CC BY
158
УРОЛОГИЯ
РСА3 — перспективный биомаркер рака предстательной железы
К.А.Павлов12, А.А.Корчагина1, Ю.А.Абдулина1, Д.Н.Суренков3, Л.А.Зусьман3, С.П.Даренков3, М.Э.Григорьев3, В.П.Чехонин12
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета, Москва (зав. кафедрой — акад. РАМН, проф. В.П.Чехонин);
2Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, отдел фундаментальной и прикладной нейробиологии, Москва (зав. отделом — акад. РАМН, проф. В.П.Чехонин)
3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра урологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. С.П.Даренков)
В обзоре изложены данные литературных источников о структурно-функциональных особенностях гена РСА3. Рассмотрено диагностическое значение данного генетического маркера. РСА3 — некодирующая РНК, специфичная для клеток предстательной железы. При раке простаты происходит существенное увеличение уровня экспрессии РСА3, что можно обнаружить в моче или ее клеточном осадке. Эти свойства РСА3 позволили разработать неинвазивный метод диагностики рака простаты, значимость которого была доказана многочисленными клиническими исследованиями. В связи с этим РСА3 рассматривают как перспективный генетический маркер рака предстательной железы.
Ключевые слова: рак предстательной железы, неинвазивная диагностика, ПСА, PCA3
РСА3 is a perspective genetic marker for prostate cancer
K.A.Pavlov1,2, A.A.Korchagina1, Yu.A.Abdulina1, D.N.Syrenkov3, L.A.Zusman3, S.P.Darenkov3, M.E.Grigoryev3, V.P.Chekhonin12
1The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Department of Medicinal
Nanobiotechnology of Medical-Bological Faculty, Moscow
(Head of the Department — Acad. of RAMS, Prof. V.P.Chekhonin);
2Serbsky State Research Center for Social and Forensic Psychiatry, Department of Fundamental and Applied Neurobiology, Moscow
(Head of the Department — Acad. of RAMS, Prof. V.P.Chekhonin);
3The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Department of Urology of Medical Faculty, Moscow
(Head of the Department — Prof. S.P.Darenkov)
This article reviews the literature data on the structural and functional feartures of РСА3 gene. There was examined the diagnostic value of the genetic marker. РСА3 is a non-coding RNA specific for prostate cells. In prostate cancer РСА3 expression is significantly activated that can be detected in urine and cellular sediment. This phenomenon enables the development of a non-invasive method of diagnosing prostate cancer, the importance of which has been proven by numerous clinical studies. In this regard, РСА3 is considered as a promising genetic marker for prostate cancer. Keywords: prostate cancer, non-invasive diagnosis, PSA, РСА3
Согласно эпидемиологическим исследованиям, заболеваемость раком предстательной железы в последние два десятилетия значительно выросла.
Для корреспонденции:
Павлов Константин Александрович, кандидат биологических наук, ассистент кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, старший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301 E-mail: [email protected]
Статья поступила 20.02.2012 г., принята к печати 17.04.2012 г.
На сегодняшний день рак простаты (РП) — одно из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний мужчин в развитых странах. Именно на него приходится порядка 10% смертей мужчин от рака. Кроме того, в последние годы это заболевание стало главной причиной смерти пожилых мужчин [1, 2]. Ранняя диагностика рака предстательной железы позволяет подобрать и провести лечение, способствующее полному выздоровлению или длительной ремиссии. Однако на начальных стадиях это заболевание может протекать бессимптомно либо с симптомами, характерными для менее опасных и более распространенных заболеваний, таких как простатит и доброкачественная
гиперплазия предстательной железы. Это значительно осложняет своевременную постановку диагноза и приводит к тому, что заболевание выявляют на более поздних стадиях, когда лечение уже малоэффективно [3].
К сожалению, общепринятые методы диагностики рака простаты (пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография предстательной железы, анализ простатоспецифического антигена) имеют относительно низкую чувствительность и специфичность, особенно на ранних стадиях развития заболевания. Они требуют дополнительного подтверждения путем проведения биопсии простаты, несомненного золотого стандарта в диагностике рака предстательной железы. Этот метод позволяет не только поставить диагноз, но и определить стадию заболевания [4]. Однако биопсия — крайне болезненная для пациента процедура, нередко приводящая к дополнительным осложнениям, таким как гематурия, ректальные кровотечения и др. [5]. В этой связи очевидна необходимость поиска новых чувствительных, специфичных и неинвазивных методов, позволяющих проводить диагностику РП на ранних стадиях развития заболевания.
В большом числе опубликованных работ для диагностики рака предстательной железы авторы предлагают использовать анализ уровня экспрессии белков ПСА [6], AMACR (а-метилацил-коА-рацемазы) [7], hTERT (теломеразы человека) [8], РНК PCA3 [2]. Одним из наиболее перспективных среди предложенных методов диагностики являются тест-системы. Они основаны на количественном анализе продукта гена PCA3, гиперэкспрессия которого происходит при ма-лигнизации тканей простаты.
Ген PCA3, его структура и функции
Продукт гена PCA3 был открыт в конце 1990-х гг. в ходе совместной работы двух исследовательских групп из университета Рэдбауд (Нидерланды) и госпиталя Джона Хопкинса (США). Сравнив транскриптомы нормальных и злокачественных тканей предстательной железы с помощью дифференциального дисплея, они обнаружили матричную РНК (мРНК), уровень экспрессии которой в раковых клетках простаты более чем в 60 раз превышал уровень экспрессии в нормальных клетках предстательной железы. Эта мРНК получила название DD3 (от англ. differential display clone 3), а позже PCA3 (от англ. prostate cancer antigen 3). Дальнейшие исследования показали, что высокий уровень экспрессии PCA3 строго специфичен для злокачественных опухолей простаты и ее метастазов, но не для любых нормальных тканей и доброкачественных или злокачественных опухолей другого генеза. На основании этих данных было высказано предположение о возможности использовать анализ уровня экспрессии гена PCA3 в качестве генетического маркера рака предстательной железы [9].
Ген PCA3 расположен на хромосоме 9 в районе 9q21-22 и имеет размер 25 тыс. пар нуклеотидов.
Этот ген состоит из четырех экзонов, которые содержат 7 сайтов полиаденилирования. На сегодняшний день описано несколько альтернативных изоформ зрелой РНК, транскрибируемой на матрице гена PCA3, и почти во всех в них отсутствует экзон 2. Наиболее часто в клетках происходит экспрессия изоформ, содержащих экзоны 1, 3 и 4a или 4b. Зрелая РНК PCA3 имеет несколько открытых рамок считывания и большое число стоп-кодонов. Анализ гипотетических полипептидов, кодируемых открытыми рамками считывания РНК PCA3, не выявил гомоло-гий с описанными ранее белками. Все эти данные указывают на то, что PCA3 относится к некодирую-щим РНК [10].
На сегодняшний день в клетках млекопитающих описано большое число разнообразных видов неко-дирующих РНК — транспортные РНК (тРНК), рибосо-мальные РНК (рРНК), малые ядерные и ядрышковые РНК (мяРНК), а также относительно недавно описанный класс, объединяющий регуляторные молекулы, — малые интерферирующие РНК (миРНК), микроРНК и др. Доказано, что некоторые виды регуляторных РНК принимают активное участие в модуляции экспрессии большого числа белок-кодирующих генов посредством регуляции транскрипции, сплайсинга, трансляции и деградации соответствующих мРНК. Было также показано, что уровень экспрессии некоторых регуляторных РНК может резко меняться при злокачественной трансформации [11]. Например, в нормальных тканях происходит экспрессия неко-дирующей РНК PCGEM1, специфичной для эпителия предстательной железы, на достаточно низком уровне и гиперэкспрессия — при раке простаты. Исследования функции PCGEM1 в клетке показали, что эта не-кодирующая РНК влияет на пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз [12]. Не исключено, что РНК PCA3 играет аналогичную роль.
Известно, что ген PCA3 расположен в 6-м интроне другого гена BMCC1/PRUNE2, который транскрибируется в обратном по отношению к PCA3 направлении. Этот ген кодирует белок, участвующий в регуляции пролиферации, апоптоза и опухолевой трансформации клеток предстательной железы. Группа ученых под руководством R.A.Clarke показала, что ВМСС1 гиепрэкспрессирован в злокачественных тканях предстательной железы, а обработка клеток аденокарци-номы человека дигидротестостероном индуцирует повышение уровня экспрессии ВМСС1 и РСА3 [13]. В то же время M.Salagierski и соавт. не обнаружили изменения экспрессии BMCC1 при раке простаты и наблюдали подавление экспрессии ВМСС1 при обработке клеток аденокарциномы человека дигидротестостеро-ном [14]. Тем не менее оба коллектива авторов предполагают, что PCA3 может быть вовлечен в регуляцию экспрессии BMCC1 посредством регуляции локальной структуры хроматина, управления сплайсингом мРНК ВМСС1 или посредством других механизмов [13, 14]. Таким образом, функция PCA3 пока неясна, необходимы дальнейшие исследования.
К.А.Павлов и др. / Вестник РГМУ, 2012, №3, с. 54-58
Методы диагностики рака предстательной железы, основанные на определении уровня экспрессии РСА3
Известно, что повышенная экспрессия гена PCA3 специфична для аденокарциномы предстательной железы, а РНК-продукт этого гена может присутствовать в моче и эякуляте. В связи с этим количественный анализ РНК РСА3 в этих биологических жидкостях можно использовать для неинвазивной диагностики рака простаты [9]. На сегодняшний день предложено три поколения систем диагностики, основанных на определении уровня РНК PCA3 в моче или ее клеточном осадке. Полученное значение нормируют по количеству клеток простаты в анализируемом образце. Образец, в свою очередь, определяют по уровню мРНК гена ^Ю, кодирующего белок ПСА и экспрессируемого исключительно в тканях предстательной железы [10].
Существующие системы диагностики рака простаты, основанные на количественном анализе уровня экспрессии PCA3, различают по типу исследуемого материала (моча или ее клеточный осадок) и по способу оценки количества РНК PCA3. В первом варианте предложенных тест-систем суммарную клеточную РНК выделяют из клеточного осадка мочи, собранного центрифугированием. Полученную РНК используют для реакции обратной транскрипции и последующей по-лимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). Затем соотношение РНК PCA3 и ПСА определяют методом гибридизации продуктов ОТ-ПЦР на специальных микрочипах. Данная система диагностики была апробирована в Дании. В исследовании приняли участие 108 пациентов с подозрением на рак предстательной железы. Одновременно с анализом экспрессии РСА3 проводили гистологическое исследование биоптатов простаты. Исследование показало, что высокий уровень PCA3 в клеточном осадке мочи коррелирует с высоким риском обнаружения рака простаты по результатам биопсии. При этом чувствительность диагностического теста на количественный анализ PCA3 составила 67%, а специфичность — 83%, что позволило сделать вывод о клинической перспективности разработанного метода [15].
Метод диагностики рака предстательной железы, разработанный канадскими учеными, основан на определении уровня экспрессии PCA3 и ПСА в клеточном осадке мочи с помощью ОТ-ПЦР в реальном времени. В ходе проведенного мультицентрового исследования (принимали участие 517 пациентов) было показано, что выявление повышенного уровня РСА3 в моче пациента коррелирует с ростом вероятности обнаружения рака предстательной железы. Чувствительность разработанного теста составила 66%, а специфичность — 89%. Эти данные подтвердили высокую диагностическую ценность теста на определение уровня экспрессии PCA3 [15].
Американские ученые разработали значительно упрощенный и частично автоматизированный тест III поколения. Для анализа используют мочу пациен-
та (а не ее клеточный осадок), которую переносят в специальную пробирку со стабилизирующим буфером на основе детергента. Все дальнейшие манипуляции, включая выделение РНК, ОТ-ПЦР и детекцию, проводят в одной пробирке, что существенно облегчает работу. В ходе специальной процедуры происходит выделение только РНК ПСА и PCA3, которые «улавливают» специфическими олигонуклеотидами, комплементарными некоторым участкам целевых мРНК и конъюгированными с магнитными микрочастицами. В магнитном поле полученные комплексы отделяют от других компонентов мочи. Затем очищенную мРНК используют для проведения реакции обратной транскрипции, а полученную кДНК — для последующей транскрипции с помощью Т7 РНК-полимеразы. Количество синтезированных РНК определяют хеми-люминесцентным методом. Уровень экспрессии PCA3 рассчитывают как отношение числа копий РНК PCA3 к числу копий мРНК ПСА, умноженное на 1000 [15].
В 1-м клиническом исследовании разработанного американскими учеными диагностического метода приняли участие 570 пациентов. Оно показало, что если рассчитанное значение уровня экспрессии PCA3 в моче пациента менее 5, то вероятность обнаружения рака предстательной железы пациента по результатам цистоскопического исследования составляет порядка 14%. А если уровень экспрессии РСА3 у мужчины превышает 100, то вероятность диагностирования рака простаты — 69% [16]. Позже значение уровня экспрессии РСА3, равное 35, было принято в качестве порогового (т.е. уровня экспрессии, ниже которого вероятность диагностировать рак простаты низкая, а выше которого — высокая), так как именно это значение соответствовало оптимальному соотношению чувствительности и специфичности данного диагностического теста [17].
Системы диагностики рака простаты используют уровень экспрессии PCA3 в клетках, присутствующих в моче. Поскольку число клеток в моче мало, то для увеличения их количества было предложено перед сбором мочи проводить пальцевое ректальное исследование с массажем предстательной железы [17]. На сегодняшний день доказано, что проведение массажа и его характер не влияют на конечную величину уровня экспрессии PCA3, а также чувствительность и специфичность этого метода диагностики, и порядка 80% образцов мочи, собранных без предварительного массажа простаты, являются информативными для анализа количества РНК PCA3 [9, 16].
С 1986 г. для первичного скрининга мужчин на рак предстательной железы используют анализ на уровень ПСА в сыворотке крови. Высокий уровень ПСА (более 10 нг/мл) вызывает подозрение на развитие онкологического заболевания и делает необходимым проведение цистоскопического исследования [18]. Однако доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит также приводят к значительному повышению уровня ПСА в крови, а злокачественная трансформация тканей предстатель-
ной железы, в свою очередь, не всегда вызывает достоверное изменение этого параметра. Кроме того, когда уровень ПСА в крови у пациента находится в интервале от 2,5 до 10 нг/мл (так называемая «серая» зона), врач всегда попадает в затруднительное положение — стоит ли назначать биопсию или нет [19].
Доклинические исследования показали, что высокий уровень экспрессии РСА3 в моче пациента коррелирует с вероятностью обнаружения у него рака предстательной железы по результатам биопсии в большей степени, чем высокие значения ПСА в крови. Значения позитивной и негативной прогностических ценностей для теста на РСА3 выше, чем для теста на ПСА. Эти данные многократно подтверждены исследованиями, проведенными в разных клиниках [15]. В связи с этим следует сделать однозначный вывод, что внедрение метода количественного определения РСА3 в клиническую практику может существенно повысить эффективность диагностирования рака предстательной железы и сократить количество ненужных биопсий.
Диагностические системы на определение уровня РСА3 могут быть особенно полезны в наиболее затруднительных для врача ситуациях, а именно: 1) постоянно повышающийся уровень ПСА при негативных результатах одной или нескольких биопсий; 2) уже диагностированный у пациента хронический простатит; 3) низкий уровень ПСА у пациентов, у которых обнаружили рак предстательной железы, или 4) у которых в роду наблюдали случаи этого онкологического заболевания (мониторинг потенциальных больных). В литературе уже описаны случаи, когда диагностические методы определения уровня экспрессии РСА3 помогли постановке правильного диагноза в подобных ситуациях [20]. Например, у одного пациента уровень ПСА в крови составил 3,4 нг/мл, гистологический анализ 12 взятых у него биоптатов ткани простаты обнаружил лишь точечный очаг аденокарциномы в одном из них. При этом уровень РСА3 в моче был 6,6, что указывало на незначительную злокачественную трансформацию тканей простаты. Пациенту было предложено наблюдение вместо радикальной простатэктомии. Повторные ежегодные биопсии в течение трех лет не обнаружили прогрессирования заболевания [20]. По всей вероятности, РСА3 анализ может быть весьма эффективен для контроля процессов рецидивирования и метаста-зирования рака простаты после радио- и химиотерапии, а также после радикальной простатэктомии [21].
Было также показано [22], что повышение уровня экспрессии РНК РСА3 можно наблюдать у пациентов с доброкачественной гиперплазией. По-видимому, злокачественной трансформации предшествуют некие молекулярно-генетические изменения, в том числе затрагивающие экспрессию РСА3. В таком случае эта некодирующая РНК может быть онкомаркером уже на ранних стадиях развития заболевания [21].
Между тем диагностическое определение РСА3 имеет и ряд недостатков, о которых необходимо упомянуть. Так, было показано, что уровень экспрессии РСА3 в моче коррелирует не только с вероятностью
обнаружения рака предстательной железы по результатам биопсии, но и с параметрами, отражающими агрессивность заболевания (объем опухоли, стадия заболевания, экстракапсулярное распространение, сумма баллов по шкале Глисона). Другие исследователи этой корреляции не обнаружили [23]. Кроме того, на данный момент не существует некой унифицированной методики сбора мочи и методики проведения массажа предстательной железы перед ее сбором. Это затрудняет прямое сравнение разных клинических исследований по использованию диагностической системы определения уровня экспрессии РСА3 в качестве неинвазивного метода диагностики рака простаты. Стоит также отметить, что пока мало данных о том, как влияет прием различных лекарственных препаратов на уровень экспрессии РСА3 клетками предстательной железы, и потому этот вопрос требует дальнейших исследований [21].
Заключение
РСА3 — ген рака простаты 3, интенсивно экспрес-сируемый в клетках злокачественных опухолей предстательной железы. Считанная с этого гена РНК, по-видимому, является некодирующей, и ее функция на настоящий момент неясна. При злокачественной трансформации клеток предстательной железы происходит существенное повышение уровня экспрессии РСА3, который можно оценить в моче пациента или ее клеточном осадке. Именно эти свойства — специфичность экспрессии РСА3 и доступность биоматериала для неинвазивного анализа — делают РСА3 перспективным генетическим маркером рака простаты.
Сегодня на диагностическом рынке представлены три тест-системы, основанные на определении уровня экспрессии РСА3 в моче. Их достоверность и воспроизводимость были доказаны в нескольких клинических исследованиях. Кроме того, было продемонстрировано, что тест-системы на РСА3 превосходят тест-системы на ПСА в сыворотке крови благодаря более высоким чувствительности и специфичности. Тем не менее, хотя доклинические испытания метода диагностики рака предстательной железы по уровню экспрессии РСА3 можно назвать вполне успешными, пока рано говорить о возможности его использования самостоятельно, отдельно от других методов. Результаты теста на определение уровня экспрессии РСА3 могут быть более информативными в сочетании с результатами анализа на ПСА в сыворотке крови. Поскольку тест-системы на РСА3 — это вариант неинвазивного анализа, не требующего предварительной подготовки пациента перед визитом к врачу, то его можно использовать в качестве первичного скринингового анализа мужчин, находящихся в группе риска возникновения обнаружения рака предстательной железы, уже при первом посещении уролога.
Работа поддержана грантом Российского Гуманитарного Научного Фонда № 11-06-00532а.
К.А.Павлов и др. I Вестник РГМУ, 2012, №3, с. 54-58
Литература
1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann. Oncol. 2007. V.18. №3. P.581-592.
2. Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W. et al. DD3(PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors // Cancer Res. 2002. V.62. №9. P.2695-2698.
3. Брызгунова О.Е., Власов В.В., Лактионов П.П. Современные методы диагностики рака предстательной железы // Вопр. биомед. хим. 2007. Т.1. №3. С.177-184.
4. Велиев Е.И., Петров С.Б. Рак предстательной железы: диагностика и результаты хирургического лечения локализованных и местнораспространен-ных форм // Вопр. онкол. 2002. Т.48. №4. С.551-555.
5. Raja J., Ramachandran N., Munneke G., Patel U. Current status of transrectal ultrasound-guided prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer // Clin Radiol. 2006. V.61. №2. P.142-153.
6. Bozeman C.B., Carvel B.S., Caldito G. et al. Prostate cancer in patients with an abnormal digital rectal examination and serum prostate-specific antigen less than 4.0 ng/mL // Urology. 2005. V.55. №4. P.803-807.
7. Ouyang B., Leung Y.K., Wang V. et al. a-Methylacyl-CoA racemase spliced variants and their expression in normal and malignant prostate tissues // Urology. 2011. V.77. №1. P.1-7.
8. Zhang W., Kapusta L.R., Slingerland J.M., Rlotz L.H. Telomerase activity in prostate cancer, prostatic intraepithelial neoplasia, and benign prostatic epithelium // Cancer Res. 1998. V.58. №4. P.619-621.
9. Bussemakers M.J., van Bokhoven A., Verhaegh G.W. et al. DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer // Cancer Res. 1999. V.59. №23. P.5975-5979.
10. Day J.R., Jost M., Reynolds M.A. et al. PCA3: from basic molecular science to the clinical lab // Cancer Lett. 2011. V.301. №1. P.1-6.
11. Szell M., Bata-Csorgo Z., Kemeny L. The enigmatic world of mRNA-like ncRNAs: their role in human evolution and in human diseases // Semin. Cancer Biol. 2008. V.18. №2. P. 141-148.
12. Petrovics G., Zhang W., Makarem M. et al. Elevated expression of PCGEM1, a prostate-specific gene with cell growth-promoting function, is associated with high-risk prostate cancer patients // Oncogene. 2004. V.23. №2. P.605-611.
13. Clarke R.A., Zhao Z., Guo A.Y. et al. New genomic structure for prostate cancer specific gene PCA3 within BMCC1: implications for prostate cancer detection and progression // PLoS ONE. 2009. V.4. №3. e4995.
14. Salagierski M., Verhaegh G.W., Jannink S.A. et al. Differential expression of PCA3 and its overlapping PRUNE2 transcript in prostate cancer. Prostate. 2010. V.70. №1. P.70-78.
15. Fradet Y., Saad F., Aprikian A. et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer // Urology. 2004. V.64. №2. P.311-315.
16. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M., van Oort I. et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer // Eur. Urol. 2003. V.44. №1. P.8-15.
17. Deras I.L., Aubin S.M., Blase A. et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome // J. Urol. 2008. V.179. №4. P.1587-1592.
18. Brossner C., Bayer G., Madersbacher S. et al. Twelve prostate biopsies detect significant cancer volumes (> 0.5 mL) // BJU Int. 2000. V.85. №6. P.705-707.
19. Wright J.L., Lange P.H. Newer potential biomarkers in prostate cancer // Rev Urol. 2007. V.9. №4. P.207-213.
20. Schilling D., de Reijke T., Tombal B. et al. The Prostate Cancer gene 3 assay: indications for use in clinical practice // BJU Int. 2010. V.105. №4. P.452-455.
21. Roobol M.J., Haese A., Bjartell A. Tumour markers in prostate cancer III: Biomarkers in urine // Acta Oncol. 2011. V.50. S1. P.85-89.
22. Popa I., Fradet Y., Beaudry G. et al. Identification of PCA3 (DD3) in prostatic carcinoma by in situ hybridization // Mod. Pathol. 2007. V.20. №11. P.1121-1127.
23. Hessels D., van Gils M.P., van Hooij O. et al. Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer // Prostate. 2010. V.70. №1. P.10-16.
Информация об авторах:
Чехонин Владимир Павлович, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, заведующий кафедрой медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 119991, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (495) 695-0262
Григорьев Максим Эдуардович, доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 952-3754
Абдулина Юлия Александровна, аспирант кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301
Суренков Дмитрий Николаевич, старший научный сотрудник кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-3754.
Корчагина Анна Александровна, аспирант кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301
Даренков Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-4345
Зусьман Любовь Ароновна, аспирант кафедры урологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 952-3754
