862. https://doi.org/10.1002/hep.21930

118. Saliba F, Camus C, Durand F, et al. Albumin dialysis with a noncell artificial liver support device in patients with acute liver failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2013;159(8):522-531. https://doi.org/10.7326/0003-4819-159-8-201310150-00005

119. Bañares R, Nevens F, Larsen FS, et al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial. Hepatology. 2013;57(3):1153-1162. https://doi.org/10.1002/hep.26185

120. Gerth HU, Pohlen M, Tholking G, et al. Molecular adsorbent recirculating system (MARS) in acute liver injury and graft dysfunction: Results from a case-control study. PLoS One. 2017;12(4):e0175529. Published 2017 Apr 12. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175529

121. Gerth HU, Pohlen M, Tholking G, et al. Molecular Adsorbent Recirculating System Can Reduce Short-Term Mortality Among Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure-A Retrospective Analysis. Crit Care Med. 2017;45(10):1616-1624.

https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002562

122. Zheng Z, Li X, Li Z, Ma X. Artificial and bioartificial liver support systems for acute and acute-on-chronic hepatic failure: A meta-analysis and meta-re-gression. Exp Ther Med. 2013;6(4):929-936. https://doi.org/10.3892/etm.2013.1241

123. Shen Y, Wang XL, Wang B, et al. Survival Benefits With Artificial Liver Support System for Acute-on-Chronic Liver Failure: A Time Series-Based Me-ta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(3):e2506. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002506

124. Larsen FS, Schmidt LE, Wendon J, et al. Liver assisting with high-volume plasma exchange in patients with acute liver failure. Hepatol. 2010;52:376A.

125. Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, et al. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial. J Hepatol. 2016;64(1):69-78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.08.018

126. Lee JY, Kim SB, Chang JW, et al. Comparison of the molecular adsorbent recirculating system and plasmapheresis for patients with graft dysfunction after liver transplantation. Transplant Proc. 2010;42(7):2625-2630. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2010.04.070

127. Wan YM, Li YH, Xu ZY, et al. Therapeutic plasma exchange versus double plasma molecular absorption system in hepatitis B virus-infected acute-on-chronic liver failure treated by entercavir: A prospective study. J Clin Apher. 2017;32(6):453-461.

https://doi.org/10.1002/jca.21535

128. Ocskay K, Kanjo A, Gede N, et al. Uncertainty in the impact of liver support systems in acute-on-chronic liver failure: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intensive Care. 2021;11(1):10. Published 2021 Jan 18.

https://doi.org/10.1186/s13613-020-00795-0

129. Adani GL, Lorenzin D, Curro G, et al. Selective bilirubin removal by plasma treatment with Plasorba BR-350 for early cholestatic graft dysfunction. Transplant Proc. 2007;39(6):1904-1906. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2007.05.010

130. Фомин А.М., Лобаков А.И., Титова Г.В., Захаров Ю.И. Оценка эффективности плазмосорбции (Liver Support) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой. Альманах клинической медицины. 2015;40:101-108.

Fomin AM, Lobakov AI, Titova GV, Zaharov JuI. The efficacy of plasma sorption (Liver Support) in liver failure in patients with mechanical jaundice. Al'manah klinicheskojmediciny. 2015;40:101-108. (In Russ.).

131. Li M, Wang Z, Wang Y, et al. Part of plasmapheresis with plasma filtration adsorption combined with continuous hemodiafiltration in the treatment of severe acute liver failure. Exp Ther Med. 2016;12(4):2582-2584. https://doi.org/10.3892/etm.2016.3633

132. Соколов А.А., Захаров М.В., Бельских А.Н. Возможности селективной плазмофильтрации при заболеваниях печени. Эфферентная терапия. 2013;9(1):103-104.

Sokolov AA, Zaharov MV, Bel'skih AN. Possibilities of selective plasma component exchange in treatment of liver diseases. Jefferentnaja terapija. 2013;9(1):103-104. (In Russ.).

133. Владимиров А.Г., Кукес В.Г., Андреев Д.А. Состояние системы цитох-рома P-450 у больных острым инфарктом миокарда. Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. 2008;7(4).

Vladimirov AG, Kukes VG, Andreev DA. Cytochrome P-450 3A4 system in patients with acute myocardial infarction. Kardiovaskuljarnaja terapija ipro-filaktika. 2008;7(4). (In Russ.).

134. Alraish R, Wicha SG, Frey OR, et al. Pharmacokinetics of tigecycline in critically ill patients with liver failure defined by maximal liver function capacity test (LiMAx). Ann Intensive Care. 2020;10(1):106. Published 2020 Aug 4. https://doi.org/10.1186/s13613-020-00707-2

135. Bernal W, Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatol Int. 2018;12(3):204-213. https://doi.org/10.1007/s12072-018-9869-7