CC BY
140
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-940-945
Guidelines for practitioners
В помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.36-092:612.017.1]-036
Подзолков В.И.1, Драгомирецкая Н.А.1, Волчкова Е.В.1, Митрохина О.И.2
ПЕРЕКРЁСТНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ
'ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва;
2ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи» РАН», 115446, Москва
К группе аутоиммунных заболеваний печени относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). В некоторых случаях говорят о перекрёстных синдромах, таких как АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ. В статье рассматриваются характерные особенности аутоииммунных заболеваний печени, особое внимание уделяется перекрёстным синдромам. Подробно освещаются патогенез, особенности клинической картины, диагностики и лечения перекрёстных синдромов АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ.
Ключевые слова: аутоиммунные заболевания печени; перекрёстные синдромы; антимитохондриальные антитела; антинуклеарные антитела; антитела к гладкомышечным клеткам; преднизолон; азатиоприн; урсодезоксихолевая кислота.
Для цитирования: Подзолков В.И., Драгомирецкая Н.А., Волчкова Е.В., Митрохина О.И. Перекрёстные синдромы при аутоиммунных заболеваниях печени. Клин. мед. 2017; 95 (10): 940—945. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-940-945
Для корреспонденции: Драгомирецкая Наталья Александровна — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии № 2 лечебного фак.; e-mail: galanina_natalia@mail.ru.
Podzolkov V.I.1, Dragomiretskaya NA.1, Volchkova E.V.1, Mitrokhina O.I.2 OVERLAP SYNDROMES IN HEPATIC AUTOIMMUNE DISEASES
1 I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow. Russia
2 Federal Research Institute of Nutrition, Food Biotechnology and Safety, 115446, Moscow, Russia
Autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cirrhosis (PBC), and primary sclerosing cholangitis (PSC) comprise a group of autoimmune hepatic disorders. Sometimes, overlap syndromes occur, e.g. AIH/PBC or AIH/PSC. The authors consider autoimmune hepatic disorders with reference to pathogenesis, clinical picture, diagnostics, and treatment of overlap syndromes. K e y w o r d s: autoimmune hepatic disorders; overlap syndromes; antimitochondrial antibodies; antinuclear antibodies; smooth muscle cell antibodies; prednisolone; azathioprine; ursodeoxy cholic acid.
For citation: Podzolkov V.I , Dragomiretskaya N.A., Volchkova E.V., Mitrokhina O.I. Overlap syndromes in hepatic autoimmune diseases . Klin. med. 2017; 95 (10): 940—945. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-940-945
For correspondence: Natal'ya A. Dragomiretskaya - MD, PHD,
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Аутоиммунные заболевания печени — это хронические болезни печени неясной этиологии, характеризующиеся наличием в сыворотке крови определённых аутоантител и приводящие к развитию цирроза печени. К группе аутоиммунных заболеваний печени относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [1].
Помимо «традиционных» аутоиммунных заболеваний печени, в клинической практике выделяют нозологические формы, имеющие наряду с классическими клиническими, биохимическими, серологическими и/или гистологическими признаками АИГ, признаки аутоиммунного холестатического заболевания: ПБЦ,
ass.prof. Dpt. Faculty Therapy No 2; e-mail: galanina_natalia@mail.ru.
Received 14.03.17 Accepted 16.05.17
ПСХ или аутоиммунного холангита (АИХ). Указанные формы обозначают как overlap-синдромы или перекрёстные аутоиммунные синдромы: АИГ/ПБЦ, АИГ/ ПСХ, АИГ/АИХ [2, 3]. До сих пор ведутся дискуссии, является ли перекрёстный синдром самостоятельным заболеванием или только вариантом АИГ, так как черты последнего обязательно присутствуют при любом из типов перекрёстного синдрома [4].
Происхождение перекрёстных синдромов, как и других аутоиммунных заболеваний, остается неизвестным [1—3]. Предполагается, что у людей с генетической предрасположенностью под воздействием триггерных факторов нарушается иммунологическая толерантность к аутоантигенам [1, 3, 5]. В связи с не-
избирательным нарушением иммунологической толерантности у самого больного и у его родственников часто наблюдаются аутоиммунные заболевания как печени, так и других органов и систем: аутоиммунный тиреоидит, витилиго, дерматомиозит, системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром [1, 6].
Применительно к патогенезу перекрёстных синдромов в настоящее время рассматриваются 2 гипотезы. Согласно первой гипотезе, один или несколько триггеров индуцируют самостоятельные аутоиммунные заболевания, которые затем вследствие общности некоторых патогенетических звеньев приобретают черты перекрёстного синдрома. Другая гипотеза предполагает развитие перекрёстного синдрома априори под влиянием триггерного фактора на соответствующем генетическом фоне [5, 7, 8].
Часто заболевания в рамках перекрёстного синдрома диагностируются одновременно, но возможно и раздельное проявление того или иного компонента синдрома. Клиническая картина заболевания непостоянна, и в динамике может доминировать то один, то другой компонент синдрома, но при этом слабо-выраженные признаки второго компонента остаются
[4, 9]. .
Для перекрёстных синдромов нет чётко определённых диагностических критериев [2, 4, 9, 10]. В качестве маркёров, часто сопровождающих перекрёстные синдромы в рамках АИГ, выступают повышение уровня щелочной фосфатазы или выявление положительных антимитохондриальных антител [2, 9]. Отсутствие положительного ответа на проводимую терапию у пациента, у которого ранее подобное лечение приносило результат, с большей вероятностью позволяет говорить о развитии перекрёстного синдрома [4, 11]. Следует учитывать, что диагноз перекрёстного синдрома должен устанавливаться с осторожностью и только пациентам, имеющим явные черты двух аутоиммунных заболеваний печени [4].
Своевременная диагностика любого варианта перекрёстного синдрома очень важна, так как лечение и исход заболевания могут отличаться от таковых при классическом АИГ [1—6, 12].
Перекрёстный синдром аутоиммунный гепатит/первичный би. тарным цирроз
Согласно статистическим данным, перекрёстный синдром АИГ/ПБЦ встречается у 6—13% пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени [13, 14]. Обычно при появлении первых признаков заболевания вначале проявляется ПБЦ, а признаки АИГ проявляются лишь через некоторое время. Имеется чёткая ассоциация перекрёстного синдрома АИГ/ПБЦ с HLA B8, DR3, DR4. При серологическом исследовании определяются разнообразные аутоантитела; при этом наиболее типична комбинация антимитохондриальных антител (AMA), антинуклеарных антител (ANA) и антител к гладкомышечным клеткам (SMA) [1].
При проведении лабораторной диагностики у больных выявляются повышение уровня аспартатамино-трансферазы (АСТ) аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глобулинов, типичное для АИГ, а также повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и иммуноглобулинов (Ig) класса M, характерных для ПБЦ. Методом иммуноферментного анализа или иммуноблоттинга с очищенными антигенами у 95% больных обнаруживаются AMA, которые представляют собой главный серологический диагностический маркёр ПБЦ.
У некоторой части больных с имеющимися характерными клинико-биохимическими и гистологическими показателями признаки ПБЦ не выявляются, например типичные для этого заболевания AMA, но нередко обнаруживаются ANA, SMA. Такое состояние обозначают как АИХ, а в сочетании с признаками аутоиммунного гепатита иногда выделяют в отдельный перекрёстный синдром АИГ/АИХ. Несмотря на это, все же в настоящее время АИХ следует рассматривать не как отдельное заболевание, а как синоним AMA-негативного ПБЦ, так как при иммуно-гистохимическом исследовании у больных как с AMA-положительным, так и с AMA-отрицательным ПБЦ на апикальных участках эпителия жёлчных протоков обнаруживается экспрессия ПДГ-Е 2. Этот факт, а также ассоциация обоих заболеваний с антигенами системы HLA (DR8 при AMA-положительном и DR3 и DR4 при AMA-отрицательном) свидетельствуют в пользу того, что указанные состояния не являются отдельными нозологическими единицами, а представляют собой лишь вариантные формы одного заболевания [2—4].
Не существует стандарта диагностики для перекрёстного синдрома АИГ/ПБЦ. Для правильной постановки диагноза необходимо проанализировать все диагностические данные, руководствуясь следующим правилом: диагноз перекрёстного синдрома АИГ/ПБЦ устанавливается, если у больного выявляется два и более критерия, характерных для АИГ, и два и более критерия, характерных для ПБЦ [2—4, 15].
Диагностические критерии для перекрёстного синдрома АИГ/ПБЦ [15]:
• наличие двух или трёх проявлений АИГ;
• повышение активности АЛТ до 5 и более норм;
• повышение уровня IgG до 2 и более норм или обнаружение SMA;
• по результатам биопсии печени выявлены портальная и перипортальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, выраженные перипортальные ступенчатые и мостовидные некрозы;
• наличие двух или трёх проявлений ПБЦ;
• повышение активности ЩФ до 2 и более норм или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 5 и более норм;
• обнаружение АМА;
• по результатам биопсии печени выявлены пери-дуктулярная инфильтрация портальных трактов и деструкция жёлчных протоков.
В качестве клинического примера синдрома аутоиммунного перекрёста АИГ/ПБЦ приводим клиническое наблюдение.
Б о л ь н а я С., 53 года, госпитализирована в УКБ №4 с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, тяжесть в правом подреберье. Считает себя больной около двух лет, когда возникла боль и скованность в плечевых суставах. На основании жалоб, рентгенологической картины и повышения СОЭ более 30 мм/ч ревматологом диагностирован деформирующий остеоартроз плечевых суставов, бурсит. Лечение нестероидным противовоспалительным препаратом (мелоксикам) дало хороший клинический эффект, однако при динамическом обследовании сохранялось повышение СОЭ до 27 мм/ч, в связи с чем пациентка продолжила диспансерное наблюдение у ревматолога. При контрольном обследовании через 6 мес предъявляет жалобы на уменьшение массы тела на 4 кг, слабость, повышенную утомляемость, отмечено нарастание СОЭ до 46 мм/ч без лейкоцитоза и изменений в лейкоцитарной формуле. Начато обследование пациентки по программе скрининговой диагностики онкологических заболеваний. В результате обследования выявлено: ги-пергаммаглобулинемия 21 г/л (в норме 0,6—18 г/л), IgG 207 МЕ/мл (в норме 95—235 МЕ/мл), IgA 267 МЕ/мл (в норме 55—250 МЕ/мл), IgM 1096 МЕ/мл (в норме 60—405 МЕ/мл), ЦИК 204 МЕ (в норме 0—120 МЕ); моноклональной секреции и белка Бенс—Джонса не выявлено.
Биохимический анализ крови: ЩФ 382 Ед/л (в норме до 260 Ед/л), АСТ 46 Ед/л (в норме до 38 Ед/л), АЛТ 54 Ед/л (в норме до 42 Ед/л), общий белок 85 г/л (в норме 63—87 г/л), альбумин 47 г/л (в норме 35—45 г/л), ГГТП 127 Ед/л (в норме до 58 Ед/л). Протромбиновый индекс 95%. Анализ крови на HBs-АГ, антитела к HCV-АГ, к ВИЧ и Treponema pallidum (РПГА и реакция иммуно-флюоресценции) — отрицательный. При инструментальных исследованиях: рентгенографии органов грудной клетки и костей черепа, компьютерной томографии органов брюшной полости, УЗИ брюшной полости, молочных желез, гениталий, сцинтиграфии костей, ко-лоноскопии, эзофагогастродуоденоскопии данных за объёмный (опухолевый и метастатический) процесс в исследуемых органах не получено.
В клинической картине течения заболевания у пациентки преобладал астенический синдром, а при лабораторной диагностике выявлялись признаки синдрома цитолиза и холестаза, что указывало на гепатит. При этом серологические пробы на вирусные гепатиты были отрицательными. По рекомендации гастроэнтеролога амбулаторно проводилась дифференциальная диагностика между АИГ и неалкогольным стеатоге-патитом. При исследовании аутоантител являющихся специфическими для аутоиммунных заболеваний печени, выявлены диагностические титры ANA 1:40 и pANCA 1:160, характерные для ХАГ 1-го типа, в то же время титры SMA — наиболее частого лабораторного
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-940-945
Guidelines for practitioners
маркёра АИГ — были отрицательными. Для уточнения диагноза больная была направлена на госпитализацию в терапевтическое отделение УКБ №4.
Объективно при поступлении состояние удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Малых печёночных знаков нет. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений 70 в минуту, артериальное давление 150/100 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень увеличена, размер печени по Курлову 13*10*8 см. Селезёнка не пальпируется. Почки не пальпируются. Физиологические отправления в норме.
Клинический анализ крови: Hb 136 г/л, эр. 4,60 • 1012 /л, тр. 158 • 109/л, л. 3,6 • 109/л, п. 1%, с. 55%, э. 1%, лимф. 40%, мон. 3%; СОЭ 30 мм/ч.
В биохимическом анализе крови признаки холестаза: повышение уровня общего билирубина до 19 мкмоль/л за счет непрямой фракции, ЩФ до 181 ЕД/л (1,5 нормы), ГГТП до 172 Ед/л (более 5 норм), цитолитического синдрома в виде повышения уровня активности АЛТ и АСТ, а также диспротеинемии: гипергаммаглобулине-мия 24% (в норме 10—18%) при уровне общего белка 90 г/л (в норме 64—82 г/л).
Общий анализ мочи: без патологии.
Иммунологическое исследование — C-реактивный белок 0,43 мг/дл (в норме 0—0,8 мг/дл), ревматоидный фактор и антистрептолизин — не обнаружены. Суммарные Ig: IgG 1850 МЕ/мл (в норме 95—235 МЕ/мл), IgA 275 МЕ/мл (в норме 55—250 МЕ/мл), IgM 920 МЕ/мл (в норме 60—405 МЕ/мл), антитела к кар-диолипину (для верификации антифосфолипидного синдрома) не повышены; комплемент 36 ЕД/мл (в норме 50—140 ЕД/мл). АНФ — отрицательный, антитела к ДНК 15,32 МЕ/мл (в норме 0—25 МЕ/мл), альфа-фето-протеин 2,61 МЕ/мл (в норме до 8,0 МЕ/мл). Гормоны щитовидной железы: свободный тироксин 19,2 пмоль/л (в норме 11,5—23,2 пмоль/л), тиреотропный гормон — 2,61 МЕ/л (в норме 0,17—4,05 МЕ/л), антитела к тирео-пероксидазе 257,6 МЕ/мл (в норме 0—100 МЕ/мл).
При контрольном исследовании на маркёры аутоим-муных заболеваний печени выявлены положительные диагностические титры pANCA, SMA, но отрицательные показатели ANA, AMA.
УЗИ брюшной полости: размер печени больше нормы. Верхне-нижний размер левой доли 115 мм, толщина правой доли 144 мм, толщина хвостатой доли 25 мм. Контуры ровные. Паренхима диффузно повышенной эхогенности, неоднородной структуры. Сосудистый рисунок сохранён. Воротная вена диаметром 9 мм. Печёночные вены диаметром 7 мм и печёночный сегмент нижней полой вены — 12 мм. В проекции круглой связки печени сосудов не определяется. Жёлчный пузырь небольшого размера (57—22 мм), стенки не утолщены, просвет пузыря свободный. Внутри- и внепечёночные жёлчные протоки не расширены. Общий жёлчный про-
ток 3 мм. Поджелудочная железа повышенной эхоген-ности, не увеличена. Размер (88 х 43 мм) и структура селезёнки не изменены. Селезёночная вена диметром 6 мм. Заключение: признаки диффузных изменений печени. Данных за портальную гипертензию не получено.
Диагностический поиск в описываемом наблюдении состоял в определении генеза поражения печени у пациентки с клиническими и лабораторными признаками холестаза, цитолиза и иммуновоспалительных реакций. Дифференциальная диагностика позволила опровергнуть ревматоидный характер заболевания (ревмопробы отрицательные), наличие острого воспалительного процесса, перенесённого инфекционного заболевания, а также опухолевое поражение печени (альфа-фетопротеин < 8 МЕ/мл).
Проведение золотого стандарта диагностики диффузных поражений печени — биопсии печени — на момент госпитализации больной не представлялось возможным по техническим причинам, что не позволило провести морфологическую верификацию заболевания.
Учитывая наличие SMA и гипергаммаглобулине-мии, можно думать об АИГ. Отрицательные ANA на момент обследования не исключают диагноз АИГ, а лишь позволяют судить об изменчивости как клинической, так и серологической картины этого заболевания. Отрицательные AMA, отсутствие кожного зуда и пигментации кожных покровов ставят под сомнение диагноз ПБЦ, однако синдром холестаза (5-кратное повышение уровня ГГТ, 1,5-кратное повышение активности ЩФ) в сочетании с 2-кратным повышением IgM и титра ANA до 1:160 (по данным анамнеза), увеличение размера и диффузные изменения печени (по данным УЗИ) могут свидетельствовать в пользу начальных стадий ПБЦ.
Отрицательные титры ANA при настоящем обследовании не опровергают наличия у больной ANA-отрицательной формы ПБЦ, а свидетельствуют о се-роконверсии в рамках перекрёстного аутоиммунного синдрома.
A. Czaja [10, 15] доказано, что известные в настоящее время антитела не играют важной роли в патогенезе аутоиммунных заболеваний печени, хотя AMA отводится определённая роль в развитии ПБЦ. Обнаруживаемые антитела образуют при отдельных заболеваниях различные сочетания и определяются в сыворотке в разных концентрациях [10, 15]. Причины различий в составе антител могут быть объяснены двумя различными гипотезами воздействия патогенных и триггер-ных факторов. Во-первых, неизвестные патогенные и триггерные факторы вызывают два разных аутоиммунных заболевания печени, которые накладываются друг на друга. Во-вторых, неизвестный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу с образованием различных комбинаций аутоан-тител и возникновением смешанной клинической картины двух заболеваний [1—4, 10].
Важно отметить, что наличие ANA у больных ПБЦ не является маркёром перекрёстного синдрома АИГ/ ПБЦ, так как выявлено, что даже значительное повышение ANA у пациентов с клинической картиной ПБЦ не сопровождалось развитием симптомов АИГ. В то же время доказано, что диагностические титры SLA, выявляемые у больных с ПБЦ, служат маркёром перекрёстного синдрома АИГ/ПБЦ, так как сопровождаются развитием соответствующей клинической картины [3, 10, 16—18].
В связи с указанными клиническими и иммунологическими особенностями больных C. Weiler-Normann и A. Lohse [16] в качестве альтернативы термину «перекрёстные синдромы» предложили использовать понятие «вариантные синдромы аутоиммунных заболеваний печени», однако в широкой клинической практике этот термин пока не применяется.
У нашей пациентки в дебюте заболевания мы наблюдали диагностические титры ANA при отсутствии SMA. В последующем же произошла смена серологических маркёров в рамках диагностических критериев АИГ: исчезновение ANA и появление SMA, не выявлявшихся ранее. При этом высокие титры pANCA определялись в течение всего времени наблюдения за больной.
В качестве сопутствующей патологии у пациентки доказано наличие еще одного аутоиммунного заболевания. На основании повышенного титра аутоантител к тиреопероксидазе был диагностирован аутоиммунный тиреоидит на стадии эутиреоза. По данным литературы, подобные сочетания являются нередкими и указывают на системный дефект в системе иммунологической толерантности [1, 6].
На основании всех полученных данных пациентке был установлен следующий клинический диагноз.
Основное заболевание: синдром аутоиммунного перекрёста: АИГ 1-го типа, сочетание с ПБЦ печени низкой степени активности.
Сопутствующее заболевание: аутоиммунный тирео-идит, эутиреоз.
В качестве терапии была назначена комбинация ур-содезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 500 мг/сут и преднизолона в дозе 5 мг/сут. Рекомендовано контрольное обследование через 3 мес для динамического наблюдения за больной.
По поводу оптимального лечения синдрома аутоиммунного перекрёста нет единого мнения [1, 4, 15, 18]. Ответы специалистов имеют лишь рекомендательный характер. Лечение должно быть индивидуальным и динамичным для каждого пациента. Часто начало терапии направлено на лечение наиболее ярко выраженного компонента синдрома [1]. Многие специалисты отдают предпочтение комбинированной терапии УДХК (12—15 мг на 1 кг массы тела в сутки), преднизолоном (10—20 мг/сут) и/или азатиоприном (1—1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки), так как анализ проведённых иссле -дований показал, что при применении указанной ком-
бинации препаратов достигается лучший результат по сравнению с использованием монотерапии УДХК [1, 4]. Выявление ассоциации с HLA B8, DR3, DR4 требует усиления иммуносупрессивной терапии, а наличие HLA DR8 относится к факторам риска прогрессиро-вания ПБЦ, при котором проведение терапии должно быть постоянным [13, 15].
Вместе с тем исследования показали, что у больных с доминирующим компонентом ПБЦ может с успехом проводиться и монотерапия УДХК [1, 4]. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации по изучению болезней печени (EASL), для подобных пациентов допустимо первоначальное лечение УДХК с последующим добавлением небольших доз преднизолона (5 мг) или будесонида (3 мг) и, при необходимости, азатио-прина (1 мкг/кг в сутки) в случае отсутствия ответа на проводимую терапию в течение 3 мес [1, 3, 4]
Исследования показали, что перекрёстный синдром АИГ/ПБЦ в большинстве случаев хуже поддаётся лечению по сравнению с классическим АИГ, хотя на статистику выживаемости этот факт, как ни странно, влияния не оказывает [1, 3].
Перекрёстный синдром аутоиммунный гепатит/ первичный склерозирующий холангит
Перекрёстный синдром АИГ/ПСХ встречается с частотой от 8 до 17% всех случаев АИГ и характеризуется наличием типичных гистологических признаков АИГ в сочетании с признаками ПСХ, выявленными при про -ведении холангиографии или по результатам гистологического исследования.
Перекрёстный синдром АИГ/ПСХ чаще всего проявляется отдельными компонентами. Как правило, первоначально диагностируется АИГ, а ПСХ проявляется спустя годы. Так, вначале появляются клинические, биохимические и серологические признаки АИГ, спектр антител отражает сенсибилизацию к антигенам, аналогичную таковой при АИГ, чаще 1-го типа. В развёрнутой стадии наряду с клиническими и серологическими признаками АИГ появляются клинические и биохимические признаки синдрома холестаза и фиброзные изменения протоков при гистологическом исследовании печени. Следует уделить особое внимание и провести диагностику ПСХ, если отсутствует улучшение состояния при проведении иммуносупрессив-ной терапии у пациентов с АИГ [1].
Часто диагноз перекрёстного синдрома АИГ/ПСХ устанавливается при проведении холангиографии (эндоскопической ретроградной, чрескожной чреспе-чёночной или магнитно-резонансной) у пациентов с АИГ. У таких больных выявляются типичные для АИГ диагностические признаки, такие как положительные ANA и/или SMA, гипергаммаглобулинемия, обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления в биоптате печени [3, 19]. Также выявляются повышение уровня ЩФ и кольце-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-940-945
Guidelines for practitioners
видные стриктуры внутри- и внепечёночных жёлчных протоков при проведении холангиографии, характерные для первичного склерозирующего холангита [10, 12].
Нормальная холангиограмма еще не исключает диагноз ПСХ, так как заболевание может поражать лишь мелкие жёлчные протоки, что не выявляется при проведении холангиографии. В таком случае ПСХ носит название «холангит мелких протоков», а основным диагностическим методом в этой ситуации является биопсия печени [1, 13—15]. Изменения мелких внутри-печёночных протоков на ранней стадии представлены пролиферацией и отёком в одних портальных трактах и исчезновением в других, часто в сочетании с фибро-зирующим перихолангитом. Наряду с этим выявляется картина перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами и массивной лимфо-макрофагальной инфильтрацией портальной и пери-портальной областей [1, 19].
Некоторые специалисты высказываются о необходимости скринингового проведения холангиографии у всех пациентов с АИГ [8, 10], но по настоящее время этот вопрос остаётся открытым. Абсолютным показанием к проведению холангиографии служит наличие воспалительного заболевания кишечника у пациента с АИГ даже при отсутствии клинических проявлений холангита [1, 10, 15].
Клинические проявления перекрёстного синдрома АИГ/ПСХ мало чем отличаются от таковых при изолированном ПСХ — вялость, быстрая утомляемость, сонливость, желтуха, абдоминальная боль и часто рецидивирующие инфекции билиарного тракта, доходящие до билиарного сепсиса [1, 4, 13, 20].
По данным литературы, вариантов лечения этого заболевания очень мало. Во всех случаях проводится терапия АИГ преднизолоном (или комбинацией преднизолона с азатиоприном), но при перекрёстном синдроме АИГ/ПСХ ремиссия АИГ достигается при применении больших доз препаратов и на существенно меньший промежуток времени, по сравнению с таковыми при классическом АИГ [1, 4, 18, 21].
При ПСХ не существует специфического лечения, а применение УДХК при перекрёстном синдроме АИГ/ ПСХ даёт противоречивые результаты. Множество про -ведённых исследований все же доказали, что применение УДХК (15—20 мг/кг в сутки) в комбинации с имму-носупрессивной терапией (преднизолон в стартовой дозе 50 мг/сут с последующим снижением до 10—15 мг/ сут и/или азатиоприн 50—70 мг/сут) может быть адекватным методом лечения для большинства больных с перекрёстным синдромом АИГ/ПСХ. При неэффективности комбинированной терапии преднизолон следует отменить во избежание развития побочных эффектов, в первую очередь остеопороза и билиарного сепсиса, и продолжить монотерапию УДХК [18, 21].
Хронический холестаз, особенно в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника, приводит к развитию прогрессирующей остеопении/остеопороза,
поэтому у таких пациентов необходимо проводить про -филактическую терапию бисфосфонатами [1, 4, 20].
В подавляющем большинстве случаев при проявлении обоих компонентов синдрома в течение 10 лет у больных развивается цирроз печени [1]. При неэффективности адекватной медикаментозной терапии проводится трансплантация печени, что является единственным эффективным методом лечения подобных больных. Согласно статистическим данным, прогноз при перекрёстном синдроме АИГ/ПСХ лучше, чем при изолированном ПСХ, но намного хуже, чем при изолированном АИГ [1, 19, 20]. Так, на фоне лечения иммуно -супрессорами при перекрёстном синдроме АИГ/ПСХ умирают или подвергаются трансплантации печени 30% больных, тогда как при изолированном АИГ — только 8% [1, 13, 18].
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. Практическое руководство. Пер. с англ. Апросина З.Г., Мухин Н.А., ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 1999: 353—60.
4. Подымова С.Д. Перекрёстные аутоиммунные синдромы в гепа-тологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 4: 3—12. 12. Сагынбаева В.Э., Лазебник Л.Б., Гудкова Р.Б., Ефремов Л.И., Винницкая Е.В., Дорофеева А.С. Клинико-иммунологическая диагностика перекрёстного синдрома при аутоиммунных заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; 8: 60—5.
18. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.; 2001: 102.
19. Серов В.В., Лапиша К., ред. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина; 1989: 336.
REFERENCES
1. Sherlock Sh., Dooley J.S. Diseases of the liver and biliary system. Practical guide. Transí. from Engl. Aprosina Z.G., Mukhin N.A., eds. Moscow: GEOTAR-Media; 1999: 353—60. (in Russian)
2. Strassburg C.P. Autoimmune liver diseases and their overlap syndromes . Praxis. (Bern 1994). 2006; 95(36): 1363—81.
3. Bunchorntavakul C., Reddy K.R. Diagnosis and management of overlap syndromes . Clin. LiverDis. 2015; 19(1): 81—97.
4. Podymova S.D. Cross-autoimmune syndromes in hepatology. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2013; (4): 3—12. (in Russian)
5. Karlsen T.H., Chung B.K. Genetic risk and the development of autoimmune liver disease. Dig^Dis. 2015; 33(Suppl. 2): 13—24.
6. Pamfil C., Candrea E., Berki E., Popov H.I., Radu P.I., Rednic S. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome associated with dermatomyositis, autoimmune thyroiditis and an-tiphospholipid syndrome . J. Gastrointestin. Liver Dis. 2015; 24(1): 101—4.
7. Selmi C., Cavaciocchi F., Lleo A., Cheroni C., De Francesco R., Lombardi S.A. et al. Genome-wide analysis of DNA methylation, copy number variation, and gene expression in monozygotic twins discordant for primary biliary cirrhosis . Front. Immunol. 2014; 5: 128 .
8. Lleo A., Shimoda S., Ishibashi H., Gershwin M.E. Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: apotopes and epitopes. J. Gastroenterol. 2011; 46(Suppl. 1): 29—38.
9. Aguilar-Nájera O., Velasco-Zamora J.A., Torre A. Overlap syndromes of autoimmune hepatitis: diagnosis and treatment. Rev. Gastroenterol. Mex. 2015; 80(2):150—9.
10. Czaja A.J. Cholestatic phenotypes of autoimmune hepatitis,, Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12(9): 1430—8.
11. Liberal R., Mieli-Vergani G., Vergani D. Clinical significance of autoantibodies in autoimmune hepatitis . J. Autoimmun. 2013; 46: 17—24.
12. Sagynbaeva V.É., Lazebnik L.B., Gudkova R.B., Efremov L.I., Vinnitskaya E.V., Dorofeeva A.S. Clinical immunological diagnostics of overlap syndrome during autoimmune hepatic disorders Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2014; (8): 60—5. (in Russian)
13. Chazouilleres O. Overlap Syndromes. Dig. Dis. 2015; 33(Suppl. 2): 181—7.
14. Schramm C., Lohse A.W. Overlap syndromes of cholestatic liver diseases and autoimmune hepatitis . Clin. Rev. Allergy Immunol._ 2005; 28(2): 105—14.
15. Czaja A.J. Diagnosis_and management of the overlap syndromes of autoimmune hepatitis^ Can. J. Gastroenterol. 2013; 27(7): 417—23.
16. Weiler-Normann C., Lohse A.W. Variant syndromes of autoimmune liver diseases: classification, diagnosis and management. Dig. Dis. 2016; 34(4): 334—9.
17. Kanzler S., Bozkurt S., Herkel J., Galle P.R., Dienes H.P., Lohse A.W. Presence of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndrome) . Dtsch. Med. Wochenschr. 2001; 126(16): 450—6.
18 . Ivashkin V. T. , Bueverov A . O . Autoimmune liver diseases in clinician's praxis. Moscow; 2001: 3—102. (in Russian)
19. Morphological diagnosis of liver diseases. Serov V.V., Lapisha K., eds. Moscow: Meditsina; 1989: 336. (in Russian)
20. Vierling J.M. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes: diagnosis and management Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 13(12): 2088—108.
21. Hadzic N., Hierro L. Autoimmune liver disease: novelties in management. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014; 38(3): 273—6.
Поступила 14.03.17 Принята в печать 16.05.17
