CC BY
182
1
2015
Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия
для лечения и профилактики
П.В. Свирин1, 2, Л.Е. Ларина2, П.А. Жарков3, А.А. Казанкова1, В.Ю. Петров1, И.Н. Лаврентьева1
'ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9; 2ГБОУВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; 3ФГБУФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1
Контакты: Павел Вячеславович Свирин[email protected]
Приведен анализ результатов применения далтепарина натрия (препарата Фрагмин®) для профилактики и лечения тромбозов различной локализации у 62 детей. Оценены средние относительные дозы в зависимости от возраста пациентов, эффективность применения и безопасность препарата; необходимость индивидуального контролируемого подбора дозы.
Ключевые слова: тромбоз, низкомолекулярные гепарины, далтепарин натрия, Фрагмин®, нефракционированный гепарин
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-61-65
Pediatric thrombosis: application of dalteparin for treatment and prevention P. V. Svirin1,2, L.E. Larina2, P.A. Zharkov3, A.A. Kazankova1, V.Yu. Petrov1, I.N. Lavrentyeva1
1Moroz,ov Childrens Hospital; 1/9 4thDobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia;
2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia;
3Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia
The analysis of the results of dalteparin sodium (Fragmin®) application for the prevention and treatment of thrombosis of various biodisposition in 62 children has been given. The average relative dose depending on the age of the patient, the effectiveness of application and the drugs safety; the need to select individually controlled doses has been evaluated.
Key words: thrombosis, low-molecular heparins, dalteparin sodium, Fragminunfractionated heparin
введение
История изучения тромбозов у детей насчитывает более 100 лет. Первая, найденная нами, статья была опубликована в 1901 г. [1]. В статье приведено описание первичного тромбоза церебральных вен и синусов у 4 детей. С этого времени все больше внимания уделяется диагностике и лечению педиатрических тромбозов. Несмотря на солидный срок изучения, до настоящего времени диагностика и лечение детских тромбозов представляют серьезную проблему для врачей. Одной из причин этого является невысокая заболеваемость тромбозами у детей. По данным немецких авторов, у новорожденных заболеваемость венозными тромбозами составляет 5,1 х 105 в год. У детей старшего возраста она снижается примерно в 5 раз, а в пубертатном периоде возникает еще 1 пик [2—5]. Чаще всего у детей тромбозы развиваются в связи с обезвоживанием, инфекционными, онкологическими заболеваниями, пороками развития сердца и сосудов. Другими значимыми факторами развития тромбоза являются дефицит
естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), антифосфолипидный синдром, протром-ботические мутации (мутация гена фактора V Лейден, гена фактора II G20210A, гена метилентетрагидрофо-латредуктазы) и прием некоторых лекарств ^-аспара-гиназа, эстрогены и другие стероидные гормональные препараты и проч.). В некоторых случаях тромбозы могут быть идиопатическими. Важнейшим триггером развития тромбоза является установка внутривенного катетера; при этом, чем дольше катетер находится в вене, тем выше риск развития тромбоза [4, 5]. К сожалению, большинство этих фактов не имеют прогностической ценности и не позволяют решать вопросы первичной профилактики тромбозов. Исключение составляет использование искусственных протезов клапанов сердца, при которых постоянное применение антагонистов витамина К (АВК) является обязательным.
Если сравнить возможности консервативного лечения тромбозов у детей и взрослых, становится очевидным, что педиатры отстают от терапевтов примерно
Р
. Журнал
нодго
на 20 лет. Только 2 группы препаратов прошли полноценные испытания у детей, это нефракционированные гепарины (НФГ) и АВК. Обе группы имеют значимые недостатки. Применение НФГ лимитировано сроками (не более 3—4 нед) и необходимостью проводить непрерывную внутривенную инфузию. Последнее обстоятельство привязывает пациента к лечебному учреждению и вынуждает его соблюдать постельный режим. Однако, по существующим рекомендациям, минимальная длительность терапии венозных тромбозов — 6 нед [6]. Недостатками АВК являются сложность подбора дозы, необходимость постоянного лабораторного контроля и чувствительность к многим факторам внешней среды, в том числе — к составу пищи и инфекционным заболеваниям.
Одним из вариантов терапии у взрослых пациентов является применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ). У последних, по сравнению с АВК и НФГ, есть несколько преимуществ. В отличие от АВК, НМГ не чувствительны к целому ряду внешних факторов, не требуют постоянного лабораторного контроля и, наконец, они могут применяться подкожно 1—2 раза в день с таким же эффектом, как непрерывная инфузия НФГ [6]. Эти и другие преимущества НМГ заставили педиатров, несмотря на отсутствие масштабных клинических испытаний, применять их в клинической практике. Одним из первых препаратов НМГ, применение которых у детей стало возможным в нашей стране, является далтепарин натрия, и большая часть детей в нашем лечебном учреждении получала именно этот препарат.
При анализе литературы, посвященной использованию далтепарина натрия в частности и НМГ в целом у детей, обращает на себя внимание тот факт, что за период активного использования НМГ в педиатрической практике количество проведенных исследований ничтожно мало. Метаанализ исследований эффективности и безопасности НМГ у детей, проведенный в 2011 г. показал, что на тот момент во все доступные авторам исследования были включены только 1433 ребенка (в метаанализ не вошли отдельные описания). Из них далтепарину натрия было посвящено всего 3 исследования с общим числом участников — менее 100 детей [7].
Какие же основные вопросы возникают в связи с применением далтепарина натрия в частности и НМГ в целом?
Фармакодинамика и фармакокинетика далтепарина натрия
У взрослых пациентов эти вопросы изучены достаточно хорошо [8]. Информация по его применению у детей крайне ограничена. Для далтепарина натрия такие данные недоступны. Известно, что НМГ и, в частности далтепарин натрия, преимущественно ингиби-
руют Х-активированный фактор свертывания. Конкретно у далтепарина натрия соотношение активности ингибирования Х-активированного фактора свертывания и фактора IIa = 2,5:1 [8]. Результаты анализа, выполненного у взрослых здоровых добровольцев, показывают, что пик концентрации препарата при подкожном введении составляет около 4 ч, период полувыведения (Т1/2) далтепарина натрия при внутривенном введении — около 2 ч, а при подкожном — от 3 до 5 ч. Антитромботическая активность далтепарина натрия при внутривенном введении сохраняется дольше, чем его концентрация, измеренная в тесте анти-Ха-актив-ности: Т1/2 антитромботической активности, измеренной у взрослых, составляет от 5 до > 8 ч, тогда как Т1/2 анти-Ха-активности — от 1,6 до 2,4 ч [8]. Первый анализ фармакокинетики НМГ (эноксапарина натрия) у детей был опубликован в 2006 г., а группа наблюдения включала 19 детей младше 2 месяцев [9]. В последующие годы были опубликованы данные о фармакокинетиче-ском анализе тинзапарина, ревипарина и надропарина у детей [10—14]. В имеющихся публикациях только для тинзапарина приведены сведения о пике активности, который, по разным данным, наступает в интервале 2,2—4,3 ч после подкожного введения препарата. Для далтепарина натрия таких данных найти не удалось.
Бо льшая часть исследований эффективности НМГ, и, в частности далтепарина натрия, проходила с использованием фиксированных доз независимо от массы тела и возраста пациента. В конце 2014 г. были опубликованы предварительные результаты проводимого в настоящее время в нескольких Американских центрах исследования Kids-DOTT [15]. Задачи исследования: определение оптимальных доз, эффективности и безопасности терапии тромбозов далтепарином натрия у детей. Группу наблюдения составили 18 детей с острыми венозными тромбозами в возрасте от 0 до < 21 года. Все пациенты получали препарат 2 раза подкожно. Начальные разовые дозы зависели от возраста и составили: у детей до 1 года — 150 ЕД/кг, у детей от 1 года до 12 лет — 125 ЕД/кг, а старше 12 лет — 100 ЕД/кг. В дальнейшем проводился лабораторный контроль с коррекцией дозы. Использовали тест анти-Ха-актив-ность в пробах, взятых через 4—6 ч после подкожного введения далтепарина натрия (Фрагмина). Целевые значения составили 0,5—1,0 ЕД/мл. После коррекции дозы получены следующие итоговые значения:
♦ у грудных детей средняя доза составила 180 ЕД/кг (интервал — 146—181);
♦ у детей от 1 года до 12 лет средняя доза составила 125 ЕД/кг (интервал - 101-175);
♦ у детей старше 12 лет средняя доза была 100 ЕД/кг (интервал — 91-163).
В полученных результатах виден большой индивидуальный разброс целевых значений. Предварительно можно сказать, что неконтролируемое лечение детей
. Журнал
нодго
1
2015 |||
НМГ, в частности далтепарином натрия, может быть неэффективно.
Анализ особенностей фармакокинетической кривой у детей в зависимости от возраста до настоящего времени не опубликован. Однако с практической точки зрения важнее сравнить эффективность различных схем терапии.
К сожалению, не проводилось сравнительного исследования, отвечающего на вопрос: какая терапевтическая схема более эффективна у детей в различных ситуациях. Имеющиеся клинические рекомендации по этому вопросу адаптированы из терапевтической практики и результатов исследований на взрослых пациентах [6, 8]. Метаанализ результатов исследований, проведенный группой авторов [7], показал только относительно большую частоту значимых кровотечений (6,5 % против 1,8 %) у детей, получавших НМГ 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто получал его однократно. В клинических рекомендациях указано, что с терапевтической целью далтепарин натрия вводится каждые 12 ч, а с профилактической целью — 1—2 раза в сутки. Эта схема основана на фармакокинетических особенностях далтепарина натрия [6, 8].
Эффективность и безопасность применения далтепарина натрия у детей была проанализирована группой авторов в 1999 г. [16]. Всего наблюдали 48 детей. Десять из них получали препарат для первичной профилактики: 8 — карцинома, дефицит протеина С, ожирение и 2 — после хирургического лечения пороков сердца (1-я группа); еще 8 — с целью профилактики рецидива после тромболизиса (2-я группа); 5 — для лечения тромбоза после неэффективного тромболизиса (3-я группа) и 25 — для лечения первичного тромбоза (4-я группа). Доза препарата подбиралась в тесте анти-Ха-активности. Целевые значения при профилактике были 0,2—0,4 ЕД/мл, при лечении тромбоза — 0,4— 1,0 ЕД/мл. Длительность терапии составила от 3 до 6 мес. Полученные результаты: в 1-й группе тромбозов не было; во 2-й группе у всех пациентов сохранялась или улучшалась проходимость сосудов; в 3-й группе терапия далтепарином натрия не привела к реканали-зации ни у одного из пациентов; в 4-й группе у 7 детей (1 — артериальный, 6 — венозный) произошла полная реканализация, у 7 (1 — артериальный, 6 — венозный) — частичная, у 9 (2 — артериальный и 7 — венозный) ре-канализации не произошло; у 1 ребенка с легочной веноокклюзивной болезнью произошла реканализа-ция, а у ребенка с первичной легочной гипертензией улучшились функциональные показатели. У 2 детей наблюдались нетяжелые кровотечения, которые прекратились после снижения дозы препарата. Ни у одного больного из группы не было гепарин-индуцирован-ной тромбоцитопении.
Другая группа авторов изучала эффективность применения далтепарина натрия в комплексе лечения де-
тей с болезнью Кавасаки [17]. Пациенты получали далтепарин натрия 75 ЕД/кг/ сут в виде непрерывной инфузии наряду с внутривенным иммуноглобулином и ацетилсалициловой кислотой. Результаты показали, что применение далтепарина натрия позволило уменьшить дозы внутривенного иммуноглобулина и предотвратить поражение коронарных артерий у 97,3 % пациентов. Осложнений, связанных с применением далтепарина натрия, в изучаемой группе пациентов отмечено не было.
Других статистически значимых данных об эффективности и частоте геморрагических осложнений при применении далтепарина натрия у детей нам найти не удалось.
Еще один важный аспект, возникающий при использовании НМГ у детей, — удобство дозирования. Имеющиеся формы выпуска препаратов рассчитаны на применение у взрослых пациентов. Для детей с массой тела менее 20—25 кг необходимо отбирать часть содержимого флакона, при этом часто приходится разводить препарат. Анализ стабильности далтепарина натрия при его разведении физиологическим раствором проведен группой авторов в 2008 г. [18]. Разведенный в 10 раз далтепарин натрия хранился 4 нед при температуре 4 °С. Последующий анализ показал стабильность анти-Ха-активности в сохраненном препарате.
Учитывая недостаточную информацию о применении далтепарина натрия у детей, мы проанализировали результаты лечения наших пациентов.
Целью работы было проанализировать эффективность, безопасность и фармакокинетику далтепарина натрия при лечении и профилактике тромбозов у детей.
Материалы и методы
Всего с 2004 по 2014 г. мы наблюдали 101 пациента, получавшего далтепарин натрия для лечения или профилактики тромбозов. Сорок из них исключены из анализа в связи с недостатком информации. Проанализировали истории болезни 61 ребенка.
Для диагностики тромбоза всем пациентам выполнялись ультразвуковая доплерография, дуплексное сканирование сосудов, компьютерная томография (КТ), КТ-ангиография или магнитно-резонансная томография.
Для оценки эффективности проводилась повторная визуализация тромба в период 4—6 нед от начала терапии, 2,5—3 мес, 6 мес ± 1 мес и в сроки более 6 мес. Срок катамнеза составил от 1 до 3 лет.
Далтепарин натрия применялся как первый препарат или после кратковременного лечения НФГ. Помимо терапии далтепарином натрия детям с низкими значениями антитромбина III проводилась заместительная терапия этим препаратом. Всем детям проводился подбор дозы далтепарина натрия в тесте анти-Ха-активности. Образцы отбирались в интервале 4—5 ч
нодго
после подкожного введения. Целевые значения при лечении тромбоза были 0,5—1,0 ЕД/мл, при профилактике - 0,2-0,4 ЕД/мл.
Для оценки безопасности анализировали: количество тромбоцитов, частоту и тяжесть геморрагических осложнений в соответствии с критериями Международного общества по тромбозу и гемостазу (КТН).
Результаты и обсуждение
Было проанализировано распределение пациентов по возрасту на момент развития тромбоза (табл. 1).
Таблица 1. Возраст развития тромбоза
Возраст Число детей
До 1 месяца, включая интранатальный 21
> 1—6 месяцев 9
> 6—12 месяцев 6
> 12 месяцев — 5 лет 9
6—13 лет 7
14—17 лет 9
Таблица 2. Локализация тромбоза
Локализация Число пациентов
Периферические вены: всего в том числе катетер-ассоциированные осложнившиеся тромбоэмболией легочной артерии 33 28 2
Нижняя полая вена, верхняя полая вена 4
Внутричерепные венозные синусы 9
Почечные вены 2
Воротная вена 5
Периферические и коронарные артерии 3
Внутрисердечные тромбы 7
Ишемические инсульты 2
Примечание. У 4 детей было по 2 тромба различной локализации.
■
вен, реже — внутричерепных венозных синусов. Остальные локализации встречались значительно реже.
Была проанализирована зависимость относительной терапевтической дозы от возраста пациента (табл. 3).
У детей первого месяца жизни относительная доза была несколько выше, однако достоверная разница отмечалась только по сравнению с пациентами в возрасте 6—13 лет. В целом во всех группах индивидуальный разброс целевых значений был достаточно высок. Наши данные несколько отличаются от приведенных выше результатов исследования S.H. О^йеп et а1. В частности, у детей грудного возраста в нашей группе относительные дозы оказались несколько ниже. Возможная причина этого — применение нами у части детей этой группы препаратов антитромбина III. Однако разброс значений видимо не отличается от результатов, полученных вышеназванными исследователями.
Таблица 3. Зависимость относительной дозы далтепарина натрия от возраста пациента
Возрастные группы (и)
Относительная доза (среднее значение ± среднее отклонение), ЕД/кг
Интервал (минимум-максимум), ЕД/кг
Возрастной состав пациентов исследуемой группы приблизительно соответствует статистическим данным заболеваемости тромбозами с явным преобладанием детей первого месяца жизни.
В табл. 2 дана характеристика локализации тромбозов у детей наблюдаемой группы.
■
До 1 месяца (21) 133 ± 20 105—170
1—6 месяцев (9) 123 ± 16 104—171
6—12 месяцев (6) 120 ± 17 98—168
12 месяцев— 5 лет (9) 127 ± 16 106—185
6—13 лет (7) 109 ± 5 99—120
14—17 лет (9) 119 ± 21 63—187
Эффективность терапии тромбоза оценивалась путем визуализации тромба (табл. 4).
Таблица 4. Эффективность лечения тромбоза
Эффективность Число пациентов (%)
Полная реканализация: всего до 6 нед до 3 мес до 6 мес 6 мес — 3 года 31 (54,4) 9 9 3 2
Частичная реканализация 23 (40,3)
Отсутствие реканализации 3 (5,3)
Всего 57(100,0)
Не прибыли на катамнез (нельзя оценить) 4
Из табл. 2 видно, что в нашей группе пациентов были представлены почти все локализации тромбозов. Наиболее часто мы лечили тромбозы периферических
Более чем у 50 % детей была достигнута полная ре-канализация тромбированного сосуда. Частичной ре-канализации удалось добиться у 40,3 %. Только у 5,3 %
пациентов терапия была неэффективной. Однозначная оценка результатов терапии невозможна из-за различных сроков начала лечения и локализации тромбоза. Более детальный анализ с учетом этих факторов затруднен в связи с небольшой выборкой. Тем не менее можно сказать, что у 94,7 % пациентов нам удалось избежать серьезных последствий, связанных с пост-тромботическим синдромом или персистенцией тромбоза.
Безопасность терапии
Ни у одного из детей не было зафиксировано тромбоцитопении. Ни одного случая тяжелого кровотечения в нашей группе пациентов не отмечено. Легкие кровотечения наблюдались у 15 пациентов, получавших терапевтические дозы Фрагмина: кратковременные носовые кровотечения, кожный гемосин-дром в виде экхимозов. Во всех случаях кровотечения останавливались самостоятельно и не требовали кор-
рекции дозы далтепарина натрия или применения протамина сульфата.
Таким образом, имеющиеся литературные данные и результаты анализа собственных наблюдений позволяют сделать несколько выводов.
Во-первых, есть основания полагать, что далтепарин натрия — относительно безопасный и эффективный препарат для лечения тромбозов у детей любого возраста.
Во-вторых, очевидна необходимость индивидуального подбора доз препарата.
В-третьих, с учетом имеющихся данных можно рекомендовать начальные дозы далтепарина натрия. У детей первого месяца жизни можно начинать с дозы 130—150 ЕД/кг, у детей более старшего возраста — со 120 ЕД/кг.
В-четвертых, очевидна необходимость проведения многоцентрового клинического испытания препарата у детей всех возрастных групп для более точной оценки эффективных доз и безопасности далтепарина натрия.
литература
1. Fisher T. Four Cases of Primary Thrombosis of Cerebral Veins and Sinuses in Children. Br Med J 1901;2(2114):9—12.
2. Andrew M. Developmental hemostasis: relevance to thromboembolic complications in pediatric patients. Thromb Haemost 1995;74(1):415-25.
3. Andrew M., Vegh P., Johnston M. et al. Maturation of the hemostatic system during childhood. Blood 1992;80(8):1998-2005.
4. Nowak-Gottl U., Kosch A.,
Schlegel N. Thromboembolism in newborns, infants and children. Thromb Haemost 2001;86(1):464—74.
5. Nowak-Gottl U., Kurnik K., Krumpel A., Stoll M. Thrombophilia in the young. Hamostaseologie 2008;28(1-2):16-20.
6. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al. Antithrombotic Therapy
in Neonates and Children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141: e737S-e801.
7. Bidlingmaier C., Kenet G., Kurnik K. et al. Safety and efficacy of low molecular weight heparins in children: a systematic review of the literature and meta-analysis
of single-arm studies. Semin Thromb Hemost 2011;37(7):814-25.
8. Pineo G.F., Hull R.D. Dalteparin sodium. Expert Opin Pharmacother 2001;2(8): 1325-37.
9. Massicotte P., Adams M., Marzinotto V. et al. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996;128(3):313-8.
10. Punzalan R.C., Hillery C.A., Montgomery R. R. et al. Low-molecular-weight heparin in thrombotic disease in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22(2):137-42.
11. Massicotte P., Julian J.A., Marzinotto V. et al. Dose-finding and pharmacokinetic profiles of prophylactic doses of a low molecular weight heparin (reviparin-sodium) in pediatric patients. Thromb Res 2003;109(2-3):93-9.
12. Laporte S., Mismetti P., Piquet P. et al. Population pharmacokinetic of nadroparin calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart surgery. Eur J Pharm Sci 1999;8(2):119-25.
13. Kuhle S., Massicotte P., Dinyari M. et al. Dose-finding and pharmacokinetics of therapeutic doses of tinzaparin in pediatric
patients with thromboembolic events. Thromb Haemost 2005;94(6):1164-71.
14. Trame M.N., Mitchell L., Krumpel A. et al. Population pharmacokinetics
of enoxaparin in infants, children and adolescents during secondary thromboembolic prophylaxis: a cohort study. J Thromb Haemost 2010;8(9):1950-8.
15. O,Brien S.H., Kulkarni R., Wallace A. et al. Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2014;12(11):1822-5.
16. Nohe N., Flemmer A., Rumler R. et al. The low molecular weight heparin dalteparin for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):134-9.
17. Inamo Y., Saito K., Hasegawa M. et al. Effect of dalteparin, a low-molecular-weight heparin, as adjunctive therapy in patients with Kawasaki disease: a retrospective study. BMC Pediatr 2014;14:27.
18. Goldenberg N.A., Jacobson L., Hathaway H. et al. Anti-Xa stability of diluted dalteparin for pediatric use. Ann Pharmacother 2008;42(4):511-5.
u u
