CC BY
25
Обзоры литературы
Перинатальная передача вируса гепатита С от матери ребенку
С. В. Семина, С. Г. Семин
Клинико-диагностический комплекс № 1, ГУ «Национальный медико-хирургический центр МЗ РФ», Российский государственный медицинский университет, Москва
Гепатит С (ГС) — широко распространенное заболевание как у взрослых, так и у детей. Вирусом ГС инфицировано более полумиллиарда человек на земле. В России их число приближается к 5 миллионам [1].
В настоящее время возбудитель болезни определен как новый флавивирус — вирус ГС (Hepatitis С Virus — HCV). Ретроспективный анализ образцов, хранящихся в Национальном Институте Здоровья США, показал, что от 70 до 90% случаев гепатита ни-А ни-В связаны с HCV [2—4]. М. Houghton и др. [5] идентифицировали вирус гепатита ни-А ни-В с парентеральным путем передачи как HCV.
Распространенность ГС, по данным иммуносероло-гических исследований, варьирует от 0,6% в Канаде, 1,5% в Японии и США и до 8—12% в странах Африки.
По данным Шаханиной И. Л и Радуто О. И [6] соотношение манифестных и неманифестных форм ГС составляет 1:5. В работах до 2001 г. точных данных распространенности HCV в странах Восточной Европы и России не представлено [7].
В структуре заболеваемости острыми вирусными гепатитами доля гепатита С в среднем по России составляет 9,4% (1997 г.). Официальная регистрация острого ГС начата в 1993 г. [4]. За это время заболеваемость на 100 тыс. населения возросла с 3,2 до 9,04 в 1997 г. (13 383 заболевших), достигая в некоторых регионах страны 11—20 (Западная и Восточная Сибирь, Урал); максимальные показатели таковой от 20 до 60 зарегистрированы в возрастных группах 15— 19 и 20—29 лет [8, 9].
По последним уточненным данным о заболеваемости вирусным гепатитом C за 2002 г. в Российской федерации всего заболевших зарегистрировано 10 312, что составило 7,16 на 100 тыс. населения. Среди них детей до 14 лет в абсолютных цифрах — 362, что составляет 1,49 на 100 тыс. По сравнению с 2001 г. снижение заболеваемости по всем возрастным группам составило 57,0%, тогда как по детям до 14 лет уменьшение зарегистрировано на 40,9% [10].
Процент HCV-позитивных беременных женщин, согласно разным исследованиям, варьирует от 0,6 до 95,4%. Самая высокая инфицированность HCV у женщин-наркоманов составила от 70,1 до 95,4%. Беременные женщины из этой группы анти^Л-позитивны в среднем в 65,5% [11, 12].
Для изучения вопроса об инфицированности беременных вирусом гепатита С в Санкт-Петербурге проведено обследование 724 женщин, из них 313 беременных на разных сроках и 411 родильниц. Уровень ин-фицированности HCV пациенток с заведомо известной урогенитальной инфекцией составил от 8,3 до 8,9%. Тогда как среди беременных, наблюдавшихся в женских консультациях и обследованных в основном на
ранних сроках беременности без урогенитальных инфекций частота обнаружения антител к вирусу гепатита С была достоверно ниже (2,7%). На основании полученных данных авторами сделано заключение, что в условиях Санкт-Петербурга уровень циркуляции НСУ достаточно высокий и было выдвинуто предположение о зависимости репликации вируса гепатита С от гормонального фона беременной женщины [13, 14]. Во время беременности существует физиологическая им-муносупрессия, и НСУ начинает активно реплицироваться в этот период, если женщина им инфицирована. При дальнейшем наблюдении все новорожденные при рождении и на 5-й день жизни обследованы на наличие антител к НСУ, НВвАд и другие маркеры НВУ. В 100% случаях на 5-й день жизни у всех детей, рожденных от матерей с НСУ-инфекцией, констатирована циркуляция материнских антител.
В отношение строения вируса гепатита С имеется много данных. Известно, что геном НСУ представлен однонитевой линейной молекулой РНК положительной полярности протяженностью около 9400 нуклеотидов, которая кодирует 4 структурных и 5 неструктурных белков вируса. Результаты клонирования и полного секвини-рования РНК НСУ, а также физико-химические характеристики вируса позволили отнести НСУ к семейству флавивирусов, выделив в отдельный род Гепацивиру-сов [15].
Некоторые РНК-содержащие вирусы представлены композицией близкородственных геномов, так называемых квазивидов (9иаз1зреаез). Установлено, что у каждого пациента популяция НСУ не однородна. НСУ циркулирует в организме человека в виде гетерогенной смеси близкородственных мутантных штаммов, принадлежащих к одному генотипу вируса, но имеющих генетические отличия в вариабельных областях вирусного генома [16].
При сравнительном анализе квазивидовых последовательностей НСУ выявлены области с различной степенью консервативности. В настоящее время изучают иммуногенность всех уже известных на сегодняшний день компонентов НСУ [17, 18].
Самый распространенный субтип НСУ в России 1Ь (более 70%). Пациенты с этим генотипом плохо поддаются лечению интерфероном. Следующие по частоте обнаружения — субтипы 1а и 3а, и крайне редко — 2а [19]. Установлены значительные различия в эпидемиологии субтипов НСУ, в частности, факторов их передачи [20].
Во всем мире все больше научные группы, занимающиеся НСУ, приходят к выводу о невозможности в настоящее время прогнозирования течения ГС. При рассмотрении ГС как многофакторной системы, при оценке течения инфекционного процесса в первую
очередь роль отводится полу больного, его возрасту, длительности заболевания, степени поражения гепато-цитов, и только потом принадлежности НСУ к тому или иному генотипу, вирусной нагрузке, уровню гетерогенности [21, 22].
Важными биологическими характеристиками НСУ служат высокая степень генетической вариабельности и способность к репликации в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы (моноциты, макрофаги, В-лимфоциты). Эти свойства обуславливают, с одной стороны, длительное выживание и диссеминацию НСУ в организме человека, с другой — приводят к появлению значительного количества аутоантигенов, хронической стимуляции лимфоцитарного звена иммунной системы, развитию разнообразных внепеченочных проявлений хронического ГС, в том числе криоглобу-линемии, мембранопролиферативного гломерулонеф-рита, аутоиммунного тиреоидита [23].
Накопленные фактические материалы позволяют полагать, что НСУ-инфекция — одна из основных причин формирования хронических болезней печени и следует ее считать глобальной проблемой здравоохранения [2, 8, 9, 24].
По данным разных исследователей, в результате инфицирования НСУ хронический процесс развивается с частотой от 40—50% до 75—80% случаев [25, 26]. И. Г. Никитиным [7] выявлено, что хронические формы заболевания уже на этапе первичного обследования пациентов с наличием маркеров НСУ определяются в 95% случаев.
В литературе активно обсуждается вопрос о влиянии пути инфицирования НСУ на течение НСУ-инфекции [26—30]. Перентеральные пути передачи НСУ — классические и изучены лучше всего. Сюда относятся инфицирование при переливании зараженной консервированной крови и ее продуктов (в частности, факторов свертывания), а также многократное использование инъекционных канюль, гастроскопов. Только ручная очистка и дезинфекция гастроскопов 3% глутаральдегидом — эффективный способ снижения риска заражения НСУ пациентов [31]. Повышают риск передачи НС-вируса процедуры гемодиализа, нанесение татуировок, нарушение целостности кожи при инъекциях, несмотря на то, что эти процедуры относятся к группе низкого риска [3]. Вероятно, это связано с тем, что зарегистрированных данных об инфицировании вирусом гепатита С при проведении указанных процедур не достаточно.
Таблица 1. Наличие антител к НСУ у детей, рожденных от матерей с наличием и без РНК НСУ.
Возраст (месяцы) Абсолютное число и % соотношение детей, рожденных от РНК HCV-положительных матерей Абсолютное число и % соотношение детей, рожденных от РНК НСУ-отрицательных матерей
3—4 230/259 (89) 82/125 (66)
7—8 115/257 (45) 41/120 (34)
11—12 50/258 (19) 18/119 (15)
15—16 12/255 (5) 0/117 (0)
19—20 0/246 (0) 0/106 (0)
Проведенные эпидемиологические исследования демонстрируют возможность заражения НСУ в семье, так как вирус у инфицированных субъектов обнаруживался в сперме, содержимом влагалища и слюне [32, 33]. Однако, в этих же биологических жидкостях обнаружены ингибиторы реакции обратной транскрипции. Обсуждается вопрос о возможности передачи НСУ от инфицированной матери к новорожденному ребенку через грудное вскармливание. Показано, что грудное молоко содержит РНК НСУ в низких концентрациях, однако эти данные требуют дополнительного изучения [33—35]. В другой работе проведена оценка степени риска передачи НСУ через грудное молоко. Исследовали 76 образцов грудного молока от 73 женщин, больных хроническим ГС и образцы сывороток крови их 76 детей. Для детекции антител к НСУ использовали иммуноферментный анализ и стрип-им-муноблот. РНК НСУ определяли методом обратной транскрипции в полимеразной цепной реакции. Ни в одном из 76 образцов грудного молока не обнаружено РНК НСУ, в то время как у 37 (59,7%) из 62 матерей отмечена виремия [36]. Только у 1 из 76 вскармливаемых грудью детей была выявлена НСУ-инфекция. Поскольку НСУ-инфекция была обнаружена через месяц после рождения, маловероятно, что инфицирование произошло через грудное молоко. Авторы исследования считают, что НСУ-инфекция у беременных женщин не должна быть противопоказанием для кормления грудью [36].
В 1998 г. были опубликованы данные многоцентрового исследовании в Италии по вертикальному пути передачи инфекции. Из 25 654 беременных женщин у 442 обнаружены антитела к НСУ (1,7%). 403 пары (мать + ребенок) находились под наблюдением в среднем 28 месяцев. Среди детей, рожденных естественным путем и через кесарево сечение, общая частота вертикальной передачи вируса была сходной. При естественных родах и кесаревом сечении уровень трансмиссии вируса от матери ребенку составил соответственно 4,3 и 3,0% [37—45].
Вид вскармливания ребенка (естественное или искусственное) не влияет на частоту наличия антител к НСУ у детей, рожденных от РНК НСУ-позитивных матерей. Актуальны вопросы патронажа детей, рожденных от матерей с НСУ-инфекцией. В таблице 1 отражены сроки персистенции антител к НСУ у детей, рожденных от матерей с наличием РНК НСУ и без РНК НСУ. Из таблицы видно, что исчезновение антител к НСУ у детей, рожденных от РНК НСУ-положи-тельных матерей, происходит медленнее, чем у рожденных от РНК НСУ-негативных. Возможно, это связано с тем, что уровень антител к НСУ у РНК НСУ-позитивных матерей выше, чем у матерей РНК НСУ-негативных и это позволяет сохранять их более длительную циркуляцию. При ГС роль перинатального инфицирования до конца не определена. Появление у детей, рожденных от серопозитивных матерей антител к НСУ через 6—12 месяцев, может косвенно свидетельствовать о перинатальном инфицировании. В то же время у таких детей выявлены и материнские антитела класса С, исчезающие в первый год жизни [24].
В целом риск вертикальной передачи НСУ составляет около 7,9%. Если матери инфицированы ВИЧ-ин-
фекцией, риск передачи НСУ возрастает до 60%. Вертикальная передача прямо зависит от уровня циркуляции РНК НСУ в крови матери в течение беременности [46—49].
По данным литературы, вертикальная трансмиссия НСУ от матери к ребенку наиболее вероятна, если анти-НСУ у новорожденного сохраняется более года или обнаруживается РНК НСУ в возрасте до 18 месяцев. В большинстве случаев при наблюдении за такими детьми выполнялось однократное исследование, в других проводилась более тщательная диагностика: регулярное определение антител к НСУ у новорожденных и по достижении ими 18-месячного возраста; детекция РНК НСУ через 6 месяцев после рождения (дважды), определение активности аминотрансфе-раз, верификация перекрестного генотипа материнских и детских штаммов. Данные по вертикальной трансмиссии НСУ представлены в таблице 2 [56—75]. Как видно из таблицы, перинатальная передача НСУ твердо установлена; открыт вопрос о возможности трансплацентарной передачи возбудителя. Учитывая длительное присутствие материнских антител в сыворотке грудных детей, для оценки риска передачи НСУ целесообразно использовать метод ПЦР для определения РНК НСУ в сыворотке крови у беременных [50]. Обнаружение РНК НСУ у новорожденных в первые 24 часа жизни означает внутриутробное заражение.
Несмотря на то, что штаммы НСУ у новорожденных могут быть представлены материнскими [51], степень их генетического расхождения нарастает с 6—7 месяца жизни ребенка [52]. Эволюцию штаммов НСУ сопровождает варьирующее число замен нуклеотидов в геноме [53, 54]. При этом важно, что анализ гипервариабельного региона дает представление о ближайших изменениях, в о время как учет консервативной области Ы55В, позволяет судить о событиях более отдаленных. Последовательность нуклеотидов Ы55В может быть определена путем прямого секвенирования без трудоемкого клонирования, что представляет собой реальную альтернативу для диагностики вертикальной трансмиссии НСУ [55].
Прямой корреляции между титрами РНК НСУ у матери и вероятностью вертикальной трансмиссии вируса ребенку нет. В 9 исследованиях статистически достоверно подтвержден факт более частой передачи инфекции по вертикали при высоких титрах РНК НСУ [56—62] у матерей; в 9 других — такой закономерности не выявлено [63—71]. Большинство исследователей все же отмечают возможность вертикальной передачи НСУ, когда титры РНК НСУ у матерей превышают уровень в 105—106 копий/мл.
Изучена роль грудного вскармливания как фактора риска вертикальной передачи НСУ [58, 59, 71—73]. Уровень вертикальной трансмиссии вируса у кормящих и не кормящих женщин схожий. Средний уровень таковой составляет 3,7 и 3,9% среди детей на грудном и искусственном вскармливании соответственно. Хотя некоторые исследователи и находят РНК НСУ в грудном молоке, но случаев передачи НСУ через него не зарегистрировано.
Несмотря на большое число работ по изучению НСУ у беременных женщин и новорожденных детей, определение вирусного генотипа проводится не часто
[32, 56, 57, 59, 65, 70]. В большинстве случаев в этих сообщениях указаны генотипы вирусов, выделенных лишь у инфицированных новорожденных. Поэтому определенного мнения о влиянии генотипа НСУ на частоту вертикальной трансмиссии вируса гепатита С нет.
Данных о клинических исходах у инфицированых НСУ новорожденных практически нет. В статьях, посвященных вертикальной и перинатальной передаче НСУ-инфекции от матери ребенку, результаты гистологического исследования печени приведены у 17 инфицированных детей в возрасте от 9 месяцев до 5,5 лет [74, 75]. В большинстве случаев выявлены изменения, характерные для хронического гепатита. фиброз описан в 3 случаях [76]. Один ребенок успешно пролечен интерфероном-а [71]. Трое из 17 детей погибли [40], один из них был коинфицирован ВИЧ [66].
Особый интерес представляют случаи спонтанного исчезновения РНК НСУ из сыворотки крови, интерпретируемые как транзиторная виремия. У таких детей РНК НСУ в сыворотке обнаруживалась, по крайней мере, однократно [58, 70, 73, 76]. У многих исчезали и анти-НСУ. У некоторых детей имелся повышенный уровень аминотрансфераз в период НСУ РНК-позитивности [11, 74, 77, 78].
Частота передачи вируса от матери к ребенку не одинакова в разных странах, самый высокий уровень таковой в Японии и Италии. Большинство данных по вертикальной и перинатальной передаче НС-вируса получено японскими и итальянскими исследователями. Указывается на необычайно тяжелое течение НСУ-ин-фекции у новорожденных в Египте. Из 20 РНК НСУ-по-зитивных новорожденных 4 погибли в результате тяжелого воспалительного заболевания печени в шестимесячном возрасте. Другие 16 детей остались хронически больны. Только 9 из них впоследствии стали асимпто-
Таблица 2. Соотношение анти-НСУ-позитивных женщин и родившихся у них инфицированных детей в разных странах.
Страна Количество пар мать-дитя (матери анти-НСУ+) Количество инфицированных новорожденных
Италия 2429 184
Ирландия 1338 7
\пония 1053 61
Германия 281 10
Австралия 244 9
США 208 16
США/Мехико 155 13
Египет 167 7
Испания 183 21
Швеция 139 2
Объед. Королевство 69 2
ОАЭ 65 20
Франция 64 0
Танзания 49 1
Тайвань 41 3
Новая Зеландия 30 2
Израиль 22 4
Греция 22 1
матическими носителями, оставаясь хронически инфицированными [76].
Терапия гепатита С основывается на применении препаратов рекомбинантного ИфН-a. Однако последние достижения в области молекулярной биологии гепатита С — это определение вирусной NS3 сериновой протеазы, RNA-хеликазы, RNA-зависимой полимера-зы. Это мишени для новых противовирусных препаратов. В различных экспериментальных моделях изучают препараты, ингибирующие экспрессию генов и репликацию HCV, а также препараты, направленные на усиление клеточного иммунного ответа против HCV. При развитии указанных методов они могут дополнить существующие схемы лечения [79].
Таким образом, вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения перинатальной HCV- инфекции актуальны. Особый интерес данная проблема представляет для педиатров, инфекционистов, акушеров, однако HCV-инфекция имеет не только медицинское, но и социальное значение.
Литература:
1. Bosma A. Инфицирование вирусом гепатита С при наркомании — бомба замедленного действия / А. Bosma, F. J. W. ten Kaie // РМЖ. — 1996, № 9. — С. 568.
2. Соринсон С. Н. Интерферонотерапия гепатита С в ранние сроки — путь достижения предпочтительных результатов / С. Н. Соринсон, О. В. Корочкина // Тез. докл. 3 НПК «Гепатиты В, С и Д — проблемы диагностики, лечения, и профилактики». — 1999. — С. 1.
3. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита // М.: Гэотар Медицина, 1999. — 423 с.
4. Alter H. Discovery of non-A, non-B hepatitis and identification of its etiology // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 27. — № 107. — P. 16—20.
5. Houghton M. Hepatitis non-А, поп-В virus /М. Houghton, А. Wiener, J. Han // Hepatology. — 1989. — V 16. — P. 381—388.
6. Шаханина И. Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери / И. Л. Шаханина, О. И. Радуто. // Информ. Бюллетень «Вакцинация». — 2001. — № 18. — С. 2—3.
7. Никитин И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетиче-ское лечение хронического HCV-гепатита: Автореф. ... док мед. наук. — 2000. — 38 с.
8. Васильева Е. А. Сравнительная характеристика вирусных гепатитов В и С по данным клинико- лабораторного и эпидемиологического обследования: Автореф. дисс. ... кан. мед. наук. С.-Петербург. — 1995. — 23 с.
9. Шаповалов С. В. Эпидемиологические аспекты вирусных гепатитов В и С в группе риска инфицирования парентеральным путем: Автореф. ... к.м.н. Омск. — 1998. — 21 с.
10. Инфекционная заболеваемость в Российской федерации за январь-декабрь 2002 года // Детские инфекции. — 2003.-№ 3. — C. 3.
11. Infrequent vertical transmission of hepatitis С virus / J. Lam et al. // J. Inf. Dis. — 1993. — Vol. 167. — p. 572—576.
12. Transmission of hepatitis C viFus to inlants of human immunodeficiency virus-negative intravenous drug-using mothers: rate of infection and assessment of risk factors for transmission / J. D. Spencer et al. // J. Viral Hep. — 1997. — Vol. 4. — P. 395—409.
13. Сологуб Т. В. Комбинированная терапия Интроном А и Ре-бетолом — современный стандарт в лечении гепатита / Т. В. Сологуб, И. В. Волчек, Н. Н. Нестеров. // Terra Medica. — 2000. — № 3. — С. 2—6.
14. Интерферонотерапия и иммунотерапия: методы контроля и повышения эффективности / Р. Ю. Ариненко, В. Б. Аникин,
В. В. Малиновская, В. И. Головкин // Terra Medica. — 1998. — № 1. — С. 32—36.
15. Molecular biology of the hepatitis С viruses, implications for diagnosis, development and control of viral disease / M. Houghton et al. // Hepatology. — 1991. — V 14. — P. 381—388.
16. Пособие для врачей по гепатитам /Е. Р. Ильина и др. — М., 2001. — 42 с.
17. Maertens G. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis С virus / G. Maertens, L. Stuyer // Molecular. Medic. of Viral. Hеpatitis. — 1997. — P. 183—233.
18. Sequence analysis of the hepatitis С virus genome recovered from serum, liver and peripheral blood mononuclear cells of infected chimpanzees / U. K. Shimisu et al. // J. Virol. — 1998. — Vol. 71. — P. 5769—5773.
19. Редакционная коллегия / Обзор по эпидемиологии гепатита С // www.hepatitinfo.ru. — 2000.
20.The epidemic behavior of the hepatitis С virus / O. G. Pybus et al. // Science. — 2001. — Vol. 22. — P. 2323—2325.
21. Role of hepatitis В, С, and D viruses in dual and triple infection, influence of viral genotypes and hepatitis В precore and basal core promoter mutations on viral replicative interference / R. Jar-di et al. // Hepatology. — 2001. — Vol. 34(2). — P. 404—410.
22. Изменчивость генома вируса гепатита С при лабораторном мониторинге больных острым вирусным гепатитом / Е. Н. Ильина и др. // РЖГК. — 2001, № 1. — С. 32—35.
23. Персистенция вируса гепатита С в клетках кроветворной системы у больных с неясными гематологическими синдромами / Е. А. Лукина и др. // Лаборатория. — 2001. — № 2. — С. 17—19.
24. Святский Б. А. Вирусный гепатит С у детей. Клиника, морфология, иммунитет и лечение рекомбинантным интерфероном: Автореф. ... док. мед. наук. — М., 1995. — 36 с.
25. Соринсон С. Н. Гепатит С / Вирусные гепатиты в клинической практике. — СПб, 1996. — С. 325.
26. Risk of hepatitis С virus infection among household contacts of Saudi patients with crdnic liver diseases /M. Arif et al. // Vir. Hepatit. — 1996. — Vol 3. — P. 97—101.
27. Boucher M. The reproductive care of women living with hepatitis С infection / М. Boucher, A. Grusiin // Journal SOGS. — 2000. — № 5. — P. 5—28.
28.Sexual trancmission of hepatitis С virus / D. Bresters et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 210—211.
29. Patient-to-pacient transmission of hepatitis С virus during colonoscopy / J. Bronowicki et al. // New Engl. J. Med. —
1997. — Vol. 337. — P. 237—240.
30.lntrafamilial spread of hepatitis С virus infection /М. Garcia-Bengoeschea et al. // Scand. J. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 26. — P.215—18.
31. Effectiveness of manual cleaning and disinfection of gastroendoscopes with 3% glutaraldehyde for decreasing risk of transmission of hepatitis С virus / N. Sakai et al. // Am. J. Gastro-enterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 1803—1806.
32. Соринсон Н. Н. Вирусные гепатиты. — 2-е изд., СПб.,
1998. — 325 с.
33.Alter Н. То С or not С; there are the question // Blood. — 1995. — Vol 85. — P. 1681—1695.
34. Hepatitis С virus RNA present in saliva but absent in breast-milk of the hepatitis С carrier mother / M. Kage et al. // J. Gastroenter. Hepatol. — 1997. — Vol. 12. — P. 518—521.
35. Absence of infection in brestfed infants bom to Hepatitis С virus-infected mothers / H. H. Lin et al. // Pediat. — 1995. — Vol. 126. — P. 589—591.
36. Low risk of vertical transmission of hepatitis С virus by breast milk / S. Polywka et al. // Clin. lnfect. Dis. — 1999. — Vol. 29 (Suppl 5). — P. 1327—1329.
37. lncreased risk of maternal-infant hepatitis C virus transmission for women coinfected with human immunodeficiency virus type 1. ltalian Study Group for HCV lnfection in Children / Р. А. Tovo et al. // Clin. lnfect. Dis. — 1997. — Vol. 25. — P. 1121—1124.
38. A prospective study on mother-to-infant, transmission of hepatitis С virus / А. Zanetti et al. // Intervirology. — 1998. — Vol. 41. — P. 208—212.
39. Mother to child transmission of hepatitis С virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV-1. Tuscany Study Group on Hepatitis С Virus Infection / M. Resti et al. // BMJ. — 1998. — Vol. 317. — P. 437—441.
40.Increased transmission of vertical hepatitis С virus (HCV) infection to human immunodeficiency virus (HIV)-infected infants of HIV- and HCV-coinfected women / V. Papaevangelou et al. // J. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 178. — P. 1047—1052.
41. Vertical transmission of HCV / La Torre A. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1998. — Vol. 77. — P. 889—892.
42. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women /D. Conte et al. // Hepatol. — 2000. — Vol. 31. — P. 751—755.
43. Perinatal transmission of hepatitis С virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study / D. Thomas et al. // J. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 177. — P. 1480—1488.
44. Vertical transmission of the hepatitis С virus (HCV). A prospective study in 40 newboms ofHCV-positive mothers / A. Roca-Gonzalez et al. // Pediatria Catalana. — 1996. — Vol. 56. — P. 77—81.
45.Prevalence of hepatitis С virus (HCV) infection and its vertical transmission in Egyptian pregnant women and their newboms / A. Kassem et al. // J. Tropical. Pediatrics. — 2000. — Vol. 46. — P. 231—233.
46. Increased vertical transmission of human immunodeficiency virus from hepatitis C coinfectid mothers /J. Lew et al. // J. Infect. Dis. — 1997. — Vol. 176(2). — P. 414—420.
47. Vertical transmission of hepatitis С virus: an epidemiological study on 2980 pregnant women in Italy /G. Sabatino et al. // Eur. J. Epidemio. — 1996. — Vol. 12. — P.443—447.
48. Prospective study in mother to infant transmission of hepatitis C / С. Mazza et al. // J. Med. Virol. — 1998. — Vol. 54 (1). — P. 12—19.
49. Multicenter trial mother-to-infant transmission GBV-virus / A. Zanetti et al. // J. Med. Virol. — 1998. — Vol. 54 (2). — P. 107—112.
50.Баранова E. Б. Клинико-диагностическое значение обнаружение РНК HCV при гепатите С у детей.: Автореф. ... канд. мед. наук: — M., 1998. — 21 с.
51. Analysis of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus: quasispecies nature and buoyant densities of maternal virus populations /Т. Kudo et al. // J. Med. Virol. — 1997. — Vol. 51.- P. 225—230.
52. Dominant role ofnost selective pressure in driving hepatitis С virus evolution in perinatal infection /A. Manzin et al. // J. Virol. — 2000. — Vol. 74. — P. 4327—4334.
53. Evolution of hepatitis С virus quasispecies in mothers and infants infected through mother-to-infant transmission / Ni YH et al. // J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26. — P. 967—974.
54.Follow-up study of hypervanable region sequences of the hepatitis С virus (HCV) genome in an infant with delayed anti-HCV antibody responses /У. Katayama et al. // Microbiol Immunol. — 1998. — Vol. 42. — P. 75—79.
55.Molecular diagnosis and liver histology of children with mother-to-child-transmitted hepatitis С virus infection /У. Etani et al. // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133. — P. 588.
56. Transmission of hepatitis С virus to infants of human immunodeficiency virus-negative intravenous drug-using mothers: rate of infection and assessment of risk factors for transmission / J. D. Spencer et al. // J. Viral. Hepat. — 1997. — Vol. 4. — P. 395—409.
57. Prospective reevaluation of risk factors in mother-to-child transmission of hepatitis С virus: high virus load, vaginal delivery, and negative anti-NS4 antibody /M. Okamoto et al. // J. Infect. Di. — 2000. — Vol. 182. — P. 1511—1514.
58.Follow-up of transmission of hepatitis С to babies of human immunodeficiency virus-negative women: the role of breastfeeding in transmission /А. Ruiz-Extremera et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2000. — Vol. 19. — P. 511—516.
59. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants: its frequency and risk factors revisited /T. Moriya et al. // Bi-omed. Pharmacother. — 1995. — Vol. 49. — P. 59—64.
60.Transient transmission of hepatitis C virus from mothers to newborns /M. Ketzinel-Gilad et al. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 19. — P. 267—274.
61. Vertical transmission of hepatitis C virus infection: usefulness of viremia detection in HIV-seronegative hepatitis C virus-seropositive mothers /R. Giacchino et al.// J. Pediatr. — 1998. — Vol. 132. — P. 167—169.
62. Vertical transmission of hepatitis C virus /Casanovas Lax J. et al. / An. Esp. Pediatr. — 1997. — Vol. 47. — P. 627—632.
63. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study /D. L. Thomas et al. // J. Infect. Dis. —
1998. — Vol. 177. — P. 1480—1488.
64. Hepatitis role of perinatal transmission /S. M. Garland et al. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 1998. — Vol. 38. — P. 424—427.
65. Hepatitis C virus infection in the mothers and infants cohort study / M. O. Granovsky et al. // Pediatrics. — 1998. — Vol. 102. — P. 355—359.
66. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus (HCV) infection. Study Group for Vertical Transmission /
C. Mazza et al. // J. Med. Virol. — 1998. — Vol. 54. — P. 12—19.
67. Mother to child transmission of hepatitis C virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative for HIV-1 / M. Resti, C. Azzari, F. Mannelli, M. Moriondo // Tuscany Study Group on Hepatitis C Virus Infection. BMJ. — 1998. — Vol. 317. — P. 437—441.
68. Vertical transmission of hepatitis C virus in low-risk pregnant women /C. Pipan et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 15. — P. 116—120.
69. Transient transmission of hepatitis C virus from mothers to newborns /M. Ketzinel-Gilad et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 19. — P. 267—274.
70. Increased risk of maternal-infant hepatitis C vius transmission for women coinfected with human immunodeficiency virus type 1. Italian Study Group for HCV Infection in Childreri / P. A. Tovo et al. // Clin. Infect. Dis. — 1997. — Vol. 25. — P. 1121—1124.
71. Prospective study on mother-to-infant transmission of hepatitis C virus /A. Zanetti et al. // Intervirology. — 1998. — Vol. 41. — P. 208—212.
72. Vertical transmission of the hepatitis C virus (HCV). A prospective study in 40 newboms of HCV-positive mothers / A. Roca-Gonzalez et al. // Pediatria Catalana. — 1996. — Vol. 56. — P. 77—81.
73. Effect of hepatitis C genotype on mother-to-infant transmission of virus /G. V. Zuccotti et al. // J. Pediat. — 1995. — Vol. 127. — P. 278—280.
74. HCV infection in the mother and hepatitis C in the infant / N. Gussetti, G. Rampazzo, F. Bortolotti, P. Cadrobbi // Giornale Italiano di Malattie Infettive. — 1998. — Vol. 4. — P. 47—50.
75. Matsubara T. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: a prospective study / T. Matsubara, R. Sumazaki, H. Takita // Eur. J. Pediat. — 1995. — Vol. 154. — P. 973—978.
76. Kumar R. Seroprevalence and mother-to-infant transmission of hepatitis C in asymptomatic Egyptian women / R. Kumar, P. Fros-sad, P. Hugbes // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1997. — Vol. 75. — P. 177—182.
77. Transplacental transmission of hepatitis C virus in HIV-negative mothers /S. Agha, L. Sherif, M. Allam, M. Fawzy // Res. Virol. — 1998. — Vol. 149. — P. 229—234.
78. Perinatal transmission of hepatitis G virus (GB virus type C) and hepatitis C virus infections — a comparison / R. Wejstal, A. Manson, A. Widell, G. Norkrans. / Clin. Infect. Dis. —
1999. — Vol. 28. — P. 816—821.
79. Mouradpour D. Current and evolving therapies for hepatitis C /
D. Mouradpour, H. Blum // Eur. J. Gastroent. Hepatol. — 1999. — Vol. 11 (Suppl 1). — P. 1199—1202.
