CC BY
538
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.94
МАЛЬЦЕВА A.A., БАЗИАЕНКО А-В.
ГУ «Анепропетровская медицинская академия МЗ Украины», кафедра анестезиологии и интенсивной терапии
ПАТОГЕНЕЗ ТЯЖЕЛОГО СЕПСИСА И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА: анализ современных концепций
Резюме. В статье в хронологическом порядке представлен анализ современных концепций патогенеза тяжелого сепсиса и септического шока.
Ключевые слова: тяжелый сепсис, септический шок, патогенез.
К возможным патогенетическим механизмам при сепсисе относят: общую тканевую гипоксию, расширение эндотелиально-клеточного повреждения; активацию коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза; микроциркуляторно-митохондриальный дистресс-синдром [1—5]. Остановимся подробнее на каждой из указанных позиций.
Активация воспаления при сепсисе. Воспаление является нормальным ответом организма на инфекцию. Инициальный ответ организма на инфекцию индуцирует провоспалительное состояние. Происходит выделение таких провоспалительных медиаторов, как тумор-некротизирующий фактор альфа (ТЫР-а), интерлейкины (1Ь-1, 1Ь-6), фактор активации тромбоцитов, простагландины и т.д. Параллельно продуцируются противовоспалительные медиаторы, такие как 1Ь-4 и 1Ь-10, которые ограничивают провоспалительный ответ организма. При сепсисе регуляция раннего ответа организма на инфекцию утрачивается. В результате развивается массивная системная реакция, которая приобретает характер чрезмерной. Чрезмерный физиологический ответ опосредуют ТЫБ-а и 1Ь-1, что приводит к тканевому повреждению, развитию диффузного капиллярного повреждения и органной дисфункции.
Активация коагуляции при сепсисе. Процессы воспаления и коагуляции тесно взаимосвязаны: многие из провоспалительных цитокинов индуцируют выделение тканевого фактора (ТБ) из эндотелиаль-ных клеток и моноцитов, инициируя коагуляцию. В норме каскад прокоагуляции находится в балансе с механизмами антикоагуляции. При сепсисе анти-коагулянтные системы истощаются по причине участия их компонентов в процессе развития тяжелого сепсиса и септического шока. При этом активация ТБ одновременно со снижением активности
многих природных антикоагулянтных механизмов приводит к сдвигу гемостатического баланса в сторону коагуляции. Проблемой при сепсисе является то, что много природных антикоагулянтных механизмов или систем, включая гепарин — антитромбин — протеин С — тромбомодулин, угнетены или повреждены. Гемостатический фенотип — кровотечение или тромбоз — является результатом нарушения этого баланса в том или ином направлении. Механизм этого дисбаланса может быть клиническим парадоксом, что проистекает из системной недостаточности функции с локальным тромботическим результатом.
Угнетение фибринолиза при сепсисе. Фибриноли-тическая система непосредственно подключается к септическому процессу. У многих больных с тяжелым сепсисом фибринолиз, как нормальный ответ организма для исключения чрезмерного тромбо-образования, угнетается, в то время как активация коагуляции доминирует. Плазмин, как принципиальный эффектор фибринолиза, создается тогда, когда тканевый плазминогенактивирующий фактор (1-РЛ) запускает превращение плазминогена в плазмин, который впоследствии разрушает нити фибрина, что приводит к деградации фибриногена и факторов коагуляции V и VIII. Супрессия фибри-нолиза в соединении с активацией коагуляции создает динамический процесс коагулопатии у больных сепсисом. Экспериментальные исследования, в которых добровольцам назначали эндотоксин или ТЫБ-а, подтвердили угнетение фибринолити-ческих процессов. Указанные изменения являются ведущими в возникновении органной дисфункции и прогрессировании сепсиса.
© Мальцева Л.А., Базиленко Д.В., 2015 © «Медицина неотложных состояний», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
Микроциркуляторно-митохондриальная дисфункция. Основными функциями микроциркуля-торной системы являются обеспечение адекватной тканевой оксигенации и клеточного метаболизма путем транспорта кислорода и нутриентов в ткани и обратного транспорта метаболитов, обеспечение иммунной защиты, а также доставка лекарственных препаратов во время болезни. Микроциркуля-торное русло складывается из маленьких сосудов (меньше 100 мкм в диаметре), где осуществляются процессы диффузии кислорода в ткани, и представляет собой комплекс из артериол, капилляров и венул. Структура и функции микроциркуляции в разных органах и тканях различаются, однако изначальными, определяющими характеристиками периферического кровообращения являются кровяное давление, тонус артериол и венул, эластичность эритроцитов, капиллярная проницаемость, коллоидно-онкотическое давление плазмы и вязкость крови. Регуляторные механизмы, которые контролируют микроциркуляторную перфузию, определяются как миогенные, нейрогуморальные и метаболические, зависимые от концентраций кислорода, СО2 и Н+. Эта система контроля использует аутокринные и паракринные механизмы для регуляции микроциркуляторного кровотока в зависимости от реальных потребностей тканевых клеток. Эндотелиальные клетки выполняют центральную роль в этой системе контроля, откликаясь на гемодинамические, метаболические и другие регулирующие сигналы для управления артериальным гладкомышечным тонусом и капиллярным наполнением. Эндотелиальные межклеточные сигналы передают информацию о состоянии ми-кроциркуляторной гемодинамики в центральные регуляторные системы. Эндотелий контролирует также коагуляцию и иммунную функцию, влияя на микроциркуляцию. Современные исследования подтверждают, что нарушения клеточного метаболизма вследствие цитопатологической гипоксии представляют собой критический компонент в развитии органной дисфункции при сепсисе. Генераторами энергетического запаса организма являются митохондрии. В митохондриях происходят процессы окислительного фосфорилирования и обновления в дыхательном звене. Энергетический обмен в митохондриях обеспечивают более чем 50 ферментов и ферментативных комплексов. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что митохондриальное окислительное фосфорилирование грубо нарушается в условиях эндотоксемии и воспалительного медиатоза. Позитивные результаты после использования активированного протеина С показывают, что мито-хондриальная дисфункция является лишь одним из механизмов развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Улучшают митохондри-альную функцию и тканевое дыхание ингибиторы индуцибельной NO-синтетазы (аминогуанидин), антиоксиданты предупреждают деструкцию ядерной ДНК. Продолжаются исследования по разра-
ботке новых технологий для предупреждения мито-хондриальной дисфункции и СПОН.
Однако следует помнить, что структура патогенеза сепсиса, в которой летальность рассматривается как следствие неконтролируемого ответа на уровне таких процессов, как воспаление — коагуляция — фибринолиз, была модифицирована. Эта парадигма упрощена и правдива лишь частично [6—11].
По современным данным, септический ответ представляет собой комплекс экстремальных разветвленных явлений, включающих воспалительные и антивоспалительные процессы, гуморальные и клеточные реакции, циркуляторные нарушения. Диагностика сепсиса и оценка его тяжести включают многие переменные, отражающие специфические признаки и симптомы сепсиса. Биологические маркеры занимают важное место в этих процессах, указывая на наличие или отсутствие сепсиса или его тяжесть, и могут дифференцировать бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, отличать системные проявления сепсиса от локальных инфекций. При ином потенциальном применении биологических маркеров подразумевают их прогностические возможности, оценку эффективности антибактериальной химиотерапии, оценку ответа на комплексное лечение в целом и исход заболевания, дифференцирование грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, вызывающих сепсис, прогнозирование осложнений сепсиса и развитие органных дисфункций/недостаточности. Практически все биологические маркеры в той или иной степени отражают этапы развития патофизиологических процессов сепсиса. Существует следующая категоризация биологических маркеров сепсиса:
I. Цитокины/хемокины: 1Ь-1р, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, 1Ь-12, 1Ь-13, 1Ь-18; антагонисты рецепторов 1Ь-1; ЫМОВ-1 — высокомобильный протеин группы 1; макрофагальный воспалительный протеин 1 и 2; фактор, угнетающий миграцию макрофагов; белки хемотаксиса моноцитов 1 и 2; остеопон-тин; фактор некроза опухоли (Т^Б-а) и т.д.
II. Рецепторные биомаркеры: хемокиновые рецепторы 2 и 3; ТЫР-рецепторы (растворимые); рецепторы 1Ь-2 (растворимые); фосфолипаза А1 группы II; триггерные рецепторы на миелоидных клетках; То11-подобные рецепторы 2 и 4; рецепторы продуктов достигнутого гликирования; рецепторы активатора плазминогена типа урокиназы.
III. Клеточные маркеры: СБ10, СБ11В; СБ11С; СБ14 (клеточные и растворимые); СБ18; СБ25 (клеточные и растворимые); СБ28 (растворимые); СБ40 (клеточные и растворимые); СБ48; СБ64; СБ69; СБ80; СБ163 (растворимые); шЫЬЛ-БК (растворимые).
IV. Биомаркеры острофазового ответа: сывороточный амилоид А; церулоплазмин; СРБ; фер-ритин; альфа-1-кислый гликопротеин; гепсидин, липополисахаридсвязывающий протеин (ЬВР); манносвязывающий протеин (МВР); прокальцито-нин; альфа-2-макроглобулин.
V. Биомаркеры, отражающие повреждение сосудистого эндотелия: ангиопоэтин-1 и -2; эндотели-альные лейкоцитарные адгезивные молекулы; внутриклеточные адгезивные молекулы; E-селектин; L-селектин; Р-селектин; молекулы адгезии сосудистых клеток; фактор роста сосудистого эндотелия; von Willebrand.
VI. Биомаркеры вазодилатации: адреномедул-лин, проадреномедуллин, ангиотензинпревраща-ющий фермент; 2-арахидоноглицерол; Copeptin; натрийуретический пептид С-типа; циклические нуклеотиды; эластин; нейропептид J; оксид азота, нитраты, нитриты; субстанция Р; вазоактивный ин-тестинальный пептид.
VII. Биомаркеры коагуляции: антитромбин III (АТ III); активированное частичное тромбопластиновое время; d-димеры, ТАТ; фибрин; ингибитор активатора плазминогена; протеин С и S; тромбомодулин.
VIII. Биомаркеры органных дисфункций: пред-сердный натрийуретический пептид С-типа; мозговой натрийуретический пептид; карбомил-фосфатсинтетаза; эндотелин-1, проэндотелин-1; GC-глобулин; a-глутатион-S-трансфераза; гельсо-лин; грелин; рост-сдерживающий специфический протеин, протеины теплового тока 70, 72, 73; гиалу-ронан; NF-rB (активность ядерного фактора); свободная ДНК; цитокератин-18 и т.д.
С учетом патофизиологической роли биологических маркеров сепсиса в 2010 году Н.Н. Мосенце-вым, Л.А. Мальцевой и Н.Ф. Мосенцевым была разработана схема патогенеза сепсиса, объединяющая все ранее существующие парадигмы (рис. 1). Комментарии к рис. 1 можно представить следующим образом.
Продукты жизнедеятельности микробных тел — так называемые патогенассоциированные молекулярные паттерны или образы (Patogen-associated molecular patterns — PAMP): липополисахарид, пеп-тогликаны, липотейхоевая и маннуроновые кислоты, маннаны и глюканы — являются естественными лигандами сигнальных паттернраспознающих рецепторов (Pattern-recognition receptors — PRRs), таких как Toll-подобные рецепторы (TLR1-9), NOD-1 и -2, рецептор для постоянного фрагмента Ig-FcR и др. Активация рецепторов соответствующими лигандами приводит к транслокации ядерного фактора каппа-бета (NF-KB) на внутреннюю поверхность мембран клеточных ядер, вызывая транскрипцию генов, контролирующих продукцию провоспалительных цитокинов. Экспрессия генов сопровождается синтезом и поступлением в кровоток провоспалительных цитокинов. Цито-кинраспознающие рецепторы на поверхности макрофагов, нейтрофилов (TNFR, ILRs) активируют соответствующие иммунокомпетентные клетки, вовлекая их в собственно иммунный ответ. Принципиальный инициатор острофазового ответа печени IL-6 активирует фактор преобразования и активации сигналов транскрипции STAT-3 с последующей транскрипцией печеночно-специфических генов, контролирующих протеолиз, глюконеогенез, кето-
генез и уреагенез, вызывает продукцию и секрецию цитокининдуцированного нейтрофильного хемоат-трактанта (CLNC) и позитивных реактантов острой фазы воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ), LBP, MBP, амилоидный белок А, фибриноген и др. Наибольшей нейтрализующей и опсони-рующей способностью по отношению к антигенам обладает СРБ, концентрация которого многократно возрастает. СРБ активирует систему комплемента по классическому пути, опсонизацию антигенов и бактерий. С клетками иммунореактивности СРБ связывается через высокоаффинные рецепторы (FCJ), активируя CD-4 и CD-8 (позитивные клетки), ß-лимфоциты и макрофаги. Лигандами для СРБ являются стрептолизин О, липополисахарид, IL-4, IL-8. СРБ регулирует выраженность воспалительного ответа и ограничивает неспецифическую регуляторную иммуносупрессию, но провоцирует развитие инсулинорезистентности путем усиления фосфорилирования субъединиц. Снижение продукции негативных реактантов острой фазы — преальбумина, трансферрина, гепсидина, церуло-плазмина — является закономерной реакцией, компенсирующей позитивный острофазовый ответ, но одновременное снижение синтеза антитромбина III, гельсолина, GC-глобулина, протеинов C и S и истощение системы глутатиона являются значимым фактором развития микроциркуляторной дисфункции. Одновременная активация печеночных Х-рецепторов гормонами стресса, митоге-нактивированной протеинкиназы (МАРК), белка, регулирующего глюкокиназу (GRP), транскрипция генов, кодирующих глюкозные транспортеры (GLUTs) и ферменты аэробного гликолиза, ферментные комплексы цикла трикарбоновых кислот сопровождаются развитием инсулинорезистентно-сти и митохондриальной дисфункции. Микроцир-куляторно-митохондриальный дистресс-синдром (ММДС) становится универсальным звеном острого повреждения органов и полиорганной дисфункции. Неферментативное окисление белков, жиров и углеводов приводит к накоплению продуктов завершенного гликирования (AGEs), активирующих соответствующие рецепторы RAGE и формирующих избыточный воспалительный ответ с образованием молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (протеины семейства S100, амфотерин или HMGB-1). Активация негативного регулятора острой фазы — печеночного ядерного рецептора гомолога (LRH-1) сопровождается продукцией фету-ина, инактивирующего HMGB-1, хемокины и про-воспалительные цитокины, ослабляя проявления воспалительного ответа и гипоксии. Стимуляция фактора, индуцируемого гипоксией, HIF-1a усиливает митохондриальную депрессию с высвобождением цитохрома С из митохондрий в цитоплазму, активирующего каспазы, кальпаины, апоптозинду-цирующий фактор AIF и апоптозный фактор, активирующий протеазы APAF-1. Накопление в крови таких биомаркеров некроза, как цитокератин-18 (СК-18), свободной ДНК указывает на острую бел-
ковую деградацию с вовлечением убиквитин-проте-асомного протеолиза и является ранним предиктором необратимой полиорганной недостаточности и смерти при тяжелом сепсисе.
До недавнего времени основные исследования сепсиса были сфокусированы на блокировании инициальной воспалительной, цитокин-опосредо-ванной фазы. Улучшение протокола интенсивной
Рисунок 1. Современная схема патогенеза сепсиса [12]
терапии способствовало выживанию пациентов в воспалительной фазе и плавному протеканию заболевания в иммуносупрессивной фазе. Смертность в этой фазе происходит в результате невозможности контролировать основную инфекцию или присоединения вторичной госпитальной инфекции [13, 14].
Традиционный иммунный ответ организма пациента на сепсис считается инициальной воспалительной реакцией. Однако через несколько дней последняя переходит в более продолжительную иммуносупрессивную фазу. Недавние исследования показали, что при сепсисе провоспалительные и противовоспалительные ответы проявляются рано и одновременно. Сеть инициальных эффектов этих соревнующихся процессов обычно проявляется ранней доминантной воспалительной фазой, характеризируемой шоком, температурой и гиперметаболизмом. Прочность гипервоспалительной фазы зависит от множества факторов: сопутствующей патологии, нутриционного статуса, нагрузки микроорганизмами, факторов вирулентности и т.д. J.S. Boomer et al. показали, что пациенты, умершие от сепсиса, страдали от иммуносупрессии [15]. Иммунные клетки, отобранные из селезенки или легких септических пациентов в сроке 30—180 минут после смерти, показали значительное уменьшение продукции про- и антивоспалительных цитокинов. В общем эти результаты показывают, что сепсис инициирует множество параллельных механизмов иммуносупрессии, включая врожденные и адаптивные механизмы иммунной системы.
O. Rigato et al. [16] уверены, что иммуносупрес-сия больше, чем воспаление, участвует в увеличении летальности. Данная уверенность обоснована следующими проведенными исследованиями:
1) многочисленные посмертные исследования продукции цитокинов в периферической крови свидетельствуют о значительном снижении пула провоспалительных цитокинов;
2) у большинства пациентов, умерших от сепсиса, были оппортунистические инфекции, что вызывало дефект иммунной системы пациента как доминантную причину смерти;
3) более 30 рандомизированных контролируемых исследований противоречат гипотезе, что воспаление является ключом механизма патогенеза сепсиса. Без сомнения, фокальные очаги воспаления появляются в инфицированных тканях септических пациентов. Наверняка эти фокальные очаги воспаления участвуют в формировании органной дисфункции, заболеваемости и смертности септических пациентов. Однако авторы считают, что сепсис характеризуется в основном системной им-муносупрессией, ведущей к эрадикации основных инфекций и присоединению вторичных летальных инфекций.
Фундаментальные открытия в области сепсиса были произведены, когда исследователи продемонстрировали, что апоптоз вызывает значительное истощение иммунных клеток, включая CD4+ и CD8+, T-cells, В-cells, фолликулярных дендритных клеток
и интердигитальных дендритных клеток в различных органах у пациентов, умирающих вследствие сепсиса, что ведет к иммуносупрессии [17—21]. Сепсисопосредованный апоптоз иммунных клеток на данный период доказан в некоторых посмертных исследованиях, он поражает все возрастные группы и появляется в ответ на действие различных микроорганизмов. Апоптоз иммунных клеток проявляется в лимфоидных тканях (селезенка, тимус, лимфатические узлы и т.д.) и иммунной системе желудочно-кишечного тракта [22—25]. Потеря в кишечнике интраэпителиальных лимфоцитов и лимфоцитов собственной пластинки может привести к бактериальной транслокации в системный кровоток, предрасполагая к воспалительному ответу и возникновению вторичной инфекции. Сепсисиндуцированный апоптоз проявляется из-за гибели рецепторно- и митохондриально-опосредованных путей, при этом возбуждающие факторы множественной клеточной гибели активируются во время сепсиса. Однако маловероятно, что блокада одного триггера апоп-тоза предотвратит гибель лимфатической клетки в течение повреждения. Ключевым вопросом современной сепсисологии является следующее: обширный сепсис — индуцированный апоптоз — это сопутствующий синдром или главный патофизиологический механизм? Многие независимые лаборатории благодаря использованию различных стратегий показали, что антиапоптозные цитоки-ны, ингибиторы каспаз и антагонисты рецепторов гибели предотвращают лимфоцитарный апоптоз, что улучшает показатели выживаемости при сепсисе. Отрицательные эффекты апоптоза проявляются не только в существенной потере иммунных клеток, но и во влиянии, которое апоптозная клетка оказывает на выжившие клетки. Поглощение апоптозных клеток моноцитами, макрофагами обеспечивает в результате иммунную толерантность, индуцированную анергией или T-helper-2 (TH-2), клеточно-ас-социированный иммунный фенотип с повышенной выработкой IL-10 [23]. Сепсисиндуцированный апоптоз имеет множество важных эффектов, расстраивающих защиту макроорганизма.
Следовательно, современное понимание иммунного ответа при сепсисе противоречиво: некоторые исследователи предполагают, что сепсисиндуциро-ванная заболеваемость и смертность являются результатом персистирующей иммунной активности с отсутствующим воспалением, другие — результатом иммуносупрессии. Методы идентификации вступления пациента в иммуносупрессивную фазу сепсиса и методы детекции определенных дефектов в иммунитете позволят применять новую иммунотерапию. В частности, рекомбинантный человеческий IL-7, PD1- и PDLl-специфические антитела позволят обнаружить фундаментальные иммунные дефекты, приводя к повышению выживаемости.
Список литературы
1. Zevi M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation // The New Eng. J. Medicine. — 1999. — № 341. — Р. 586-592.
2. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicer J. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated cost of care // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 34. — Р. 1303-1310.
3. Mesters R.M., Helterbrand J., Utterback B.Q. Prognostic value of protein C levels in neutropenic patients at high risk of severe septic complications // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28, № 7. — Р. 2209-2216.
4. Sprung C.L., Bernard G.R., DellingerR.P. Introduction//Int. Care Med. — 2001. — № 27. — Р. 1-2.
5. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф. Сепсис: этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 176 с.
6. MelamedA., Sorvillo F.J. The burden sepsis-associated mortality in the United Statesfrom 1999 to 2005:an analysis of multiple — cause-of-death data// Critical Care. — 2009. — Vol. 13(2). — Р. 28.
7. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C., Abraham E. et al. 2001 SCCM/ESCIM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definition Conference //Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31. — Р. 1250-1256.
8. Marshall J.C., Reinhart K. Biomarkers of sepsis // Crit. Care Med. — 2009. — Vol. 27. — Р. 2290-2298.
9. Biomarkers Definitions Working Group: Biomarkers and endpoints: preferred definitions and conceptual framework// Clin. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 69. — Р. 89-95.
10. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M., Bion J. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines foe management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Crit. Care Med. — 2008. — Vol. 36. — Р. 296-327.
11. Opal S.M., La Rosa S. Jear in review 2008: Critical Care — sepsis //Critical Care. — 2009. — Vol. 13(5). — Р. 224.
12. Мосенцев Н.Н., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф. Современная схема патофизиологии сепсиса, основанная на анализе значимости его биомаркеров // Вестник интенсивной терапии. — 2010. — № 4. — С. 9-16.
13. Vincent J.L., Opal S.M., Marshall J.C., Tracey K.J. Sepsis definitions: time for change // Lancet. — 2013. — № 381. — Р. 774-775.
14. Martin G.S., Mannino D.M., Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis// Critical Care. — 2009. — № 34. — Р. 15-21.
15. Boomer J.S. Immunosupression in patients who die of sepsis and multiple organ failure // JAMA. — № 306. — Р. 2594-2605.
16. Rigato O., Salomao R. Impaired production of interferon-y and tumor necrosis factor-a but not of interleukin 10 in whole blood of patients with sepsis//Shock. — № 19. — Р. 113-116.
17. Hotchkiss R.S. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction // Crit. Care Med. — 1999. — № 27. — Р. 1230-1251.
18. Hotchkiss R.S. Sepsis — induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4 t-lymphocytes in humans// J. Immunol. — 2001. — № 166. — Р. 6952-6963.
19. Hotchkiss R.S. Depletion of dendritic cells, but not macrophages, in patients with sepsis // J. Immunol. — 2001. — № 168. — Р. 2493-2500.
20. Felmet K.A., Hall M.W, Clark R..S, Jaffe R. Carcallo J.A. Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure // J. Immunol. — 2005. — Р. 3765-3772.
21. Toti P. Spleen depletion in neonatal sepsis and chorioamnio-nitis//Am. J. Clin. Pathol. — 2004. — № 122. — Р. 765-771.
22. Hotchkiss R.S. Rapid onset of intestinal epithelial and lymphocyte apoptotic cell death in patients with trauma and shock// Crit. Care Med. — 2000. — № 28. — Р. 3207-3217.
23. Green D.R., Beere H.M. Apoptosis // Gone but not forgotten. — 2000. — № 405. — Р. 28-29.
24. Oda S., Aibiki M., Ikeda T., Imaizumi H. et al. The Japanese guidelines for the management of sepsis//Intensive Care. — 2014. — № 2. — Р. 55-85.
25. Hotchkiss R.S. Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy //Immunology. — 2013. — Vol. 13. — Р. 862-875.
Получено 22.09.15 ■
Мальцева A.A., Базиленко А-В.
АЗ «Ан1пропетровська медична академя МОЗ Укра'ни», кафедра анестезюлогй та ¡нтенсивно! терапй
ПАТОГЕНЕЗ ТЯЖКОГО СЕПСИСУ ТА СЕПТИЧНОГО ШОКУ: АНАЛ1З СУЧАСНИХ КОНЦЕПЦМ
Резюме. У статп в хронолопчному порядку показаний аналiз сучасних концепцш патогенезу тяжкого сепсису та септичного шоку.
Kro40Bi слова: тяжкий сепсис, септичний шок, патогенез.
Maltseva L.O., Bazylenko D.V.
State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy
of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Department
of Anesthesiology and Intensive Care, Dnipropetrovsk,
Ukraine
THE PATHOGENESIS OF SEVERE SEPSIS AND SEPTIC SHOCK: ANALYSIS OF MODERN CONCEPTS
Summary. This article shows in chronological order the analysis of modern concepts of the pathogenesis of severe sepsis and septic shock.
Key words: severe sepsis, septic shock, pathogenesis.
