CC BY
133
© В.А.Добронравов, Е.О.Богданова, 2014 УДК [616.61-008.64-036.92:546.183]-008.9-092
В.А. Добронравов1, E.О. Богданова1
ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ФОСФАТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: ВСЕ ЛИ ТАК ЯСНО, КАК КАЖЕТСЯ?
V.A. Dobronravov, E.O. Bogdanova
PATHOGENESIS OF PHOSPHATE EXCHANGE DISORDERS IN CKD: IS ALL AS CLEAR AS SEEMS TO BE?
1 Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Проанализированы современные представления о развитии и прогрессировании нарушений обмена фосфатов при ХБП, основанные на новых данных о патофизиологии и молекулярных механизмах взаимодействия фосфат-регулирующих систем.
Ключевые слова: aKlotho, фактор роста фибробластов 23, паратиреоидный гормон, вторичный гиперпаратиреоз, экспериментальное моделирование, хроническое повреждение почек, хроническая болезнь почек, неорганический фосфат, мочевая экскреция.
ABSTRACT
Modern concepts on the development and progression of phosphate exchange disorders at CKD, based on the novel data on pathophysiology and molecular mechanisms of phosphate-regulating systems interactions are reviewed.
Key words: aKlotho, fibroblast growth factor 23, parathyroid hormone, secondary hyperparathyroidism, experimental modeling, chronic kidney injury, chronic kidney disease, inorganic phosphate, urinary excretion.
Хроническая болезнь почек (ХБП) приводит к дисбалансу гормональной регуляции кальций-фосфатного метаболизма и развитию минеральных и костных нарушений (МКН-ХБП): гиперфосфате-мии, кальцификации сосудов и аорты, вторичному гиперпаратиреозу. Неорганический фосфат (Pi) является существенным компонентом клеточного метаболизма, а его ретенция отчетливо связана с увеличением рисков смерти в популяции [1-3]. Экспериментальные и клинические модели снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) получили широкое распространение в изучении системных нарушений баланса Pi, поскольку почка представляет собой главные выходные «ворота» для Pi. В «классических» представлениях основными регуляторами фосфатного гомеостаза считали каль-цитриол (1,25(OH)2D3) и паратиреоидный гормон (PTH), а ретенцию Pi при снижении СКФ - пусковым механизмом развития и прогрессирования минеральных нарушений [4, 5]. В соответствии с
Добронравов В.А. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17. Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, e-mail: [email protected], тел/факс: +7(812)234-66-56.
этим предполагали, что первичными стимулами, связанными с нарушением обмена Р1, являются: снижение продукции 1,25(0Н)^3, увеличение концентрации Р1 и развитие гипокальциемии. Последующее событие - развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) - объясняли стимуляцией секреции РТН в результате гипокальциемии и активации кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в паращитовидных железах (ПЩЖ), ослаблением геномного контроля продукции РТН из-за дефицита образования кальцитриола в скомпрометированной почке, а также прямым воздействием Р1 на ПЩЖ [6, 7].
Вместе с тем, целый ряд существенных противоречий не вполне укладываются в классические представления о патогенезе нарушений обмена Р1 и не позволяют логически объяснить его последовательность в модели дисфункции почек. Так, повышение РТН опережает развитие повышения концентрации Р1 в циркуляции по мере снижения СКФ [1]. Кроме того, убедительно показано, что концентрации Р1 и кальция в циркуляции остается в нормальных пределах, вплоть до существенного снижения СКФ [2, 8]. Также хорошо известно, что
снижение уровня кальцитриола, продуцируемого тубулярным эпителием, наблюдается в отсутствие грубых морфологических изменений канальцев почки и, следовательно, имеет «функциональный» характер. Снижение кальцитриола в циркуляции также трудно объяснить в случаях уже имеющегося повышения РТН, так как последний увеличивает образование кальцитриола в результате повышения активности 25(ОН^3-1-альфа-гидроксилазы (Сур27Ь1) [9].
Коррекция представлений о последствиях нарушения выделения Р1 почками в первую очередь была связана с открытием новых фосфат-регулирующих факторов - фактора роста фибро-бластов 23 (FGF23) и белка аК1оШо [10-12]. FGF23 преимущественно синтезируется клетками кости, является фосфотонином и его действие направлено на поддержание минерального метаболизма. С одной стороны, FGF23 стимулирует фосфатурию, регулируя экспрессию натрий-фосфатных транспортеров типа 11а и 11с (№Т2а, №Т2с) в проксимальном отделе нефрона, с другой - модулирует активность ферментов Сур24а1 и Сур27Ь1, приводя к усилению катаболизма и снижению анаболизма 1,25(ОН)^, ослаблению геномного контроля РТН. Эти эффекты биологического действия FGF23 стали считать основными в патогенезе ВГПТ при ХБП [13, 14].
Органы-мишени для FGF23 определяются ко-экспрессией на мембране клеток его рецептора (FGFR) и ко-рецептора - трансмембранного белка аКЛоШо, способного связываться с FGFR и С-концевым участком FGF23, что приводит к конвертации канонических FGFR в высокоаффинные специфические [15, 16]. Как известно, существуют две формы аК1оШо, являющиеся результатом альтернативного сплайсинга - трансмембранная (130 кДа) и секретируемая (80 кДа). В циркуляции обнаруживается и третья изоформа аК1оШо, являющаяся результатом протеолитического процессинга трансмембранной изоформы. аК1оШо представляет собой альфа-глюкозидазу и участвует в FGF23-независимой регуляции минерального метаболизма, благодаря способности модифицировать углеводный компонент некоторых ионных каналов (ТЯРУ5, ЯОМК, Npt2a), влияя на их стабильность в клеточной мембране [17].
аК1оШо - ко-рецептор FGF23, критичен для реализации биологического действия FGF23, но также обладает рядом собственных свойств, независимых от FGF23. Известно, что аК1оШо может независимо от FGF23 модулировать секрецию РТН: косвенно - через тубулярную реабсорбцию Са и
CaSR [18] и прямо - через воздействие на №+/К+-АТФ-азную активность в ПЩЖ [19]. Последний механизм, в отличие от прямого эффекта FGF23 на ПЩЖ, приводит к увеличению синтеза РТН. Например, у мышей с отсутствием аК1оШо N"7 К+-АТФазе-зависимой стимуляции РТН низким содержанием внеклеточного Са практически не происходит в отличие от животных с нормальным уровнем аК1оШо [20]. Установлено, что аК1оШо оказывает независимое подавляющее действие на основной транспортер фосфатов в проксимальных канальцах [21]. В целом, аК1оШо представляет собой не только ко-рецептор для реализации биологического эффекта FGF23 в органах-мишенях, но также дополнительный механизм его контррегуляции.
Таким образом, современные представления о механизмах, связанных с дисрегуляцией обмена фосфатов при ХБП, носят явный «FGF-центрический» характер. Однако следует отметить, что эти представления основаны, главным образом, на данных, полученных при анализе экспериментальных и клинических моделей развернутых стадий дисфункции почек (СКФ<60 мл/мин), для которых, помимо типичных изменений кальций-фосфатного обмена, характерно повышение FGF23 и РТН, снижение аК1оШо и кальцитриола [22-27].
Следует отметить, что изменения в системе FGF-23/K1otho имеют ряд важных почечных и системных последствий. Высокий уровень FGF23 связан с прогрессированием ХБП [28, 29] и смертностью больных на диализе [30]. Последнее, вероятно, обусловлено связью FGF23 с кардиова-скулярными изменениями: нарушениями функции эндотелия, выраженностью атеросклероза, гипертрофией миокарда, сосудистой кальцификацией [31-36]. К1оШо также, по-видимому, вовлечен в процессы эндотелиальной интеграции и функции [37, 38].
Очевидно, что патогенез нарушений обмена фосфата при ХБП не сводится только к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Ответ со стороны FGF23 предшествует увеличению продукции и секреции РТН, однако оба события происходят при СКФ<60 мл/мин [11]. Следовательно, изолированные изменения FGF23 и/или К1оШо могут иметь существенное клиническое значение, особенно на ранних стадиях повреждения почек. Вместе с тем, до последнего времени не были детально изучены взаимоотношения FGF23 и К1оШо в период формирования системного дисбаланса фосфатов (Р1) при начальном снижении СКФ, понимание которых необходимо для определения мишеней те-
рапевтических интервенций. Вероятны различные сценарии развития событий. Один из них сводится к первичному повышению концентрации FGF23 в циркуляции в ответ на первичную задержку Pi с последующим снижением синтеза кальцитриола и Klotho. Другой - предполагает первичное снижение экспрессии aKlotho в ответ на хроническое повреждение почки с последующим формированием относительной резистентности органа к фосфатурическому действию FGF23, повышению его системной концентрации, угнетению синтеза кальцитриола и развитию вторичного гиперпарати-реоза. В пользу последней версии свидетельствуют недавно полученные данные о линейном снижении циркулирующей и почечной формы Klotho, начиная с ХБП 1 стадии, существенно опережающим повышение FGF23 [23, 39].
Также остается не вполне ясным, есть ли причинно-следственная связь между активацией FGF23 и фосфатурией? A priori считается, что система Klotho/FGF23 определяет увеличение мочевой экскреции фосфатов, тем самым, поддерживая нормальный уровень фосфатемии в условиях снижения СКФ. Вместе с тем, в ряде представленных на эту тему публикаций анализ ассоциаций между мочевой экскрецией Pi, Klotho и FGF23 при СКФ>60 мл/мин исследователи обошли стороной [22, 23, 40-42]. Отчетливое повышение FGF23 выявляется при СКФ<60 мл/мин [22, 23], в то время как экскретируемая фракция Pi в моче при ХБП постоянно увеличивается, начиная с СКФ<120 мл/ мин (неопубликованные данные авторов). В одной из недавних работ также показано, что у больных с ХБП С1-С3 стадий уровень фракционной экскреции Pi продолжает увеличиваться по мере снижения СКФ при достоверном снижении мРНК aKlotho в почке, начиная от ХБП С2, несмотря на отсутствие достоверных различий в уровне FGF23 [39]. Кроме того, имеющиеся к настоящему времени данные позволяют предполагать, что FGF23 сам по себе не является острофазовым фосфотонином, а действует как стратегический регулятор стойко-позитивного баланса Pi [43].
Подобные доводы ставят под сомнение существенную роль почечных эффектов FGF23 и aKlotho в поддержании нейтрального баланса Pi на ранних стадиях ХБП. Вопрос о том, какими механизмами определяется начальное снижение ре-абсорбции Pi и увеличение его экскреции остается открытым и требует проведения дополнительных исследований.
Можно предполагать, что инициальным моментом в перестройке фосфат-транспортных систем
является изменение содержания Pi. Xорошо известно, что гиперфосфатемия является мощным модулятором образования кальцитриола. Однако речь идет не о гиперфосфатемии, поскольку уровень Pi в циркуляции остается нормальным в ранних стадиях XБП, а о внутриклеточном содержании фосфатов. Логично представить, что повышение внутриклеточного содержания Pi развивается в результате начального увеличения фильтрационной загрузки фосфатом проксимального канальца при снижении массы действующих нефронов. В результате увеличение концентрации в первичной моче, транспорта и внутриклеточного содержания Pi может приводить к модуляции Cyp24a1 и Cyp27b1, снижению образования кальцитриола и соответствующим нисходящим сигналам [5]. Внутриклеточный Pi может также модулировать VDR- и STAT-опосредованные геномные эффекты [44]. К последним относится снижение экспрессии гена aKlotho и образования натрий-фосфатных ко-транспортеров в тубулярном эпителии почки [45, 46].
Кроме того, кальцитриол является регулятором еще одной группы факторов регуляции обмена Pi, центральное место среди которых занимает PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) - цинк-металлоэндопептидаза, результатом инактивации которой является повышение FGF23 [47]. Некоторые компоненты этой системы, филогенетически более древней, чем FGF23, могут быть кандидатами на роль первичных фосфото-нических факторов, определяющих развитие фос-фатурии в ответ на задержку Pi в эксперименте и клинике [48]. Cyбстратами/лигандами PHEX являются DMP1 (dentin matrix protein -1) и MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein с последовательностью ASARM). Интересно, что регулирующие факторы, в частности пептиды ASARM ^n acidic, serine- and aspartic acid-rich motif), образующиеся в результате протеолиза МЕРЕ, обладают и самостоятельным, и опосредованным увеличениями FGF23 фосфатурическими эффектами. В свою очередь, МЕРЕ, как и ген aKlotho, регулируется кальцитриолом - снижение последнего приводит к увеличению образования МЕРЕ. Подтверждение роли этих взаимодействий in vivo может привести к новой ревизии представлений о формировании нарушений фосфатного метаболизма при XБП [48, 49].
Наконец, вероятно, что оперативная и стратегическая регуляция почечной экскреции Pi на ранних стадиях XБП осуществляется и другими транспортными системами. Одним из недавно
идентифицированных транспортеров Pi в проксимальном эпителии является PiT-2, член семейства гена SLC20 [50].
Таким образом, несмотря на существенный прогресс, который привнесло открытие FGF23 и Klotho в знания о развитии и прогрессировании нарушений фосфатного обмена при хроническом повреждении почек, многие вопросы остаются открытыми. В частности, становится очевидным, что FGF23 и Klotho играют важную роль в прогресси-ровании МКН-ХБП, однако их роль в инициальных механизмах и взаимодействиях с другими фосфат-регулирующими системами, направленными на поддержание нейтрального баланса Pi, нуждается в пересмотре. На страницах этого выпуска журнала представлено оригинальное исследование, которое касается обсуждаемых парадигм [51]. Представленные данные, как и ряд других, открывают перспективы для новых исследований, которые могут привести к пересмотру текущих представлений о первичных механизмах, связанных с начальными этапами формирования дисбаланса фосфатов при ХБП.
Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований - (проект №13-04-01886) и ГБОУ ВПО «ПСПбГМУ им. И.П.Павлова» МЗ РФ - грант для молодых ученых в области фундаментальных исследований.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Kestenbaum В, Sampson JN, Rudser KD. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16(2):520-528
2. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31-38
3. Fang X Ginsberg C, Sugatani T et al. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. Kidney Int 2014;85(1):142-150
4. Portale AA, Halloran BP, Murphy MM et al. Oral intake of phosphorus can determine the serum concentration of 1,25-di-hydroxyvitamin D by determining its production rate in humans. J Clin Invest 1986;77(1):7-12
5. Slatopolsky E. The intact nephron hypothesis: the concept and its implications for phosphate management in CKD-related mineral and bone disorder. Kidney Int 2011;79:3-8
6. Denda M, Finch J, Slatopolsky E. Phosphorus accelerates the development of parathyroid hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis 1996;28(4):596-602
7. Martin DR, Ritter CS, Slatopolsky E et al. Acute regulation of parathyroid hormone by dietary phosphate. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;289(4):729-734
8. Hsu CY Chertow GM. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2002 Aug;17(8):1419-1425
9. Murayama A, Takeyama K, Kitanaka S et al. Positive and negative regulations of the renal 25-hydroxyvitamin D3
lalpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin, and 1alpha,25(OH)2D3 in intact animals. Endocrinology. 1999;140(5):2224-2231
10. Hasegawa H, Nagano N, Urakawa I et al. Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:975-980
11. Prié D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/ Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1717-1722
12. Andrukhova O, Zeitz U, Goetz R et al. FGF23 acts directly on renal proximal tubules to induce phosphaturia through activation of the ERK1/2-SGK1 signaling pathway. Bone 2012;51(3):621-628
13. Добронравов ВА. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15(4): 11-20
14. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Klotho and chronic kidney disease. Contrib Nephrol 2013;180:47-63
15. Urakawa I, Yamazaki X Shimada T et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006; 444(7120):770-774
16. Martin A, David V, Quarles LD. Regulation and function of the FGF23/klotho endocrine pathways. Physiol Rev 2012;92(1):131-155
17. Kuro-o М. Phosphate and Klotho. Kidney International 2011;79 (Suppl 121):20-23
18. Cha SK, Ortega B, Kurosu H et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(28):9805-9810
19. Drüeke T. Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? Kidney Int 2010;78(11):1057-1060
20. Imura A, Tsuji X Murata M et al. alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science 2007;316(5831):1615-1618
21. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J 2010;24(9):3438-3450
22. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79(12):1370-1378
23. Pavik I, Jaeger P, Ebner L. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: a sequence suggested from a cross-sectional study. Nephrol Dial Transplant 2013;28(2):352-359
24. Aizawa H, Saito X Nakamura T et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998;249:865-871
25. Haruna X Kashihara N, Satoh M et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2331-2336
26. Wang Y, Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009; 54:810-817
27. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Decreased renal alpha-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. Kidney Int 2012;81:539-547
28. Fliser D, Kollerits B, Never U et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (9): 2600-2608
29. Titan SM, Zatz R, Graciolli FG et al. FGF-23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 6 (2): 241-247
30. Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359 (6): 584-592
31. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22 (1): 124-136
32. Vervloet M, Larsson T. Fibroblast growth factor-23 and
Klotho in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; Suppl. 1: 130135
33. Mirza MA, Larsson A, Lind L et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009; 205 (2): 385-390
34. Mirza MA, Hansen T, Johansson L et al. Relationship between circulating FGF-23 and total body atherosclerosis in the community. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (10): 3125-3131
35. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78 (7): 679-685
36. Kirkpantur A, Balci M, Gurbuz CA et al. Serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) levels are independently associated with left ventricular mass and myocardial performance index in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26 (4): 1346-1354
37. Kusaba T, Okigawa M, Matui A et al. Klotho is associated with VEGF receptor-2 and the transient receptor potential canoni-cal-1 Ca channel to maintain endothelial integrity. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (45): 19308-19313
38. Nagai R, Saito X Ohyama Y et al. Endothelial dysfunction in the klotho mouse and downregulation of klotho gene expression in various animal models of vascular and metabolic diseases. Cell Mol Life Sci 2000; 57 (5): 738-746
39. Sakan H, Nakatani K, Asai O et al. Reduced Renal a-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism. PLoS One 2014;9(1):e86301
40. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2205-2215
41. Prié D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/ Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(9):1717-1722
42. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int 2012;82(7):737-747
43. Isakova T, Gutierrez O, Shah A. Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19(3):615-623
44. Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I et al. The role of vitamin D in the FGF23, klotho, and phosphate bone-kidney endocrine axis. RevEndocr Metab Disord 2012;13(1):57-69.
45. Kido S, Kaneko I, Tatsumi S et al.Vitamin D and type II sodium-dependent phosphate cotransporters. Contrib Nephrol 2013;180:86-97
46. Biber J, Hernando N, Forster I. Phosphate transporters and their function. Annu Rev Physiol 2013;75:535-550
47. Sitara D. Correlation among hyperphosphatemia, type II sodium phosphate transporter activity, and vitamin D metabolism in Fgf-23 null mice. Ann N Y Acad Sci 2007;1116:485-493
48. Rowe PS. Regulation of bone-renal mineral and energy metabolism: the PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM pathway. Crit RevEukaryot Gene Expr 2012;22(1):61-86
49. Quarles LD. «FGF23, PHEX, and MEPE regulation of phosphate homeostasis and skeletal mineralization.» Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;285(1):1-9
50. Villa-Bellosta R, Ravera S, Sorribas V et al. The Na+-Pi cotransporter PiT-2 (SLC20A2) is expressed in the apical membrane of rat renal proximal tubules and regulated by dietary Pi. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:691-699
51. Добронравов ВА, Богданова ЕО, Семенова НЮ, и др. Почечная экспрессия белка aKlotho, фактор роста фибробла-стов 23 и паратиреоидный гормон при экспериментальном моделировании ранних стадий хронического повреждения почек. Нефрология 2014; 18(2): 42-45
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 20.01.2014 г.
Принята в печать: 25.03.2014 г.
