CC BY
196© Ю.С. ПАНИНА; Е. А. КОЗУЛИНА
ПЕРИКОНЦЕПЦИОННАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННЫх ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ
ю.С. Панина; Е. А. Козулина, к.м.н.
ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии, СНО по медицинской генетике.
660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, тел.8(391)2-20-98-71, E-mail: [email protected], [email protected].
Резюме. В лекции для врачей медицинских генетиков, педиатров, неонатологов освещены генетические механизмы формирования врожденных пороков развития, тератогенные факторы, а также характеристики методов их первичной периконцепционной профилактики.
Ключевые слова: медицинская генетика, врожденный порок развития, периконцепционная профилактика, лекция.
Введение. Периконцепционная профилактика направлена на устранение условий и факторов, способствующих экспрессии патологических генов. Периконцепционная профилактика - комплекс мероприятий (до и после зачатия), потенциально способных обеспечить оптимальные условия для созревания яйцеклетки, её последующего развития, имплантации, и развития плода, направленных на устранение некоторых факторов риска врожденных дефектов развития и в широком смысле на улучшение состояния здоровья будущих родителей. Наукой, занимающейся изучением нарушения внутриутробного развития плода, их причины и последствия, является тератология. Тератоген - вещество или фактор, вызывающий аномальное развитие плода. Тератогенное действие - способность нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных врожденных пороков и аномалий. Выделяют тератогенные факторы биологической (инфекционной), физической и химической природы.
Врожденный порок развития (ВПР) - комплекс структурных, биохимических и функциональных нарушений, возникших внутриутробно, которые присутствуют у новорожденных. Малые аномалии развития (МАР) представляют собой небольшие отклонения в строении органа или части тела, не сопровождающиеся нарушением их функции. Врожденная патология стоит на первом месте по числу потерянных лет жизни (смертность) и по числу ухудшенных лет жизни (инвалидность) по сравнению с такими широко распространенными группами заболеваний, как сердечно-сосудистые болезни и неоплазии (рис. 1). К спектру ВПР относится: диз-
рафический статус, генетические дефекты метаболизма, хромосомные аберрации, внутриматочные инфекции, фетопатии, внутриутробная задержка роста, иммунологические нарушения, умственная отсталость, дефекты органов чувств, врожденные опухоли [1,3].
Известно, что клеточное деление на ранних стадиях развития эмбриона происходит исключительно быстро и точно, особенно в критические периоды (рис. 2). Самый чувствительный период - от 2-ой до 8-ой недели гестации. Тип ВПР зависит от того, какой орган является чувствительным к моменту действия вредного фактора.
В зависимости от причин, вызывающих врожденные дефекты принято выделять четыре типа ВПР. В виде схемы разные типы ошибок морфогенеза могут быть представлены на рисунке 3.
Мальформация - это морфологический дефект органа, части органа или большого участка тела в результате внутреннего нарушения процесса развития (генетические факторы).
Дизрупция - морфологический дефект органа, части органа или большого участка тела в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития (тератогенные факторы и нарушение имплантации). Примером является фетальный алкогольный синдром, диабетическая эмбрио-фетопатия, множественные амниотические перетяжки и секвенция Мебиуса, секвенция Клиппеля-Фейля, синдром врожденной краснушной инфекции и тератогенные синдромы, обусловленные воздействием на эмбрион противосудорожных препаратов.
Рис. 1. Вклад врожденных пороков развития в структуру смертности и инвалидности.
Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленное механическими воздействиями. Функциональные причины деформаций включают различные формы врожденной гипотонии новорожденных и нейромышечные типы ар-трогрипоза. Врожденная гипотония может сочетаться с микрогнатией, микроглоссией, выступающими латеральными швами твердого неба, аномальными сгибательными складками кисти и стопы, плоско-вальгусными стопами и другими деформациями. Артрогрипоз характеризуется врожденной ригидностью конечностей и фиксацией суставов в характерном положении.
Дисплазия - нарушенная организация клеток в ткани (тканях) и ее морфологический результат дис-гистогенеза. Наиболее частым заболеванием этой группы являются марфаноподобные синдромы (синдром марфаноидной гиперподвижности суставов, синдром пролапса митрального клапана), синдром Элерса-Данлоса (гипермобильность суставов и ней-рофиброматоз 1 типа), синдром Марфана и гемиги-пертрофия, несовершенный остеогенез, ахондро-плазия и синдром Гарднера [5,7,8].
В зависимости от времени (сроки гестации) и объекта воздействия тератогенных факторов можно также выделить четыре типа врожденной патологии.
Гаметопатии связаны с возникновением мутаций в половых клетках родителей. Типичными примерами гаметопатий являются наследственные синдромы.
Бластопатии связаны с поражением бластоци-сты - зародыша первых 15 днейгестационного периода. Примерами бластопатий являются двойниковые пороки, циклопия, сиреномелия и другие.
Эмбриопатии - поражение эмбриона (зародыша от 16 дня до конца 8 недели гестации). Примерами нарушения размножения клеток могут быть гипоплазия или аплазия органа, дизрафии (расщели-
ны губы с/без расщелины неба, дефекты нервной трубки).
Фетопатии - повреждение плода в периоде от 9 недели гестации до родоразрешения. ВПР этой группы сравнительно редки, к ним относятся крип-торхизм, тазовая почка, пороки в связи с сахарным диабетом матери и другими метаболическими нарушениями [4,6].
Алкогольная эмбриофетопатия развивается у 30 - 50% детей, рождающихся от матерей, страдающих хроническим алкоголизмом. Однако для будущего ребенка опасно даже зачатие в состоянии алкогольного опьянения. У таких детей достоверно ниже коэффициент интеллектуальности в школьном возрасте, чаще наблюдаются неврозы, энурез, аномалии зрения, слуха, повышенная агрессивность. Учитывая, что алкоголь при систематическом употреблении может вызвать дегенеративные и дистрофические изменения в половых клетках до оплодотворения, алкоголизм отца, хотя и не вызывает алкогольной фетопатии, но может быть причиной энцефалопатии, проявляющейся вышеописанной симптоматикой. При употреблении алкоголя матерью в первые недели беременности выявляется эмбриотоксическое действие этанола и ацетальдегида (у зародыша отсутствует алкогольдегидрогеназа и резко снижена активность ацетальдегидрогеназы) - торможение синтеза ДНК и белков (в том числе ферментов), прежде всего в зачатке головного мозга. Среди патогенетических факторов повреждающего действия алкоголя на зародыш человека выделяют также дефицит фолиевой кислоты и цинка, простагланди-на Е, активацию свободнорадикального перекис-ного окисления липидов, нарушение плацентарного кровообращения и отсюда - гипоксию плода. Кроме того, при алкоголизме люди обычно имеют целый ряд сопутствующих заболеваний, расстройства питания, другие вредные привычки (курение и др.). Клиника алкогольной эмбриофетопа-тии складывается из:
1) высокой частоты задержек внутриутробного развития (ЗВУР) по диспластическому (реже гипо-трофическому) типу и рождения ребенка в асфиксии;
2) черепно-лицевого дисморфизма у 80-90% детей (микроцефалия; микрофтальмия с укорочением длины глазной щели у доношенных и недоношенных со сроком гестации более 32 нед.- менее 14 мм, а при больших сроках недонашивания - менее 13 мм; плоский широкий корень гипоплазированного носа, низкий лоб, высокое небо, уплощение затылка; реже встречаются эпикант, косоглазие, блефаро-фимоз, прогнатия, большой рот с тонкой верхней губой и удлиненным фильтрумом - губной, подносовой желобок - рот рыбы, скошенность верхнего завитка и низкое расположение ушных раковин, гипоплазия среднего лица);
3) врожденных пороков развития у 30-50% детей (сердца - чаще дефекты перегородок; гениталий - гипоспадия, гипопластичные половые губы у девочек, удвоение влагалища и др., а также анального отверстия - его закрытие перегородкой, смещение; конечностей - аномальное расположение пальцев, гипоплазия ногтей, синдактилия, клино-дактилия, дисплазия тазобедренных суставов, неполное разгибание в локтевых суставах; грудной клетки; гемангиомы; избыточный волосяной покров, особенно на лбу, морщины; аномальные линии на ладонях и другие нарушения дерматоглифики);
4) церебральной недостаточности и задержки психического развития с олигофренией в дальнейшем, гиперреактивностью и агрессивностью, мышечной гипотонией [1,10].
Большинство детей с алкогольной эмбриофето-патией - девочки. Зародыши мужского пола, вероятно, погибают на самых ранних стадиях развития (эмбриотоксическое действие этанола). Безопасного уровня употребления алкоголя во время беременности не существует и запрещение его приема беременной и кормящей женщиной является абсолютным. Синдром абстиненции может развиться у новорожденных матерей-наркоманок и токсикоманок, или лечившихся незадолго до родов барбитуратами, транквилизаторами, антидепрессантами, димедролом и другими Н - гиста-миноблокаторами. Безусловно, у каждого из перечисленных выше веществ есть специфические черты, обусловливающие особенности патологии матери, повреждения эмбриона и плода, но есть и общие эффекты, к которым относят повышенную частоту антенатальной энцефалопатии у плода (прежде всего аномалий развития мозга - как видимых, очевидных врожденных пороков, так и выявляемых лишь при дополнительных исследованиях), врожденных пороков самых разных органов и систем (сердца, генито-уринальной системы и др.), часто сочетанных, или обилие стигм дисэм-бриогенеза [3,8].
Табачный синдром плода возможен не только у активных курильщиц (более 5 сигарет в день), но и у пассивных. У женщин повышается частота выкидышей, гестозов, недонашивания, пред-лежания и отслойки плаценты, кровотечений в родах; у ребенка - ЗВУР по гипотрофическому типу из-за внутриутробной гипоксии, гиповитаминозов (в частности дефицит фолиевой кислоты), накопления в крови плода карбоксигемоглобина, никотина, тиоционата и др., а также расщелин губы и неба, рождения в асфиксии, перинатальной заболеваемости и смертности, в том числе и развития синдрома внезапной смерти. Затруднение адаптации новорожденных к внеутробной жизни - по-лицитемический синдром, активация симпатико-адреналовой системы с синдромом гипервозбу-
димости, медленное восстановление транзитор-ных потери массы тела и желтухи, более активный и длительный синтез фетального гемоглобина и 2,3-дифосфоглицерата - признаки сохраняющейся тканевой гипоксии [4,7].
Радиационная эмбриопатия возникает при облучении беременной на ранних сроках гестации, но не имеет специфической картины: ЗВУР по гипопла-стическому типу с микроцефалией и иногда нефро-патией, а в дальнейшем - разной степени выраженными дефектами психомоторного развития.
Лекарственные эмбриофетопатии связаны с эм-бриотоксическим действием ксенобиотиков, которое заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете маточных (фаллопиевых) труб или в полости матки. Следствием эмбриотоксичности может быть раннее прерывание беременности, формирование двойни, ВПР с нарушением оси зародыша.
Механические воздействия на плод делятся на внутриматочные (неправильное анатомическое строение матки, внутриматочные опухоли или фибромы). Они ограничивают движения и рост плода, что может привести к развитию ягодичного предлежания, деформаций лица, вывиха бедра, косолапости. И внешние, способствующие нарушению кровоснабжения плода, образованию складок амниотического мешка (результатом чего может стать гипоплазия конечностей или амниотиче-ские перетяжки).
Общие признаки действия тератогенов: бесплодие, выкидыши (гибель зародыша), пренатальный дефицит роста, нарушения морфогенеза (ВПР, МАР), нарушение развития и функции ЦНС. Выраженность тератогенного воздействия зависит от целого ряда факторов. Во-первых, от срока беременности. Важным обстоятельством является доза тератогена и длительность его воздействия, дозо-зависимый эффект. Который может быть однократным, многократным или постоянным. Например, прием лекарств с тератогенным действием, или употребление комплекса препаратов, усиливающих или ослабляющих
JiMV.f HilHt 14Ш JAW, ШЙМНН ипн СНЩЦД. HHSIW гцИРИзПг1
Рис. 2. Критические периоды эмбриогенеза.
Рис. 3. Схема нарушений морфогенеза.
Рис. 4. Схема проведения периконцепционных мероприятий
действие друг друга, или взаимодействие с другими внешними средовыми факторами. Кроме того, следует изучить физическую или химическую природу действующего агента, в первую очередь токсичность для развивающегося плода или способность вызвать другие формы токсичности у матери (опосредованное действие). И, наконец, выраженность тератогенного действия зависит от генотипов матери и плода [1,4,10].
Периконцепционная профилактика в группах риска важный аспект профилактики ВПР. Один из наиболее важных факторов риска рождения больного ребенка является материнский возраст. Оптимальный возраст для зачатия - между 24 и 34 годами. Другие возрастные периоды являются риском для формирования ВПР. У матерей моложе 17 лет чаще рождаются дети с низким весом, гастрошизисом и другими васкулярными дизрупциями. Возраст старше 35 лет является фактором риска для синдрома Дауна и других хромосомных нарушений. К группе риска относятся: сахарный диабет и другие эндокринные и метаболические нарушения; повторные спонтанные аборты и мертворождения; рождение детей с гипотрофией и преждевременные роды в анамнезе; хронические заболевания у родителей; длительное употребление лекарственных препаратов, противозачаточных и наркотических средств [1,9].
Процесс осуществления периконцепционной профилактики можно представить в виде схемы, представленной на рисунке 4. Диагностические исследования, последовательность и содержание всех мероприятий периконцепцион-ной профилактики условно можно разделить на этапы. На первом этапе (до зачатия) проводится медико-генетическое консультирование по прогнозу потомства, после чего определяются показания к проведению периконцепционных мероприятий и возможная их эффективность. При наличии показаний к периконцепционной профилактике оценку репродуктивного здоровья супругов и подготовку к наступлению беременности врач-генетик проводит в тесном взаимодействии с другими специалистами, и, в первую очередь, с врачами гинекологом и урологом. Суть мероприятий периконцепционной профилактики заключается в санации хронических очагов инфекции и оптимизации соматического здоровья будущих супругов. У женщин исследуется микрофлора влагалища и, в случае необходимости, проводится бактериологическое исследование секрета влагалища и шейки матки. По показаниям проводится гормональное исследование. Главная задача гинеколога состоит в том, чтобы, исходя из полученных результатов обследования, назначить лечение, направленное, прежде всего, на нормализацию менструального цикла и ликвидацию очагов инфекции. Кроме того, на основании базальных температур определяются оптимальные дни зачатия. Рекомендуется ис-
ключить факторы риска - табак, алкоголь, по возможности лекарства и профессиональные вредности. Задача уролога заключается в оценке спермо-граммы и лечении хронических очагов инфекции у мужчин. Врачи других специальностей привлекаются в том случае, если в анамнезе есть указания на какие-либо другие нарушения здоровья. Таким образом, мероприятия второго этапа направлены на санацию хронических очагов инфекции, исключение факторов риска (табак, алкоголь, по возможности лекарств с тератогенным эффектом, профессиональные вредности) и оптимизацию соматического здоровья будущих родителей. После санации выявленных хронических очагов инфекции супружеская пара снова возвращается к генетику, предоставляя медицинские заключения.
На втором этапе существенное место в подготовке супругов к зачатию занимает «периконцепцион-ное лечение». Супругам назначается комплекс витаминов с микроэлементами, фолиевая кислота, сбалансированное питание, обогащенное продуктами с повышенным содержанием фолиевой кислоты. Такое «лечение» проводится обоим супругам в течение 2-3 месяцев до предполагаемого зачатия, после зачатия беременная женщина продолжает «лечение» 2-3 месяца.
Главным действующим компонентом в системе периконцепционного «лечения» является фо-лиевая кислота (ФК). Открытие роли фолатного дефицита в развитии пороков нервной трубки (ДНТ) определило перспективу широкого продвижения в клинической практике данного метода первичной профилактики этой группы пороков развития у плода. В 90-е годы рядом международных исследований были предоставлены доказательства в отношении эффекта приема фолиевой кислоты для снижения риска развития других видов ВПР, помимо ДНТ. Врожденные пороки развития с зарегистрированным профилактическим эффектом при приеме ФК матерью были определены как фолат-зависимые [2,4]. Механизм действия ФК в профилактике ряда ВПР достаточно хорошо изучен. Фолиевая кислота является составной частью комплекса витаминов группы В. Ее недостаток тормозит переход мегало-бластической фазы кроветворения в нормобласти-ческую, вместе с витамином В12 фолиевая кислота стимулирует эритропоэз. Фолиевая кислота действует как кофактор для ферментов, вовлеченных в ДНК и РНК биосинтез, а также она включается в процесс доставки метиловых групп в цикл метилирования. В связи с тем, что большинство беременностей остается незапланированными, в настоящее время во многих странах мира (США, Великобритания, Канада, Германия, Польша, Венгрия, Китай, Мексика и др.) приняты Государственные программы, направленные на расширение пищевого ассортимента с добавками фолиевой кислоты (хлеб, макароны, каши) и внедрение рекомендаций
Таблица 1. Источники потребления фолиевой кислоты.
Источники Популяция Группы риска
Добавки 0,4 мг/день 4 мг/день (от 0,8 мг/день до 8 мг в разных странах)
Пища Шпинат, помидоры, бобы, апельсины, печень, почки (до 0,4 мг/день)
Обогащение продуктов Хлеб, каши (240 мкг на 100 г муки)
Таблица 2. Уровни, этапы и задачи пренатального ультразвукового скрининга на врожденные пороки развития и хромосомную патологию.
Уровень Этапы Эффективность
I Терри-ториаль-ные женские кон-сульта-ции I этап 11-14 недель Оценка анатомии плода и состояния хориона с измерением толщины воротникового пространства для формирования группы риска на врожденные пороки развития и хромосомную патологию.
II этап 2024 недели Оценка анатомии плода, состояния плаценты и количества вод с целью выявления врожденных пороков и маркеров хромосомной патологии у плода.
III этап 3032 недели Оценка анатомии и степени развития плода для выявления врожденных пороков у плода с поздним проявлением.
II Терри-тори-альные медико-генетические консультации Подтверждающая или уточняющая диагностика конкретных форм патологии развития у плода, оценка тяжести состояния и прогноз здоровья будущего ребенка с решением вопроса по дальнейшей тактике ведения беременности.
по ежедневному потреблению фолиевой кислоты лицами репродуктивного возраста в дозе от 0,4 мг в день. В настоящее время используются три источника потребления фолиевой кислоты: диета, в которой предпочитаются продукты с повышенным содержанием фолиевой кислоты; дополнительные добавки фолиевой кислоты в виде таблеток; обогащение фолатами конкретных пищевых продуктов (табл. 1).
После наступления беременности на третьем этапе предполагается совместное наблюдение беременной женщины врачами акушером-гинекологом и генетиком: проводится мониторинг за состоянием плода, пренатальное обследование на ВПР и хромосомную патологию, расчет индивидуального генетического риска по результатам пренатальной диагностики (табл.2). При выявлении врожденной патологии у плода по заключению врача врача-генетика формируется акушерская тактика для дальнейшего ведения беременности, которая зависит от тяжести выявленного ВПР, генетического, клинического и социального прогноза. При ВПР, при которых прогноз жизнеспособности будущего ребенка представляется неблагоприятным, по желанию семьи бере-
менность может быть прервана. Но иногда в такой ситуации семья может принять решение о дальнейшем пролонгировании беременности, основываясь на данных пренатального обследования и заключениях врача генетика, врача ультразвуковой диагностики, врача неонатолога, детского хирурга и других профильных детских специалистов [1,3].
Заключение. Эффективность периконцепцион-ной профилактики зависит от сроков её проведения и комплексного подхода. Во всем мире накоплен большой опыт проведения периконцепционной профилактики как в группах риска, так и на популяцион-ном уровне. Полученные данные свидетельствуют о довольно большой эффективности проводимых пе-риконцепционных мероприятий.
Риск развития ВПР у потомства существует для всех потенциальных родителей. Профилактика ВПР актуальна для любой популяции и возрастной группы. Семьи или группы людей (женщины репродуктивного возраста) должны иметь право выбора снизить индивидуальные риски по рождению ими больных детей и им должны быть известны и доступны мероприятия периконцепционной профилактики.
Список литературы
1. Козлова С.И., Жученко Л.А.. Периконцепционная профилактика врожденных пороков развития. Учебное пособие. М; 2009. - 32 с.
2. Айламазян Э.К., Баранов В.С. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. М: МЕДпрессинформ, 2006. - 415 с.
3. Козлова С.И. Периконцепционная медикаментозная профилактика наследственных и врожденных заболеваний. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Том 2 «Клиническая генетика» под ред. П.В. Новикова. - М: Медпрактика-М, 2002. - С.11-19.
4. Жученко Л.А. Первичная массовая профилактика фолатзависимых врожденных пороков развития. Первый Российский опыт. Автореферат д. м. н. - М; 2009. - 47 с.
5. Cohen M.M.: The Child With Multiple Birth Defects. NY: Raven Press. 1982. - 189 p.
6. Cohen M.M.: The Child With Multiple Birth Defects. Second edition. - NY: Oxford University Press, 1997. - 267 p.
7. Pyeritz R.E. The Marfan Syndrome. //Ann.Rev.Med., 2000. - Р. 481-510.
8. Spranger J., Benirschke K., Hall J.G. et al.; Errors of morphogenesis: Concepts and terms. Recommendations of an International Working Group // J.Pediatr. - 1982. - Р. 160165.
9. Солониченко В.Г., Красовская Т.В. Дисморфология хирургических болезней у детей. // Детская хирургия. -1998. - № 4. С.4-9.
10. http://genetics.rusmedserv.com/syndrom/user/
PERICONCEPTION PREVENTIVE MAINTENANCE OF CONGENITAL DEVELOPMENTAL ANOMALIES
Yu.S. Panina, E.A. Kozulina Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky, Krasnoyarsk, RF
Abstract. In the lecture for doctors (medical genetics, pediatrics, neonatologists) the genetic mechanisms of formation of congenital developmental anomalies, teratogenic factors and methods of its primary prevention are considered.
Key words: medical genetics, congenital developmental anomalies, primary prevention, lecture.
Статья поступила в редакцию 20.04.2010г.
