CC BY
32
Репродуктивное здоровье девочки
Хащенко Е.П.1, Пустынникова М.Ю.2, Кюрдзиди С.О.1, Уварова Е.В.1, 3, Сальникова С.А.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Патогенез формирования болевого синдрома при эндометриозе на фоне дисрегуляции нейротрансмиттеров и активации системного воспаления
Хронический стресс и системное воспаление при эндометриозе могут быть одними из причин развития расстройств настроения и сниженного психоэмоционального статуса пациенток. Известно, что гуморальная серотонин-транспортная система у пациенток с генитальным эндометриозом характеризуется сниженными показателями количественного содержания серотонина в сыворотке крови, коррелирует с выраженностью болевого синдрома и аффективными симптомами, при этом метаболизм триптофана по кинуре-ниновому пути с накоплением токсичной хинолиновой кислоты повышен, что, в свою очередь, усиливает процессы нейровоспаления и усугубляет тревожно-депрессивную симптоматику. Особое внимание уделено дисрегуляции системного действия окситоцина и его рецепторам, а также уровню гистамина в патогенезе эндометриоза и формированию негативных эмоциональных состояний. Известно, что высокое содержание оксито-циновых рецепторов влияет на выработку циклооксигеназы 2 и простагландинов F2a и Е, которые являются медиаторами боли и служат причиной развития и усугубления дис-менореи при эндометриозе. Определение патогенетических путей развития дисменореи при эндометриозе имеет большое значение для понимания действенных терапевтических схем в дальнейшем.
Ключевые слова: системное воспаление; эстрогены; триптофан; серотонин; гистамин; окситоцин; эндометриоз; дисменорея
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минздрава России «Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе до 18 лет)» 18-А21.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Вклад авторов. Концепция работы, поиск и анализ литературных источников, постановка задач и дизайн исследования, написание и редактирование текста - Хащенко Е.П., Пустынникова М.Ю, Сальникова И.А., Кюрдзиди С. О.; финальное редактирование текста - Хащенко Е.П., Уварова Е.В.
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детей и подростков) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина д. 4. Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3195-307X
Для цитирования: Хащенко Е.П., Пустынникова М.Ю., Кюрдзиди С.О., Уварова Е.В., Сальникова С.А. Патогенез формирования болевого синдрома при эндометриозе на фоне дисрегуляции нейротрансмиттеров и активации системного воспаления // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 3. С. 65-76. 001: https://www.doi. огд/10.33029/1816-2134-2022-18-3-65-76
Статья поступила в редакцию 28.07.2022. Принята в печать 05.09.2022.
Khashchenko E.P.1, Pustynnikova M.Yu.2, Kyurdzidi S.O.3, Uvarova E.V.1- 3, Salnikova S.A.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 Lomonosov Moscow State University, 119991, Moscow, Russian Federation
3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Neurotransmitter dysregulation and activation of systemic inflammation in the pathogenesis of pain syndrome in endometriosis
Chronic stress and systemic inflammation in endometriosis may be one of the reasons for mood disorders development and reduced psycho-emotional status of patients. Humoral serotonin transport system in patients with genital endometriosis is characterized by reduced quantitative levels of serotonin in the blood serum, correlates with the severity of pain syndrome and affective symptoms, while the metabolism of tryptophan along the kininurenin pathway with the accumulation of toxic quinolinic acid is increased, which in turn enhances the processes neuroinflammation and exacerbate anxiety-depressive symptoms. Particular attention of the review is paid to the dysregulation of the systemic action of oxytocin and its receptors, as well as the level of histamine in the pathogenesis of endometriosis and the formation of negative emotional states. High content of oxytocin receptors affects the production of cyclooxygenase 2 and prostaglandins F2a and E, which are pain mediators and cause the development and aggravation of dysmenorrhea in endometriosis. Determining the pathogenetic pathways for the development of dysmenorrhea in endometriosis is of great importance for understanding effective therapeutic regimens in the future. Keywords: systemic inflammation; estrogens; tryptophan; serotonin; histamine; oxytocin; endometriosis; dysmenorrhea
Financing. The work was financially supported by the state task of the Ministry of Health «The role of disorders of energy metabolism and immune defense in the development of various forms of endometriosis, the development of personalized therapy and the prediction of its effectiveness in the early reproductive period (from menarche to 18 years)» 18-A21. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interest.
Authors" contribution. Concept of work, search and analysis of literary sources, problem setting and research design, writing and editing the text - Khashchenko E.P., Pustynnikova M.Yu., Salnikova I.A., Kyurdzidi S.O.; final editing of the text - Khashchenko E.P., Uvarova E.V.
For citation: Khashchenko E.P., Pustynnikova M.Yu., Kyurdzidi S.O., Uvarova E.V., Salnikova S.A. Neurotransmitter dysregulation and activation of systemic inflammation in the pathogenesis of pain syndrome in endometriosis. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (3): 65-76. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-3-65-76 (in Russian) Received 28.07.2022. Accepted 05.09.2022.
Множество симптомов, связанных с эндометриозом, таких как хроническая тазовая боль, менструальная боль, диспареуния и кровяные выделения вне менструального цикла, являются серьезными факторами снижения качества жизни пациенток с эндометриозом. В большинстве случаев боль возникает с первой менструации и наблюдается не только во время менструации, но и в другие дни менструального цикла, а также усиливается со временем. Учитывая задержку диагностики патологии и хронический характер заболевания, данные симптомы могут приводить к гипералге-зии, центральной сенсибилизации, раз-
витию признаков тревожно-депрессивных симптомов и в целом способствовать прогрессированию заболевания, образуя порочный круг. Многочисленные контролируемые исследования показали, что эндометриоз может отрицательно влиять на общее психологическое состояние женщин и их партнеров, налаживание отношений и общее качество жизни, физическое и социальное функционирование молодых пациенток [1].
Различная локализация боли, в том числе в нетипичных местах (разлитая боль без четкой локализации, паховая область, промежность, крестец), а также характер болевого синдрома (пекущая, режу-
щая, колющая, давящая боль) могут быть проявлением невропатической боли, возникновение которой объясняется дисрегу-ляцией иммунного ответа и иннервации, опосредуемой эстрогенами, в очагах эндометриоза. Нейроиммунное взаимодействие, регулируемое эстрогенами, играет одну из ключевых ролей в сенсибилизации периферических нервов и усиления невропатической боли при эндометриозе [2]. Взаимосвязь нарушения секреции половых гормонов, нейротрансмиттеров и развития негативных эмоциональных состояний у пациенток с эндометриозом представляется не до конца понятной.
Нейротрансмиттер 5-гидрокситрипта-мин (5-НТ), или серотонин, наиболее известен своей ролью в патофизиологии различных нервно-психических расстройств. Серотонин синтезируется посредством двухстадийного метаболического пути: сначала триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан (5-HTP) с помощью триптофангидроксилазы (TPH), что является скорость-лимитирующей стадией. За этим следует декарбоксилирование 5-HTP декарбоксилазой ароматических L-кислот с образованием 5-HT [3]. Серотонин действует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС), где он синтезируется нейронами шва в стволе головного мозга, на периферии он может играть несколько ролей в качестве гормона, ауто- или паракринного фактора и синтезироваться как нейронами кишечника, так и энтерохромаффинными клетками, расположенными в желудочно-кишечном тракте [4]. Гематоэнцефалический барьер разделяет системный и центральный пулы серотонина. Серотонин участвует в регуляции ряда биологических функций внутри и за пределами ЦНС. В ЦНС 5-HT участвует в регуляции настроения и социального познания, нейрогенезе и памяти [4]. Се-ротонинергическая дисрегуляция связана с многочисленными психологическими состояниями, в частности с большим депрессивным расстройством [5].
Транспортер серотонина (SERT) отвечает за обратный захват свободного 5-НТ в синаптической щели. На этом основан механизм действия препаратов, инги-бирующих обратный захват серотонина (СИОЗС), обычно используемых в качестве антидепрессантов или анксиолитиче-ской терапии. Блокируя обратный захват молекул 5-HT с помощью SERT, СИОЗС увеличивают внеклеточную концентрацию нейротрансмиттера. Фармакологический акцент на роли 5-НТ в ЦНС особенно важен, учитывая, что примерно 90-95% 5-НТ в организме локализовано на периферии, формируя, таким образом, основу для большинства серотонинергических влияний [6]. Схематически метаболизм триптофана представлен на рис. 1.
Хроническое воспаление и оксида-тивный стресс, характерные для эндо-метриоза, вызывают нейробиохимические изменения, которые могут способствовать развитию депрессии. Сообщалось, что воспаление может активировать индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), фермент, который катаболизирует триптофан по кинурениновому пути с образованием N-формилкинуренина.
Экспрессия IDO повышается провос-палительными цитокинами, такими как интерферон-у, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО)а, синтез которых усилен у пациенток с эн-дометриозом. Кроме того, при стрессе или связанных с ним условиях усиливается секреция глюкокортикоидов, в особенности кортизола, что приводит к повышению экспрессии триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO), которая также направляет триптофан по кинурениновому пути и ведет к повышению образования кинуренина. Вследствие низкой эффективности потребления внепеченочного кинуренина клетками печени его метаболизм происходит в основном в других органах и тканях. Экспрессия кинуренин-3-монооксигеназы (KMO), с помощью которой кинуренин далее превращается в 3-гидроксикинуренин, также
Серотонин Мелатонин
[TYp «JDoJjDO
Кинуренин 3-гидроксиантраниловая кислота
\
^КМО^
Купи
/
NAD+
V
3-гидроксикинуренин
JHAAO
Г
3-гидроксиантраниловая кислота
Хинолиновая Пиколиновая кислота кислота
Рис. 1. Схема метаболизма триптофана по серотониновому и кинурениновому пути1
НААО - диоксигеназа гидроксиантраниловой кислоты; IDO - индоламин-2,3-диоксигеназа; КАТ - кинуренинаминотрансфераза; КМО -кинуренинмонооксигеназа; Kynu - кинуре-ниназа; LAT - переносчики L-аминокислот; QPRT - хинолинатфосфорибозилтрансфераза; TDO - триптофан-2,3-диоксигеназа; Trp - триптофан
повышается провоспалительными цито-кинами [7]. В связи с этим при воспалении образование 3-гидроксикинуренина увеличивается намного быстрее, чем образование кинуреновой кислоты с помощью ки-нуренинаминотрансфераз (КАТ), и баланс между формированием 3-гидроксикинуре-нина и кинуреновой кислотой сдвигается в сторону 3-гидроксикинуренина (см. рис. 1).
При повышении продукции 3-гидроксики-нуренина может усиливаться образование хинолиновой кислоты. Обнаружено, что при активации макрофагов, связанной с воспалением, они становятся мощными продуцентами хинолиновой кислоты [8]. В мозге повышенный окислительный распад триптофана приводит к низкой доступности триптофана для синтеза се-ротонина. Более того, при воспалении и активации IDO серотонин метаболизи-руется не только с помощью моноами-ноксидазы (MAO) в 5-гидроксииндолуксус-ную кислоту, но также с помощью IDO до 5-гидроксикинурамина, вследствие чего равновесная концентрация серотонина в мозге снижается. Это является патогенетическим фактором развития симптомов депрессивных расстройств при системном воспалении, что может наблюдаться при эндометриозе.
IDO играет роль связующего звена между процессами воспаления и нейроток-сичной ветвью ферментативных реакций кинуренинового пути. Провоспалительные цитокины могут индуцировать активацию ИДО, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня кинуренина и его токсичного метаболита - хинолиновой кислоты. Кроме того, активация ИДО связана с процессами расщепления серотонина. Воспалительный процесс и активация кинуренинового пути, включая эксайто-токсичность Ы-метил^-аспартатного рецептора (NMDA), так же как и сниженный уровень серотонина, ассоциированы с патофизиологией депрессии (рис. 2). Антагонисты NMDA-рецепторов, такие как ке-тамин, снижают активность активированного пути с NMDA-рецептора и усиливают эффект антидепрессивной терапии (рис. 3, серые стрелки).
При воспалении и повышении распада триптофана увеличение периферической концентрации кинуренина усиливает по-
1 URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731701/full 68 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 18. № 3, 2022
Триптофан-
( Триптофа^ —гидроксилаз^ ( Серотонин )^.МД0
Глюкокортикоиды ТЭ0 +
Ю0
^у
Т^а И-1,2,6 АФК
Ю0 I
5-0Н-индолуксусная кислота
Кинуренин
^ КМО
ЛПС ^ [5-0Н-кинурамин] (Мелатонин) 11.-4
Антраниловая кислота
[3-0Н-кинуренйн^АТ
Кинурениназа
\
[ Гликолиз )-*+"
3-0Н-антраниловая кислота
Кинурениновая кислота
Ксантуреновая кислота
Дофаминергическая нейротрансмиссия
3-ИД01
Глутарил КоА
Пиколиновая кислота
Хинолиновая кислота
\ [ Инсулинорезистентность ]
т01ип7Т +
АТФ
I
НАД+
Рис. 2. Схема путей метаболизма триптофана
Глюконегенез
3-НАО - 3-гидроксиантранилатоксидаза; АТФ - аденозинтрифосфат, ЫАй+ - никотинамидаденин-динуклеотид; о7пАсНЯ - а7 никотиновый ацетилхолиновый рецептор; т01иИ II - метаботропные глутаматные рецепторы группы II; ЫМйА-Я - Ы-метил-й-аспартатные рецепторы.
+
следующий метаболизм кинуренина в головном мозге, так как кинуренин может проникать через гематоэнцефалический барьер. Показано, что при иммунной активации метаболизм кинуренина в астроци-тах и микроглии повышен, соответственно содержание кинуренина в головном мозге увеличивается и за счет центрального кинуренина, синтезируемого в мозге, и дополнительно за счет кинуренина из источников на периферии.
Стоит отметить, что нейротоксичные метаболиты кинуренина могут активировать апоптоз астроцитов и в меньшей степени нейронов, что ослабляет нейроглиальное взаимодействие и приводит к снижению синтеза нейротрофи-ческих факторов, таких как глиальный и мозговой нейротрофические факторы [9]. Гибель астроцитов может также нарушать метаболизм глутамата в глутамин ферментом глутаматсинтетазой, кото-
рый, как известно, происходит главным образом в астроцитах. Отечественными авторами было показано, что гуморальная серотонин-транспортная система у пациенток с генитальным эндометрио-
Триптофан
Сш}
Кинуренин
[Серотонин] Антидепрессанты
Хинолиновая кислота
Пиколиновая кислота
Депрессия 4 ШЭД
Антагонисты ШЭД
Антидепрессивные эффекты
Рис. 3. Роль метаболизма триптофана по кину-рениновому пути в патофизиологии депрессии
зом характеризуется сниженными показателями количественного содержания серотонина в сыворотке крови. При этом концентрация серотонина в сыворотке крови больных генитальным эндометрио-зом коррелирует с выраженностью болевого синдрома и тревожно-депрессивной симптоматикой [10].
Таким образом, хронический стресс и системное воспаление при эндометри-озе могут быть одной из причин развития расстройств настроения и сниженного психоэмоционального статуса пациенток.
Известно, что у пациенток с эндоме-триоз-ассоциированным болевым синдромом прослеживается достоверная тенденция к развитию неустойчивости психоэмоционального статуса. При этом установлено, что уровень оксито-цина (ОХТ) в сыворотке крови повышен у женщин с генитальным эндометрио-зом, которые испытывают длительные негативные переживания. Рецепторы ок-ситоцина (ОХТЯ) принимают участие во многих физиологических реакциях, таких как сокращение гладкомышечных клеток, лактация, экспрессия простаглан-дина, лютеолиз, пролиферация; влияют на мужскую фертильность и сердечнососудистую систему; недавно установлена их роль в регуляции социального, репродуктивного и агрессивного поведения. В гладкомышечных и эпителиальных клетках эндометриоидных гетеротопий были обнаружены ОХТЯ. Оказалось, что у женщин с эндометриозом уровень ОХТ в сыворотке крови более высокий. Эти данные послужили основой для изучения роли системы ОХТ/ОХТЯ в патогенезе эндометриоза.
Эстрогены являются одним из внеклеточных сигналов, которые регулируют экспрессию ОХТЯ. Центральное действие окситоцина зависит от уровня половых гормонов и от половой принадлежности. Высокое содержание ОХТЯ влияет на выработку циклооксигеназы 2 (СОХ-2) и простагландина F2a (PGF2a), которые
известны как медиаторы боли и способны в дальнейшем повышать уровни окситоцина PGE2. PGF2a в комбинации с PGE2 повышает экспрессию COX-2, которая, в свою очередь, повышает уровень синте-тазы PGE2 и, таким образом, служит причиной развития и усугубления дисменореи при эндометриозе.
Система OXT рассматривается с позиций потенциального использования в диагностике и прогнозирования лечения как при эндометриозе, так и при различных психических расстройствах, таких как расстройства настроения и тревожные расстройства. Доклинические исследования показали, что OXT взаимодействует с нейротрансмиттерами, которые, как считается, играют центральную роль в развитии тревоги и депрессии, такими как серотонин, дофамин [11] и гамма-амино-масляная кислота (ГАМК) [12]. Кроме того, в доклинических исследованиях было отмечено взаимодействие OXT с гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системой (ГГН), основной системой формирования стрессовых реакций. В норме OXT действует на ось ГГН посредством регуляции отрицательной обратной связи через кортизол и подавление экспрессии рилизинг-фактора кортикотропина, снижая таким образом активность оси ГГН [13]. Благодаря этому механизму OXT может проявлять свои антистрессорные свойства, которые, по-видимому, защищают от избыточной активации депрессии и беспокойства.
Несмотря на то что данные о связи уровня OXT в плазме с симптомами аффективных расстройств противоречивы, в одном исследовании было обнаружено значительное повышение концентрации OXT в плазме у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми респондентами. При этом чрезвычайно высокие уровни OXT могут быть связаны с более тяжелыми симптомами депрессии, что свидетельствует о нарушении регуляции системы OXT. Другое исследование, в котором
изучался уровень ОХТ как маркер прогноза, показало, что у подростков уровень ОХТ был выше в группе с резистентной к лечению депрессией, чем в группе контроля и в группе пациентов с нерезистентной к лечению депрессией [14]. Была обнаружена положительная корреляция между уровнем тревожности и уровнем ОХТ в периферической крови у здоровых студенток, беременных [15], амбулаторных психиатрических больных [16]. Однако существуют исследования, показывающие и обратную взаимосвязь. Взаимосвязь ОХТ с тревожностью, по-видимому, регулируется типом тревожности, полом и возрастом, что может объяснить расхождения в результатах между исследованиями. В выборке здоровых студентов у женщин выявлена положительная корреляция между уровнем ОХТ и состоянием тревожности. Другое исследование показало, что более высокий уровень ОХТ связан с тревогой привязанности у женщин, но не у мужчин. Половые стероиды, такие как эстрадиол, могут влиять на ОХТ, а ОХТ, по-видимому, оказывает специфическое для пола поведенческое действие. Кроме того, в одном из экспериментальных исследований на мышах было показано, что ОХТ может вызывать усиление начального ощущения стресса, которое сопровождалось усилением связанных со стрессом реакций в поясной извилине и предклинье в головном мозге испытуемых животных. Более того, уровень воспринимаемого стресса положительно коррелировал с активностью передней поясной извилины и предклинья в этом же эксперименте. Эти результаты подтверждают гипотезу исследователей о том, что ОХТ может вызывать предвзятость самореферентной обработки, связанную с повышенным восприятием и осознанием психосоциального стресса.
Интересно, что предполагаемое усиление самореферентной обработки не сопровождается повышением уровня кор-тизола, и это позволяет исследователям
предполагать, что усиленное ощущение психосоциального стресса не связано автоматически с усилением активации оси стресса. Данное наблюдение за неизмененными уровнями кортизола согласуется с мнением, что эффекты ОХТ на психосоциальный стресс зависят от контекста и микроокружения. Стоит отметить, что в условиях постоянной стимуляции может происходить десенсибилизация рецепторов, что также наблюдается при изучении ОХТЯ [17]. Таким образом, повышенный уровень ОХТ в периферической крови может отражать течение эн-дометриоза, но прямой связи с уровнем симптомов тревоги, депрессии, а также сниженным качеством жизни пациенток с данным заболеванием не выявлено, что может быть объяснено десенсити-зацией центральных ОХТЯ и дисрегуля-цией его центрального действия, направленного на совладание со стрессовыми ситуациями [18].
Значимую роль в поддержании и формировании болевой доминанты в над-сегментарных структурах ЦНС, а также в формировании психогенного компонента боли играет также нарушение обмена ги-стамина. Гистамин является биогенным амином, содержащимся главным образом в базофильных лейкоцитах, тучных клетках и тромбоцитах. Гистамин, являясь ноциогенным, провоцирующим боль соединением, высвобождаясь из тучных клеток и тромбоцитов, способен вызывать чувство боли, потенцируя в том числе и ноциальный эффект брадикинина. В настоящее время гистамину отводится важная роль в деятельности ноцицептивной системы и центральной регуляции болевой чувствительности [19].
В одном из отечественных исследований была выявлена прямая связь между интенсивностью болевого синдрома и уровнем гистамина в периферической крови у пациенток с наружным гениталь-ным эндометриозом [20]. Повышение концентрации гистамина в сыворотке крови
в пределах 1,16-2,0 нг/мл характеризовало болевой синдром легкой степени, что соответствовало интенсивности боли легкой степени (2-3 балла по Международной визуально-аналоговой шкале - ВАШ). Концентрация гистамина от 2,1 до 3,0 нг/мл соответствовала умеренным болям средней степени интенсивности (4-6 баллов по ВАШ). Содержание гистамина выше 3,0 нг/мл характеризовало боль высокой интенсивности (7-10 баллов по ВАШ). Частота встречаемости депрессивных расстройств у женщин с хронической тазовой болью (ХТБ), по данным авторов, составила 58,3%, из них основную часть - женщины с выраженной степенью болевого синдрома по ВАШ [18]. Увеличение содержания гистамина в плазме крови у женщин с эндометриозом могло быть объяснено длительной сенсибилизацией к клеткам эндометриоидных гетеротопий и менструальной крови в брюшной полости, запускающей механизм синтеза 1дЕ, который при взаимодействии с поверхностью ба-зофилов периферической крови и тучных клеток вызывает их дегрануляцию с высвобождением гистамина [20].
Кроме описанных механизмов формирования аффективных нарушений у пациенток с эндометриозом на фоне системного воспаления и дисрегуляции нейротрансмиттеров, показано нарушение функциональной активности и связей головного мозга у пациенток с болевым синдромом. Важную роль в невропатическом контексте играет нарушение ГАМК-ергической и глутаматергической систем. В исследованиях на мышах было показано нарушение глутаматергической и ГАМК-ергической передачи сигналов на нейроны миндалевидного тела у мышей с эндометриозом [21].
Глутамат является основным посредником передачи возбуждающих сигналов во время долговременной пластичности как в физиологических, так и в патологических условиях [21]. Связанные с ноцицептивными или болевыми сигна-
лами метаботропные рецепторы подтипа глутамата участвуют в различных типах синаптической модуляции и пластичности от периферии до спинного мозга [22]. Центральная сенсибилизация в нейронах задних рогов может быть вызвана увеличением возбуждающей синаптиче-ской передачи, опосредованной через рецепторы глутамата ЫМЮА и а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата, или потерей тормозной синаптической передачи (растормаживанием), опосредованной через ГАМК и рецепторы глицина. Миндалевидные рецепторы ЫМЮА играют роль в поддержании невропатической боли [23].
Потенциальная роль ГАМК-ергической дисфункции в аффективных расстройствах впервые была предложена ЕтпсИ и соавт. на основании эффективности валь-проата при лечении пациентов с биполярным расстройством. Они предположили, что вальпроат за счет повышения концентрации ГАМК в мозге может компенсировать потенциальный дефицит ГАМК-ергической системы, и сформулировали гипотезу участия ГАМК в формировании расстройств настроения. Исследования на животных и клинические исследования показали, хотя и с противоречивыми результатами, что дефицит ГАМК-ергической активности может иметь решающее значение в патофизиологии расстройств настроения. Кроме того, ГАМК-ергическая передача, по-видимому, участвует в механизме действия антидепрессантов, стабилизаторов настроения и электросудорожной терапии в дополнение к бензодиазепинам и новым нейролептикам (например, оланзапину и клозапину), которые используются при лечении расстройств настроения. Известно, что нарушение регуляции глутаматергиче-ской системы вызывает нейротоксичность и негативно влияет на нейротрансмиссию, нейроэнергетику и жизнеспособность клеток [24]. Поскольку глутамат является ключевым фактором синаптической передачи и пластичности, кажется, что аномалии
глутаматергической системы могут быть частично связаны с синаптическими аномалиями при аффективных расстройствах, в том числе у пациенток с генитальным эндометриозом.
Островковая доля, область мозга, участвующая в интеграции интероцептивных, аффективных и когнитивных сигналов, находится в центре внимания нейровизуа-лизационных исследований боли, так как она одна из наиболее постоянно активируемых областей при острой и хронической боли. В отличие от женщин с относительно бессимптомным эндометриозом, женщины с эндометриозом, ассоциированным с ХТБ, демонстрируют нетазовую гипер-алгезию и уменьшение объема серого вещества в ключевых областях нервной обработки боли, таких как островок [25]. По сравнению с контрольной группой того же возраста у женщин с эндометриозом, ассоциированным с ХТБ, наблюдаются повышенный уровень комбинированного глутамина-глутамата ^1х) в передней части островка и большая связь передней части островка с медиальной пре-фронтальной корой. Показано, что увеличение связи между этими областями положительно коррелирует с концентрацией Glx в передней части островка, а также с клинической тревогой, депрессией и интенсивностью боли у пациенток с эндометриозом [26].
Хроническая боль в значительной степени влияет на качество жизни человека, приводя к депрессии, тревоге и усталости [27]. У пациентов с тревогой и депрессией часто наблюдается нарушение регуляции активности миндалевидного тела. Хронический стресс у людей также вызывает гиперактивность миндалевидного тела, что может быть также ассоциировано с появлением тревожных и депрессивных расстройств [28]. Более того, гиппокамп - одна из важнейших областей мозга, участвующих в обучении и обработке памяти, а также в формировании тревоги и депрессии, важный кандидат
в качестве субстрата для когнитивных и аффективных симптомов невропатической боли.
Стоит отметить, что, по данным некоторых статей, в разных отделах мозга, включая лобную, теменную и затылочную или сенсомоторную и соматосенсорную области, наблюдались изменения в активности электроэнцефалографии (ЭЭГ), связанной с хронической болью. Так, было показано, что в фоновой ЭЭГ у пациенток с хронической тазовой болью наблюдалось увеличение т-активности, что может быть связано со снижением торможения таламуса [29]. Это явление называется та-ламокортикальной дисритмией, дисфункцией ЦНС, которая может быть связана со многими болезненными расстройствами и является маркером тяжелой хронической невропатической боли.
Кроме того, было показано, что у пациенток с невропатической болью может быть увеличена а-активность в состоянии покоя, и это может быть причиной частых когнитивных дисфункций и чувства усталости [30]. При этом катастрофизация боли, ощущение острой боли, ожидание болевого приступа могут быть причиной снижения а-активности [31]. Было показано также, что хроническая тазовая боль связана с изменениями амплитуд вызванных потенциалов в ответ на соматосенсор-ную и визуальную информацию, что может объяснять повышенное внимание к биологическим сигналам и генерализованную активацию мозга в связи с необходимостью быстрых реакций на эти сигналы.
В ходе исследования, проведенного на мышах, было показано, что при эндоме-триозе изменяется экспрессия нескольких генов в областях мозга, связанных с болью, тревогой и депрессией. Сообщалось, что в ответ на стресс экспрессируется ген липокалина-2 (1_сп2), и это способствует изменениям в морфологии и возбудимости нейронов [32]. По данным результатов другого исследования, экспрессия 1_сп2 также повышена в миндалевидном теле
при эндометриозе у мышей. Подавление экспрессии гена лактазы в островковой доле также может играть важную роль в индуцированной эндометриозом болевой сенсибилизации, так как дефицит лактазы ассоциирован с абдоминальными болевыми синдромами. Кроме того, было показано, что в островковой доле уровни белков Gpr88 (G-Protein Coupled Receptor 88 - рецептор, связанный с G-белком 88) и Glra3 (Glycine receptor subunit alpha-3 -субъединица альфа-3 глицинового рецептора), участвующих в формировании чувства тревоги и боли соответственно, значительно выше в группе мышей с эн-дометриозом по сравнению с группой контроля.
Также было показано снижение экспрессии Nptx2 (Neuronal pentraxin-2 - нейро-нальный пентраксин-2) в миндалевидном теле мышей с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Другое исследование показало, что Nptx2 играет важную роль в контроле динамики нейронной сети, выявляя потенциальные терапевтические мишени для расстройств настроения с дисбалансом процессов торможения/ возбуждения. Meirsman и соавт. сообщили, что Gpr88, экспрессируемый в нейронах c рецепторами аденозина А2А (A2AR), усиливает поведение, подобное тревоге, не влияя на конфликтную тревогу и реакцию страха [33], тогда как мыши, лишенные Gpr88, демонстрируют моторный дефицит, улучшенное пространственное обучение и низкую тревожность, реверсируемую антагонистом дельта-опиоидов [34]. У мышей с эндометриозом было продемонстрировано увеличение экспрессии Gpr88.
Другие гены с известной функцией, связанной с наблюдаемыми вариациями поведения, идентифицированные как имеющие значительные кратные изменения у мышей с эндометриозом, такие как Chrnb4 (ген субъединицы нейронального ацетилхолинового рецептора бета-4) и Npas4 (ген, кодирующий нейрональный белок 4, содержащий PAS-домен), экс-
прессируются в гиппокампе. Данные гены имеют повышенную экспрессию у мышей с эндометриозом по сравнению с мышами из контрольной группы.
Таким образом, несмотря на то что единая концепция патогенеза эндоме-триоза в настоящее время отсутствует, существующие данные свидетельствуют о наличии общности патогенетических путей развития эндометриоза и симптомов аффективных расстройств, которые вносят дополнительный вклад в снижение качества жизни пациенток раннего репродуктивного возраста с разными формами эндометриоза. К таким патогенетическим путям можно отнести воспаление, которое играет одну из центральных ролей в развитии эндометриоза, а также индуцирует метаболизм триптофана по кинуренино-вому пути, снижая продукцию серотонина, увеличивая продукцию токсичной хино-линовой кислоты и эксайтотоксичность рецептора NMDA.
Данный механизм может играть важную роль в патофизиологии аффективных симптомов у пациенток с эндометриозом. Общность патогенетических путей включает также нарушение баланса эстрадиола и прогестерона в сторону патологического увеличения концентрации первого, возможные нарушения в передаче других нейромедиато-ров, таких как глутамат и ГАМК, и централизацию и гиперсенситизацию к боли за счет изменений секреции нейротрофиче-ских факторов и изменений функциональных связей головного мозга, ведущих к гипералгезии. Общность патогенетических путей эндометриоза и симптомов аффективных расстройств указывает на необходимость учета особенностей психологического статуса данной группы пациенток и качества их жизни при проведении лечения, а также поиска предикторов как развития аффективных расстройств, так и прогноза эффективности проводимой терапии с целью ее возможной оптимизации.
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khaschenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Пустынникова Маргарита Юрьевна (Margarita Yu. Pustynnikova) - студент факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected]
Кюрдзиди Станислав Олегович (Stanislav O. Kyurdzidi) - аспирант кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] htttp://orsid.org/0000-0002-6316-1325
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Литература/References
1. Li F., Alderman M. H., Tal A., et al. Hematogenous Dissemination of Mesenchymal Stem Cells from Endometriosis. Stem Cells. 2018; 36 (6): 881-90.
2. Li S. H., Graham B. M. Why are women so vulnerable to anxiety, trauma-related and stress-related disorders? The potential role of sex hormones. The Lancet Psychiatry. 2017; 4 (1): 73-82.
3. Abbas A. K., Lichtman A. H., Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. South Asia Edition-E-Book. Elsevier Health Sciences, 2021.
4. Aerts L., Grangier L., Streuli I., et al. Psychosocial impact of endometriosis: From co-morbidity to intervention. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018; 50: 2-10.
5. van Aken M., Oosterman J., van Rijn T., et al. Hair cortisol and the relationship with chronic pain and quality of life in endometriosis patients. Psychoneuroendocrinology. 2018; 89: 216-22.
6. Alenina N., Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behavioural Brain Research. 2015; 277: 49-57.
7. As-Sanie S., Harris R. E., Napadow V., et al. Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: A voxel-based morphometry study. PAIN®. 2012; 153 (5): 1006-14.
8. As-Sanie S., Kim J., Schmidt-Wilcke T., et al. Functional connectivity is associated with altered brain chemistry in women with endometriosis-associated chronic pelvic pain. The Journal of Pain. 2016; 17 (1): 1-13.
9. Bendix M., Uvnas-Moberg K., Petersson M., et al. Plasma oxytocin and personality traits in psychiatric outpatients. Psychoneuroendo-crinology. 2015; 57: 102-10.
10. Bolea-Alamanac B., Bailey S. J., Lovick T. A., et al. Female psycho-pharmacology matters! Towards a sex-specific psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology. 2018; 32 (2): 125-33.
11. Chandra P. S., Ranjan S. Psychosomatic obstetrics and gyneco-logy - A neglected field? // Current Opinion in Psychiatry. 2007; 20 (2): 168-73.
12. Chang K. K., Liu L. B., Jin L. P., et al. IL-27 triggers IL-10 production in Th17 cells via a c-Maf/RORyt/Blimp-1 signal to promote
the progression of endometriosis. Cell Death & Disease 2017; 8 (3): e2666—e2666.
13. Chen S. Der, Wang Y. L., Liang S. F., Shaw F. Z. Rapid amygdala kindling causes motor seizure and comorbidity of anxiety- and depression-like behaviors in rats. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2016; 10: 129.
14. Chruscicka B., Cowan C. S. M., Wallace Fitzsimons S. E., et al. Molecular, biochemical and behavioural evidence for a novel oxyto-cin receptor and serotonin 2C receptor heterocomplex. Neurophar-macology. 2021; 183: 108394.
15. Corriger A., Duclos M., Corcuff J. B., et al. Hormonal status and cognitivo-emotional profile in real-life patients with neuropathic pain: a case control study. Pain Practice. 2019; 19 (7): 703—14.
16. Coxon L., Horne A. W., Vincent K. Pathophysiology of endometri-osis-associated pain: A review of pelvic and central nervous system mechanisms. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018; 51: 53-67.
17. Du Y., Liu X., Guo S. W. Platelets impair natural killer cell reactivity and function in endometriosis through multiple mechanisms. Human Reproduction. 2017; 32 (4): 794-810.
18. Dun E.C., Kho K.A., Morozov V.V., et al. Endometriosis in Adolescents. JSLS : Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2015; 19 (2): e2015.00019.
19. Ebert A. D., Dong L., Merz M., et al. Dienogest 2 mg Daily in the Treatment of Adolescents with Clinically Suspected Endometriosis: The VISanne Study to Assess Safety in ADOlescents. Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. 2017; 30 (5): 560-7.
20. Eckstein M., Scheele D., Weber K., et al. Oxytocin facilitates the sensation of social stress. Human Brain Mapping. 2014; 35 (9): 4741-50.
21. Eisch A.J., Petrik D. Depression and hippocampal neurogenesis: A road to remission? Science. 2012; 338 (6103): 72-5.
22. Eison A.S., Mullins U.L. Regulation of central 5-HT2A receptors: a review of in vivo studies. Behavioural Brain Research. 1995; 73 (1-2): 177-81.
23. El-Merahbi R., Loffler M., Mayer A., Sumara G. The roles of peripheral serotonin in metabolic homeostasis. FEBS Letters. 2015; 589 (15): 1728-34.
24. Felger J.C., Lotrich F.E. Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience. 2013; 246: 199-229.
25. Gargett C.E., Schwab K.E., Brosens J.J., et al. Potential role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of early-onset endometriosis. Molecular Human Reproduction. 2014; 20 (7): 591-8.
26. Gargett C.E., Schwab K.E., Deane J.A. Endometrial stem/progenitor cells: the first 10 years. Human Reproduction Update. 2016; 22 (2): 137-63.
27. Georgin-Lavialle S., Moura D. S., Salvador A., et al. Mast cells' involvement in inflammation pathways linked to depression: evidence in mastocytosis. Molecular Psychiatry 2016; 21 (11): 1511-6.
28. Goetz L.G., Mamillapalli R., Taylor H.S. Low body mass index in endometriosis is promoted by hepatic metabolic gene dysregulation in mice. Biology of Reproduction. 2016; 95 (6): 1-8.
29. Hall O.J., Klein S.L. Progesterone-based compounds affect immune responses and susceptibility to infections at diverse mucosal sites. Mucosal Immunology. 2017; 10 (5): 1097-7.
30. Han R., Liu X., Zheng M., et al. Effect of remote ischemic preconditioning on left atrial remodeling and prothrombotic response after radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation. Pacing and Clinical Electrophysiology. 2018; 41 (3): 246-54.
31. Hapangama D.K., Drury J., Da Silva L., et al. Abnormally located SSEA1+/SOX9+ endometrial epithelial cells with a basalis-like phenotype in the eutopic functionalis layer may play a role in the pathogenesis of endometriosis. Human Reproduction. 2019; 34 (1): 56-68.
32. Hernández-Hernández O.T., Martínez-Mota L., Herrera-Pérez J.J., Jiménez-Rubio G. Role of estradiol in the expression of genes involved in serotonin neurotransmission: implications for female depression. Current Neuropharmacology. 2018; 17 (5): 459-71.
33. Hufnagel D., Li F., Cosar E., et al. The role of stem cells in the etiology and pathophysiology of endometriosis. Seminars in Reproductive Medicine. 2015; 33 (5): 333-40.
34. Hunter A.M., Kwan L., Ercoli L.M., et al. Quantitative electroencephalography biomarkers of cognitive complaints after adjuvant therapy in breast cancer survivors: a pilot study. Psycho-Oncology. 2014; 23 (6): 713-5.
