CC BY
97
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИИ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2017. № 3-2
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
УДК 577:618.11-006.6-085.277.3:616-091.8 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-2-90-95
ПАТОМОРФОЗ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗНЫХ СХЕМ
НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
© 2017 г. Г.А. Неродо1, О.Е. Кравцова1, Е.М. Непомнящая1, В.П. Никитина1, Е.В. Вереникина1, И.С. Никитин1, Н.А. Максимова1, П.А. Крузе1, Т.И. Моисеенко1, Л.Ю. Владимирова1
1 Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия
PATHOMORPHOSIS OF OVARIAN TUMOR IN VARIOUS REGIMENS OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
G.A. Nerodo1, O.E. Kravtsova1, E.M. Nepomnyashchaya1, V.P. Nikitina1, E.V. Verenikina1, I.S. Nikitin1, N.A. Maksimova1, P.A. Kruze1, T.I. Moiseenko1, L. Yu. Vladimirova1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Неродо Галина Андреевна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, главный научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: zhenilo_mihail@mail. ru
Кравцова Оксана Евгеньевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Непомнящая Евгения Марковна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Никитина Вера Петровна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Вереникина Екатерина Владимировна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-ялиния, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: zhenilo_mihail@mail. ru
Никитин Иван Сергеевич - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Максимова Наталья Александровна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель радиоизотопной лаборатории с группой УЗ-диагностики, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Крузе Полина Александровна - старший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Galina A. Nerodo - Doctor of Medicine, Professor, Corresponding Member, RAS, Main Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail:[email protected]
Oksana E. Kravtsova - Candidate of Medicine, Senior Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: zhenilo_mihail@mail. ru
Evgenia M. Nepomnyashchaya - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: zhenilo_mihail@mail. ru
Vera P. Nikitina - Doctor of Medicine, Leading Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail:[email protected]
Ekaterina V. Verenikina - Candidate of Medicine, Head of On-cogynecology Department, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: zhenilo_mihail@mail. ru
Ivan S. Nikitin - Candidate of Medicine, Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail:[email protected]
Natalia A. Maksimova - Doctor of Medicine, Professor, Head of Radioisotope Laboratory with Ultrasonic Diagnostics Group, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail:[email protected]
Polina A. Kruze - Senior Researcher, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Моисеенко Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, отделение опухолей репродуктивной системы, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия.
Владимирова Любовь Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 1, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: [email protected]
Tatiana I. Moiseenko - Doctor of Medicine, Professor, Main Researcher, Department of Reproductive System Tumors, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
Liubov Yu. Vladimirova - Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Drug Therapy No. 1, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: [email protected]
Для подтверждения эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных серозным раком яичников мы провели сравнительное исследование морфоструктуры злокачественных опухолей яичников и результатов лечения в группе без воздействия химиотерапии (35 больных) и после применения неоадъювантной химиотерапии по схемам ТР (47 больных) и CAP (52 больных). Все больные с III-IVстадией заболевания идентичны по возрасту, общему состоянию и гистологической структуре. Проведение неоадъювантной химиотерапии серозного рака яичников по схеме ТР по сравнению со схемой CAP приводит к значительному улучшению непосредственных результатов лечения, повышению операбельности и улучшению отдаленных результатов лечения (пятилетняя выживаемость - 68 и 36 %).
Проведение химиотерапии по схеме ТР серозных цистаденокарцином яичников сопровождается глубокими дистрофическими изменениями опухолевых клеток и их активным лизированием с замещением волокнистой соединительной тканью, включением в структуру значительного количества лимфоцитарно-плазмоцитарных элементов, снижением митотиче-ской активности, изменением общей структуры опухоли за счет гибели опухолевой паренхимы и разрастания волокнистой соединительной ткани.
Ключевые слова: серозный рак яичников, химиотерапия, патоморфоз.
In order to confirm the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in serous ovarian cancer patients we compared morphological structure of malignant ovarian tumors and results of treatment in a group without chemotherapy (35 patients) and after neoadjuvant chemotherapy regimens TP (47 patients) and CAP (52 patients). All patients had stage III-IV of the disease and were identical in terms of age, general state and histological tumor structure. Compared to CAP, the TP regimen resulted in significant improvement of the direct results of treatment, increased resectability and improved distant results of treatment (5-year survival - 68 and 36 %).
Furthermore, TP chemotherapy for ovarian serous cystadenocarcinoma was accompanied by more pronounced morphological changes: profound dystrophic changes of tumor cells and their active lysing with replacement by the fibrous connective tissue, inclusion of a significant number of lymphocyte-plasmocyte elements into the structure, decreased mitotic activity, changes in the general structure of the tumor due to the death of the tumor parenchyma, and the spread offibrous connective tissue.
Keywords: serous ovarian cancer, chemotherapy, pathomorphosis.
Введение
Рак яичников (РЯ) в настоящее время продолжает занимать лидирующие позиции и остается одним из наиболее распространенных в структуре злокачественных новообразований женских репродуктивных органов в России, являясь ведущей причиной смертности от онкогинекологической патологии. Пик заболеваемости РЯ в России приходится на социально значимую категорию женщин в возрасте 55-59 лет. За последние 10 лет произошел прирост заболеваемости на 8,5 %. Несмотря на совместные усилия специалистов по всему миру и огромное число исследований, посвященных данной проблеме, смертность среди больных РЯ на протяжении последних десятилетий практически не снижается. Пятилетняя выживаемость больных РЯ 1-11 стадии составляет 75^95 %, но в связи с поздней диагностикой заболеваемости удельный вес больных с Ш-1У стадией составляет 70 %; вы-
живаемость при III - 7^20; IV - 0^10 %; летальность больных РЯ на первом году после установления диагноза составляет 35 %.
Вследствие высокой смертности вопросы ранней диагностики, противоопухолевого лечения, с учетом совершенствования лекарственной терапии и оценки его эффективности, на современном этапе сохраняют свою важность и актуальность. Лечение РЯ является комплексным в зависимости от распространенности опухолевого процесса - хирургическим и химиотерапевтическим, а также их комбинация. В последние годы особое внимание уделяется изучению преимуществ различных схем стартовой химиотерапии (ХТ). По данным анализа клинических испытаний GOG III, проведенных гинекологической онкологической группой, первым этапом при лечении распространенного РЯ являются циторедуктивная операция и выполнение в адъ-ювантном режиме не менее 6^8 курсов системной ХТ на основе платиносодержащих схем [1-3]. Одна-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
ко вопрос о выборе первого этапа лечения при Ш-1У стадии РЯ остается дискуссионным, так как не всегда первым этапом возможна операция вследствие распространенности опухолевого процесса и метастазов. В таких случаях целесообразно начинать лечение с проведения неоадъювантной (НА) ХТ с комбинацией различных вариантов противоопухолевых лекарственных препаратов, создающих условия для последующего выполнения хирургического вмешательства на втором этапе [4-6]. Одним из основных методов контроля лекарственного воздействия химиопрепарата на опухолевый процесс является морфологическое исследование. Применение морфометрического метода, помимо выявления чувствительности опухоли к тому или иному химиотерапевтическому воздействию, позволило выявить и особенности структурных изменений в ткани опухоли под влиянием различных вариантов ХТ. В связи с вышеизложенным правомочно использовать патоморфологическую оценку для сравнения различных вариантов НА полихимиотерапии [7-9].
Цель работы - изучить степень выраженности патоморфологических изменений в ткани яичников, подвергшихся различным вариантам НА полихимиотерапии.
Материал и методы
Для подтверждения эффективности НАХТ у больных серозным РЯ мы провели сравнительное исследование морфоструктуры злокачественных опухолей яичников, удаленных во время операции после применения НАХТ по схеме паклитаксел+препараты платины (ТР) (47 больных) и циклофосфан+цисплатин+доксору-бицин (САР) (52 больных). Для правильной и объективной оценки степени выраженности лечебного патоморфоза в этих опухолях полученные при исследовании морфометрические данные сопоставлялись с показателями спонтанной регрессии и результатами лечения в группе без воздействия ХТ (35 больных). Больные в группах были с III-IV стадией заболевания, идентичны по возрасту, общему состоянию и гистологической структуре. Все они подверглись комплексному лечению в отделении онкогине-кологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России с 2006 по 2012 г. Для гистологического исследования фрагменты ткани опухоли фиксировали в 10%-м растворе нейтрального формалина, помещали в батарею спиртов восходящей концентрации и заключали в парафин. Срезы окрашивали гемотоксилином и эозином по Масону. Процедура статистической обработки получен-
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
ных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента и критерию углового преобразования Фишера.
Результаты
При изучении показателей непосредственной эффективности НАХТ при использовании схем ТР и САР были обнаружены достоверные отличия. В показателях общего положительного ответа (количество полных и частичных регрессий) между группой больных, получавших лечение по схеме ТР, и группой лечившихся по схеме САР эта разница составила 24,3 % (100 % при схеме ТР против 75,7 % при САР-схеме). Соответственно, снизилась при применении метода с использованием препаратов по схеме ТР частота стабилизации и прогрессии опухоли.
Улучшение общего состояния больных, уменьшение размеров опухоли и появление ее подвижности в результате проведенной ХТ сделали возможным выполнение оперативного вмешательства в полном объеме у больных с запущенным злокачественным процессом. При сопоставлении результатов хирургического этапа лечения пациенток с III—V стадией серозного РЯ, получивших в качестве 1-го этапа комплексного лечения ХТ по схемам ТР и САР, установлено увеличение резектабельности опухоли и операбельности больных при применении схемы ТР, что указывало на усиление антибла-стомного эффекта при введении ХТ с использованием препаратов таксанового ряда.
Предоперационная ХТ по схеме ТР увеличила показатель операций полного объема почти в 1,5 раза (88,6 и 60,6 %) по сравнению с ХТ по системе САР. Количество циторедуктивных операций при применении схемы ТР значительно уменьшилось по сравнению с группой больных, получивших ХТ по схеме САР (11,34 и 36,4 %). При этом введение хи-миопрепаратов по схеме ТР обеспечило полностью сокращение числа ревизионных лапаротомий по сравнению с соответствующей группой, леченной по схеме САР, где количество пробных операций равно 3 % (р<0,05).
Улучшение непосредственных результатов предоперационной ХТ при введении лекарственных препаратов по схеме ТР и увеличение резектабельности опухоли при последующем оперативном вмешательстве способствовали улучшению отдаленных результатов комплексного лечения пациенток, подвергавшихся до операции НАХТ по схеме ТР.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
Пятилетняя выживаемость больных после НАХТ по схеме ТР составила 68 %, а по схеме САР - 36.
Для изучения опухолевого морфогенеза у больных серозным РЯ различными схемами проведения НАХТ (ТР и CАР) мы провели сравнительное исследование морфоструктуры злокачественных опухолей яичников у больных после применения НАХТ по схеме ТР, сопоставляя со схемой САР и с данными этого же исследования без применения ХТ.
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
В качестве морфологических критериев эффективности проведенной предоперационной ХТ учитывались показатели митотического режима, количество дистрофически измененных опухолевых клеток, изменение общей структуры опухоли и лимфоплазмоцитарная реакция стро-мы (таблица).
Соотношение морфологических показателей в опухолях яичников под действием разных схем НАХТ / Percentages of morphological indices in ovarian tumors under the influence of different regimens of neoadjuvant chemotherapy
Морфологические показатели
Схема НАХТ Митотическая активность, %о Дистрофия клеток, % Паренхима, % Строма, % Некроз, %
Контрольная, n=35 26,3±1,0 42,2±1,9 64,2±3,8 34,9±3,8 0,9±0,2
I - САР, 10,2±1,3 59,5±3,5 60,7±5,1 36,6±5,3 2,7±0,2
n=52 р<0,05 р<0,05
II - ТР, 4,3±1,4** 74,8±6,3** 43,0±5,3** 53,5±5,5** 3,8±0,3**
n=47 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01 р<0,01
Примечание. Достоверность различия по сравнению: р - с контрольной группой; * - с I - САР, рк0,05; ** - с I - САР, р1<0,01.
В опухолях яичников, подвергшихся воздействию ХТ по схемам ТР и САР, выявлены морфологические изменения, свойственные химиотера-певтическому патоморфозу. Митотическая активность опухолевых клеток снизилась, что свидетельствует о подавлении пролиферативных процессов и интенсивности роста опухоли. Под воздействием ХТ появились полиморфизм и дистрофические изменения опухолевых клеток: вакуолизация ядра и цитоплазмы, карио- и цитолизис, кариопикноз и кариорексис. Отмечены изменения общей структуры опухоли: гибель опухолевой паренхимы, появление обширных очагов некроза, разрастание волокнистой соединительной ткани, сдерживающей рост опухоли и постепенно замещающей очаги распада. Наряду с гибелью паренхимы имеется четкое увеличение клеточной стромы.
Степень выраженности этих изменений в ткани опухоли после предоперационной ХТ по схемам ТР и САР неодинакова. Морфологические показатели эффективности данных схем ХТ и показатели спонтанной регрессии интактных опухолей представлены в таблице.
Одним из наиболее объективных критериев эффективности противоопухолевой терапии является показатель митотической активности. Под воздействием данных схем ХТ наблюдалось достоверное снижение митотической активности опухолевых клеток, но более выраженное после ХТ по схеме ТР. При этом митотический индекс
под влиянием таксанов с препаратами платины снижался в среднем до 4,3±1,4 %, т.е. более чем в 6 раз по сравнению с контролем (26,3±1,0 %, р<0,01) и более чем вдвое у больных в САР-группе (10,2±1,3, р<0,01).
Под влиянием химиопрепаратов на фоне снижения митотической активности злокачественных клеток увеличивается процент патологических форм митоза: до 88,1 % в группе леченных по схеме САР и до 99 % - в группе ТР (75,7 % в контроле). Среди патологических форм преобладали находящиеся в метафазе.
Морфологическое исследование серозных циста-денокарцином яичников, удаленных после предоперационной ХТ, выявило полиморфизм и дистрофические изменения опухолевых клеток, выраженные в значительно большей степени после ТР-схемы. После предоперационной НАХТ по САР -схеме процентное содержание дистрофически измененных клеток в паренхиме опухоли увеличилось в среднем до 59,5±3,5 по сравнению с 42,2±1,9 (р1<0,05) в контроле, а после применения ТР-схемы лечения процент дистрофически измененных клеток возрос до 74,8±6,3 (р<0,01). Необходимо отметить, что после ТР-схемы в опухолевых клетках значительно чаще встречались такие признаки дистрофии, как карио- и цитолизис, ка-риопикноз, вакуолизация ядра и цитоплазмы. В цитоплазме дистрофически измененных клеток выявлялось ШИК-положительное вещество.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION.
С увеличением количества поврежденных клеток возрастали частота и размеры участков некроза, выявляемые не только в центре, но и по периферии опухолевых пластов. После предоперационной НАХТ по ТР-схеме участки некроза встречались значительно чаще (3,8±0,3 %) и отличались крупными размерами. В группе больных, леченных по САР-схеме, увеличение площади некроза наблюдалось только в 2,7±0,2 % (р<0,05). Без воздействия ХТ процент спонтанной регрессии был равен 0,9±0,2.
Под влиянием ХТ одновременно с выраженными дистрофическими и некротическими процессами в опухоли происходили процессы резорбции и замещения её погибшей части соединительной тканью.
Эта структурно-функциональная перестройка опухоли, по мнению большинства морфологов, является одним из самых важных критериев степени повреждения опухоли и эффективности проведенной ХТ. Сравнение измеренных площадей основных структурных элементов опухолей и вычисление их процентного соотношения обнаружили более выраженные изменения общей структуры РЯ после схемы ТР. Так, если в контрольной группе площадь паренхимы занимала в среднем 64,2±3,8 % всей площади опухоли и незначительно уменьшилась после ХТ по схеме САР в среднем до 60,7±5,1 %, то после курса ХТ по схеме ТР уменьшение ее было существенным и достоверным, поскольку паренхима составила только 43,0±5,3 % (р<0,01). Уменьшение площади паренхимы обусловлено преимущественно увеличением площади стромы, а в ряде случаев - и зоны некроза.
После предоперационной ХТ по схеме ТР в изученных опухолях яичников четко выявлены резкое выраженное изменение общей структуры и уменьшение площади паренхимы более чем на 30 %, что свидетельствовало о выраженном повреждении опухоли III степени.
После ХТ по ТР-схеме в опухолях с измененной структурой выявлялось очаговое или диффузное разрастание волокнистой соединительной ткани, среди которой определялись мелкие и средние группы раковых клеток с выраженными дистрофическими изменениями, иногда встречались лишь одиночные клетки. В некоторых опухолях среди разросшейся соединительной ткани обнаруживались полости, выстланные дистрофически измененными раковыми клетками или без них. В связи со сдавлением этих полостей разросшейся соединительной тканью они приобретали щелевидную форму. После предоперационного курса ХТ по схеме САР подобные изменения в опухолях встречались значительно реже и были выражены в меньшей степени. Аналогичная оценка степени
NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
повреждения опухолевой ткани после курса предоперационного ХТ по схеме САР обнаружила III степень повреждения только в 16,7 %. После проведения ХТ отмечено разрастание соединительной ткани; за счет этого - значительное уменьшение паренхимы опухоли и увеличение площади стро-мы. Так, после применения схемы лечения ТР площадь стромы увеличилась до 53,5±5,5 % по сравнению с группой больных с ХТ по САР-схеме (36,6±5,3 %) и без воздействия ХТ (34,9±3,8 %).
Выводы
Результаты проведенного морфологического исследования показали, что предоперационная ХТ по представленным схемам оказывает повреждающее действие на опухоль яичников. Однако степень выраженности «лечебного» патоморфоза при этих двух вариантах ХТ неодинакова. Изучение ее в серозных цистаденокарциномах яичников под влиянием ХТ по ТР- и САР-схемам с использованием морфометрических методов и сопоставление полученных морфологических показателей эффективности ХТ выявили статистически достоверное более выраженное повреждение опухолевой ткани и регрессию опухоли после предоперационной НАХТ по схеме ТР. Это говорит о большей её эффективности по схеме ТР по сравнению с САР-схемой у больных с III-IV стадией РЯ и полностью согласуется с клинической оценкой этих двух способов. Таким образом, проведение НАХТ РЯ по схеме ТР по сравнению со схемой САР приводит к значительному улучшению непосредственных результатов лечения, повышению операбельности и улучшению отдаленных результатов лечения (пятилетняя выживаемость - 68 и 36 %), что подтверждается более выраженными глубокими дистрофическими изменениями опухолевых клеток, включением в структуру значительного количества лимфо-цитарно-плазмоцитарных элементов, снижением митотической активности, изменением общей структуры опухоли за счет гибели опухолевой паренхимы и разрастания волокнистой соединительной ткани.
Литература
1. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002. 48 с.
2. Бесова Н.С., Хохлова С.В. Принципы лечения распространенного рака яичников // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. 2006. № 1. С. 23-34.
3. Кедрова А.Г., Леваков СА., Красильников С.Э., Макси-межо ТА., Вознесенский В.И., Герасимов А.В., Астахов Д.А., Косый В.В., Нечаева О.В. Особенности современной внутри-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
брюшинной терапии у больных раком яичников // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. Т. 12, № 1. С. 85-93.
4. Неродо Г.А., Ушакова Н.Д., Горошинская И.А., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III-IV стадии // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2014. № 1 (179). С. 98-102.
5. Ушакова Н.Д., Неродо Г.А., Горошинская И.А., Златник Е.Ю., Мкртчян Э.Т., Меньшенина А.П. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников // Рос. мед. журн. 2014. № 3. С. 21-26.
6. Неродо ГА, Новикова ИА, Златник Е.Ю., Арджа А.Ю. Применение ингарона в комплексе с химиотерапией у больных раком яичников III-IV стадий // Фундаментальные исследования. 2015. № 1, ч. 8. С. 1649-1654.
7. Непомнящая Е.М., Неродо Г.А., Кравцова О.Е. Некоторые иммунологические показатели в серозных аденокар-циномах яичников под влиянием неоадъювантной химиотерапии // Онкология. XXI в. : материалы IV (XIII) Междунар. науч. конф. Пермь, 2009. С. 170-172.
8. Вовк А.В., Шунько Е.Л., Барышников А.Г. Морфологические изменения при раке яичников в результате неоадъювантной химиотерапии по разным схемам // Медицинская наука и образование Урала. 2012. № 2 (9). С. 417-474.
9. Тодоров С.С., Кит О.И., Босенко Е.С., Касьяненко В.Н., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Морфоиммуногистохи-мическая характеристика синхронного билатерального рака молочных желез // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2014. Т. 157, № 5. С. 663-666.
References
1. Blyumenberg A.G. Disseminirovannye formy raka yaichnikov (lechenie i faktory prognoza): avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Disseminated forms of ovarian cancer (treatment and prognosis factors)]. Moscow, 2002, 48 p.
2. Besova N.S., Khokhlova S.V. Printsipy lecheniya rasprostranennogo raka yaichnikov [Principles of treatment of advanced ovarian cancer]. Vmeste protiv raka. Vracham vsekh spetsialnostey. 2006, No. 1, pp. 23-34.
3. Kedrova A.G., Levakov S.A., Krasilnikov S.E., Maksi-menko T.A., Voznesenskiy V.I., Gerasimov A.V., Astakhov D.A., Kosyi V.V., Nechaeva O.V. Osobennosti sovremennoi vnu-tribryushinnoi terapii u bol'nykh rakom yaichnikov [Specific features of current intraperitoneal therapy in patients with ovarian cancer]. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2016, No. 12(1), pp. 85-93.
4. Nerodo G.A., Ushakova N.D., Goroshinskaya I.A., Mkrtchyan E.T., Menshenina A.P. Primenenie plazmafereza v kompleksnom lechenii rasprostranennogo raka yaichnikov III-IV stadii [Plasmapheresis in complex treatment for advanced ovarian cancer stage III-IV]. Izv. vyzov. Sev.-Kavk. region. Estestvennye nauki. 2014, No. 1 (179), pp. 98-102.
5. Ushakova N.D., Nerodo G.A., Goroshinskaya I.A, Zlat-nik E.Yu., Mkrtchyan E.T., Menshenina A.P. Otsenka effektivnosti plazmafereza v lechenii bol'nykh rakom yaichnikov [The evaluation of effectiveness of plasmapheresis in treatment of patients with cancer of ovary]. Ros. med. zhurn. 2014, No. 3, pp. 21-26.
6. Nerodo G.A., Novikova I.A., Zlatnik E.Yu., Ardzha A.Yu. Primenenie ingarona v komplekse s khimioterapiei u bol'nykh rakom yaichnikov III-IV stadii [Application of ingaron in combination with chemotherapy in patients with stage III-IV ovarian cancer]. Fundamentalnye issledovaniya. 2015, No. 1, ch. 8, pp. 1649-1654.
7. Nepomnyashchaya E.M., Nerodo G.A., Kravtsova O.E. [Some immunological indices in serous adenocarcinomas of the ovaries under the influence of neoadjuvant chemotherapy]. Onkologya XXI v. [Onkology. 21 century]. Proceedings of the IV (XIII) International Scientific Conference. Perm, 2009, pp. 170-172.
8. Vovk A.V., Shunko E.L., Baryshnikov A.G. Morfolo-gicheskie izmeneniya pri rake yaichnikov v rezul'tate neo-ad"yuvantnoi khimioterapii po raznym skhemam [Morphological changes of ovarian cancer as a result of different schemes of neoadjuvant chemotherapy]. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala. 2012, No. 2 (9), pp. 417-474.
9. Todorov S.S., Kit O.I., Bosenko E.S., Kasyanenko V.N., Lushnikova E.L., Nepomnyashchikh L.M. Morfoimmuno-gistokhimicheskaya kharakteristika sinkhronnogo bilateral'nogo raka molochnykh zhelez [Morphoimmunohistochemical characteristics of synchronous bilateral breast cancer]. Byul. eksperim. biologii i meditsiny. 2014, vol. 157, No. 5, pp. 641-644.
Поступила в редакцию /Received_5 июня 2017 г. / June 5, 2017
