CC BY
297
УДК 616.9
А. Н. Коваленко1, Ю. В. Лобзин1, В. А. Цинзерлинг2
ПАТОГЕНЕЗ БРЮШНОГО ТИФА: ВЗГЛЯД С СОВРЕМЕННЫХ ПОЗИЦИЙ
1 Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
2 Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Брюшной тиф (БТ) — инфекционная болезнь, вызываемая Salmonella enterica серо-тип typhi (допустимое сокращение — S. typhi). Заболевание известно человечеству с давних времен, так как возбудитель БТ появился приблизительно 50 тыс. лет назад и благодаря особенным механизмам для персистенции в макроорганизме является высоко адаптированным к человеку патогеном [1, 2].
Заболеваемость БТ в развитых странах значительно уменьшилась в сравнении с началом XX столетия. В первую очередь это связано с повсеместным развитием системы централизованного водоснабжения и утилизации отходов человеческой жизнедеятельности. Но болезнь остается серьезной проблемой здравоохранения в развивающихся странах. Применение для лечения хлорамфеникола (левомицетина) изменило мнение о БТ как о жизнеугрожающей болезни. По современным представлениям это тяжелая, но хорошо излечимая инфекция. Сообщения о вспышках резистентного к терапии хлорамфениколом БТ появились в 1972 г., но штаммы S. typhi, выделенные от больных, оставались чувствительными к ко-тримоксазолу и ампициллину. С конца 1980-х гг. зарегистрированы эпидемические вспышки БТ, вызванные штаммами, устойчивыми к хлорамфениколу, ко-тримоксазолу и ампициллину. В настоящее время препаратами выбора для лечения БТ уже являются фторхинолоны и цефалоспорины третьего поколения, но, к сожалению, отмечено снижение чувствительности и к ним [3-6].
Эпидемические вспышки БТ в Средней Азии, трудовые мигранты из этого региона и лица, вернувшиеся из поездок в страны Индийского полуострова и Юго-Восточной Азии, — ведущие причины подъема заболеваемости БТ в России в настоящее время.
Несмотря на многолетнюю историю изучения БТ ряд вопросов патогенеза остается не вполне ясным. Клинические и патолого-анатомические исследования не дали удовлетворительных ответов на вопросы о сущности взаимодействия между организмом хозяина и S. typhi, о непосредственной роли возбудителя в развитии повреждения лимфатических структур кишечника, а также других органов. В отечественной литературе распространены представления о патогенезе и патоморфологии БТ, базирующиеся на работах первой четверти XX в. [7, 8], которые на сегодняшний день следует признать во многом устаревшими. В эксперименте заражение возбудителем БТ животных, вплоть до высших обезьян, не приводит к развитию заболевания, сходного с наблюдаемым у человека. Современные взгляды на патогенез БТ основываются в значительной степени на исследованиях, выполненных на мышах, у которых заражение S. typhimurium вызывает системную инфекцию, похожую на БТ [9]. Однако доказано, что экспериментальная инфекция, вызываемая различными сальмонеллами на разных моделях, не может быть прямо сопоставлена с БТ у человека.
© А. Н. Коваленко, Ю. В. Лобзин, В. А. Цинзерлинг, 2008
В то же время у всех сальмонелл (включая S. typhi) существуют общие свойства, среди которых наиболее важными являются их способность к внутриклеточному паразитированию и сходная локализация специфических повреждений. Это позволило ряду исследователей, в первую очередь А. А. Вальдман [1Q] и Б. М. Ариэлю [11], изучить течение сальмонеллезной инфекции при различных вариантах заражения мышей и кроликов другими сальмонеллами. Очевидно, что полученные результаты в полной мере не могут объяснить патогенез заболевания человека, с учетом использованных методов.
В современных работах зарубежных авторов достаточно полно представлены молекулярно-биологические данные о взаимодействии возбудителя с клетками макроорганизма [4, 12].
На основании патоморфологического анализа 12б секционных наблюдений (городская инфекционная больница им. С. П. Боткина, Санкт-Петербург, 1947-2QQ6 гг.), в сопоставлении с литературными данными, предпринята попытка систематизировать представления о патогенезе заболевания с современных позиций.
Возбудитель БТ (S. typhi) по своим морфологическим, антигенным и культуральным свойствам близок к другим сальмонеллам. Традиционно считается, что в патогенезе БТ ведущее значение имеет эндотоксин липополисахаридной природы, ферментам микроорганизма отводится второстепенная роль. Однако полученные к настоящему времени результаты требуют пересмотра ряда положений.
Недавно была расшифрована полная нуклеотидная последовательность генома S. typhi — полирезистентного штамма CT18, выделенного в 1993 г. от больного ребенка во Вьетнаме [13]. Геном CT18 состоит из 48Q9Q37 пар оснований и включает 4599 предположительно кодирующих последовательностей. При сравнении оказалось, что геномы S. typhi CT18, S. typhimurium и E. coli в целом характеризуются сходной организацией. Сохранение одинакового порядка генов объясняется похожими условиями обитания этих кишечных бактерий. В геноме S. typhi описаны пять областей генов вирулентности, обозначаемых как «островки патогенности» (SPI). SPI-1 активируется после начального контакта с клеткой хозяина, а SPI-2 — при внутриклеточном нахождении возбудителя. Кроме того, в геноме микроорганизма выявлен SPI-7, который имеет гены, ответственные за продукцию Vi-полисахарида. Также описана группа генов вирулентности сальмонелл, обозначаемых как Sip (Salmonella invasion proteins); A, B, C, D, E. При этом показана способность SipB индуцировать апоптоз благодаря активации каспазы 1 [14].
Особенностью генома S. typhi является присутствие более 2QQ псевдогенов, большая часть которых инактивирована в результате «нонсенс»-мутаций, что дает основание предполагать их недавнее происхождение. Известно, что некоторые из этих генов представляют собой факторы вирулентности у S. typhimurium. Выявленная инактивация этих генов, возможно, объясняет то, что S. typhi, в отличие от большинства других серотипов сальмонелл, специфична для одного хозяина (человека) [13, 14].
Для штамма CT18 характерны конъюгативная плазмида — pHCMl (длиной 218 кб), которая кодирует устойчивость к хлорамфениколу, ампициллину, триметоприму, сульфаниламидам и стрептомицину, а также pHCM2 (длиной Юб,5 кб), чья роль не ясна, но которая обладает значительной гомологией с плазмидой pMTl, определяющей вирулентность Y. pestis [15]. Однако данных о том, с какими именно свойствами возбудителя можно связать характерное для БТ тяжелое типичное течение, к настоящему времени не получено.
Источником инфекции при БТ является больной человек или бактерионоситель. Заражение обычно происходит через контаминированные воду или пищевые продукты. Восприимчивость людей к БТ различна. Изучение генетических факторов у больных БТ во
Вьетнаме установило значение HLA-связанных генов. Наличие HLA-DRB1*0301/6/8, HLA-DQB1*0201-3 и TNFa*2(-308) было характерно для людей с большей восприимчивостью к БТ, в то время как HLA-DRQB1*04, HLA-DQB1*0401/2 и TNFa*1(-308) — с повышенной резистентностью к заболеванию [16]. Устойчивость к тяжелым формам БТ связывается с наличием гена HLA-DRB1*12 [17]. Сведений о подобных исследованиях в других этнических группах, к сожалению, нет.
Для прогноза тяжести развивающегося заболевания определенное значение имеет число попавших в пищеварительный тракт возбудителей. Строгой закономерности при этом выявить не удается, так как заболевание может развиться при заглатывании от 1 тыс. до 1 млн бактерий. При заражении в естественных условиях только очень немногие из сотен миллионов S. typhi, оказавшихся в пищеварительном тракте, проникают во внутреннюю среду организма. Именно они вызывают инфекционный процесс, в то время как остальные микроорганизмы погибают или быстро удаляются из кишечника. Факторами защиты макроорганизма являются желудочный секрет, сок поджелудочной железы, желчные кислоты и перистальтика кишечника. Секреторный IgA и кишечный секрет также играют роль в предотвращении пенетрации S. typhi в энтероциты кишечника. Нормальная кишечная флора — антагонист брюшнотифозных палочек, поэтому можно предполагать, что при дисбиозах различного происхождения их размножение идет более активно.
Достигнув терминального отрезка подвздошной кишки, бактерии прикрепляются к слизистой, а затем внедряются в неё. S. typhi, в отличие от других сальмонелл (например S. typhimurium), не вызывает повреждений эпителиальных клеток и ранней воспалительной реакции в кишечнике человека благодаря механизмам, реализующим колонизацию более глубоких тканей организма хозяина [2, 18].
Особые эпителиальные М-клетки, покрывающие пейеровые бляшки, являются наиболее вероятным местом интернализации S. typhi и ее проникновения в подлежащую лимфоидную ткань. Проникновение происходит через энтероциты или внеклеточным путем [19]. Ключевым моментом служит стимуляция возбудителем эпителиальных клеток кишечника, ведущая к увеличению экспрессии мембранного рецептора CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) [20], и последующий перенос бактерий и их транслокация в подслизистую [21]. Возбудитель БТ (возможно, и S. paratyphi A), по-видимому, является единственным представителем сальмонелл, выработавшим в ходе эволюции способность проникать через кишечную стенку исходно здорового макроорганизма человека.
Проникнув в клетки кишечного эпителия, S. typhi попадают в связанные с мембраной вакуоли, благодаря которым микроорганизмы транспортируются через клетку. В пейеровых бляшках после кратковременной нейтрофильной реакции, которую в настоящее время связывают с выработкой эпителиальными клетками хемоаттрактанта PEEC [22], происходит характерное их увеличение, традиционно обозначаемое термином «мозговидное набухание». При гистологическом исследовании выявляются своеобразные гранулемы, представленные в первую очередь крупными светлыми одноядерными клетками макро-фагального происхождения. В цитоплазме этих клеток, которые обычно называют «тифозными», могут обнаруживаться эритроциты, клеточный детрит. «Тифозные клетки», между которыми располагаются фибрин и белковый экссудат, иногда замещают лимфоидную ткань почти полностью и распространяются за пределы соответствующего лимфоидного образования, инфильтрируя окружающую ткань. Возникновение описанных изменений может быть связано с секретируемыми брюшно-тифозной палочкой белками (прежде всего SopE), которые внедряются в клетки хозяина бактериальной системой секреции
III типа (TTSS), кодируемой на островке патогенности сальмонелл-1 (SPI-1) [23-25]. Затем начинается внутриклеточная репликация бактерий, требующая дальнейшей активности SPI-1, с последующей ее инактивацией через несколько часов инвазии [26, 27]. После этого наступает активизация второй системы секреции III типа, кодируемой на островке патогенности сальмонелл-2 (SPI-2) [28]. В результате происходят существенная модификация функции клеток макроорганизма и, вероятно, их структурные изменения.
Согласно полученным нами данным, значительное уменьшение в пейеровых бляшках и мезентериальных лимфатических узлах В-лимфоцитов может быть связано с деструкцией дендритных клеток [29].
Инвазия микроорганизмами может вести к инфильтрации лейкоцитами периферической крови собственной пластинки слизистой кишки. Следует отметить, что в исследуемых нами случаях она не была значима [29]. Эта инфильтрация обусловлена секрецией цито-кинов эпителиальными клетками, индуцированными бактериальным липополисахаридом (компонентом клеточной стенки бактерии). Липополисахарид активирует факторы транскрипции в лимфоцитах посредством четвертого толлеподобного комплекса рецепторов (Toll-like receptor 4 complex) [30, 31]. Проникшие бактерии поглощаются макрофагами, которые затем подвергаются апоптозу, вызванному действием каспазы-1, — фермента, индуцированного сальмонеллами [14] (рисунок).
Далее бактерии проникают в прилежащие лимфоидные фолликулы кишечника, мезентериальные лимфатические узлы и через грудной лимфатический проток — в общий кровоток. Первичная бактериемия, происходящая в течение 24 ч после заглатывания возбудителя, приводит к попаданию микробов в печень, селезенку, костный мозг. Неотъемлемой частью патогенеза БТ является способность S. typhi выживать и размножаться внутри
апоптозу, связанному с каспазой-1 (4). 5. РурЫ также может переноситься через эпителий в СЭ18+ клетках хозяина (5) и попадать в глубокие слои кишечной стенки (6).
В период разгара закономерны бактериемия и изменения пейе-ровых бляшек на разных стадиях морфогенеза. Формирование гранулем макрофагального или некротического типа в печени, селезенке, лимфатических узлах. Исходы: выздоровление, формирование носительства возбудителя, смерть.
интерлейкинов (2). Бактерии захватываются макрофагами (3), которые подвергаются
Бактерии гематогенно проникают и размножаются в печени, селезенке, костном мозге, вероятно, в клетках мононуклеарного ряда. Начало вторичной бактериемии (обычно через 10-14 сут.) сопровождается появлением клинических симптомов. Одновременно происходят типичные изменения пейеровых бляшек.
мононуклеарных фагоцитов (макрофагов) [32]. Интимные механизмы, определяющие возможности для размножения S. typhi в этих органах, остаются неизвестными.
Способность макрофагов фагоцитировать возбудителя БТ сомнений не вызывает, однако степень выраженности этого процесса неясна, поскольку гистобактериоскопические исследования, направленные на поиск возбудителя БТ в клетках организма хозяина, давали отрицательный результат или позволяли выявить только небольшие фрагменты микроорганизмов [33]. По экспериментальным данным Б. М. Ариэля [11], только небольшое число альвеолярных макрофагов содержит сальмонеллы, в то время как остальные приобретают просветленную, бедную органеллами, фагосомами и плотными тельцами цитоплазму. В таких клетках определяются сильно измененные микроорганизмы или их фрагменты.
В критический момент, который, вероятно, обусловлен количеством возбудителя, его вирулентностью и реактивностью организма хозяина, бактерии выходят из своего внутриклеточного «убежища» и поступают в системный кровоток, что приводит к возникновению вторичной бактериемии и клинических проявлений болезни. Взаимодействие бактериальных факторов и иммунных медиаторов макроорганизма в лимфоидной ткани способствует некрозу пейеровых бляшек и солитарных фолликулов, причем, в отличие от мнения P. Everest и соавт. [34], это поражение лимфоидного аппарата подвздошной кишки закономерно.
При гистологическом исследовании умерших больных в лимфатическом аппарате подвздошной кишки определяется инфильтрация крупными клетками макрофагального типа. Местами виден некроз отдельных клеток и их небольших групп. Методом иммуногистохимии установлено, что клетки макрофагального типа относятся к фенотипу CD68+, S100-. В единичных клеттах экспрессирован антиген Ki-67. Среди Т-лимфоцитов отмечается преобладание CD4 над CD8, единичные CD57; в В-популяции — единичные клетки CD138 [29]; в лимфатических узлах — обширные скопления макрофагов в пара-кортексе и по ходу промежуточных синусов, некроз отдельных клеток и их групп. Картина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23+ — единичные клетки). Иммунофенотип макрофагов и иммуноархитектоника ткани аналогичны выявленному в подвздошной кишке.
В печени отмечается гиперплазия купферовских клеток. Определяется избыток лимфоцитов в синусоидах. В портальных трактах и местами вне связи с ними — преимущественно округлые скопления крупных макрофагов («гранулемы») с дистрофическими изменениями и некрозами разной протяженности. Иммунофенотип макрофагов соответствовал описанному для кишечника [29].
Вторичная бактериемия, при которой S. typhi поступает в кровь в значительных количествах, обусловливает типичную клинику заболевания, которая может расцениваться как синдром системной воспалительной реакции (ССВР). Характерные для разгара заболевания умеренные лейкопения, тромбоцитопения и анемия объясняются токсическим действием
S. typhi (липополисахарида клеточной стенки?) на ростки кроветворения в костном мозге, где концентрация возбудителя в 10 раз больше, чем в крови, — 10 кл/мл в сравнении с 1 кл/мл крови [35]. Однако молекулярно-биологическая основа угнетающего действия возбудителя на кроветворение неизвестна.
Бактериемия сопровождается попаданием S. typhi во внутренние органы, но степень этой диссеминации недостаточно изучена. Данные о частоте таких осложнений БТ, как пневмония, миокардит, менингоэнцефалит и др., об их непосредственной связи с возбудителем БТ существенно различаются. Так, брюшно-тифозные пневмонии [36] с современных
позиций можно частично расценить как проявления «респираторного дисстресс-синдрома взрослого типа», и, возможно, они связаны с ССВР на инвазию микроорганизма. В части наблюдений развитие пневмонии может быть объяснено наслоением другой микробиоты. Лишь единичные микрофотографии [36] не позволяют исключить в генезе гранулемоподобных изменений роль брюшно-тифозных палочек. Однако удельный вес таких изменений среди патологических процессов другого генеза остается неясным.
При анализе возможных их осложнений следует рассматривать дифференцированно и подразделять на обусловленные самой 5. 1урЫ (т. е. фактически не осложнения, а проявления генерализации инфекции), связанные с БТ патогенетически (например обусловленные связанным с ним ССВР) и вызванные сопутствующей микрофлорой. К сожалению, в реальных клинических условиях сделать это не всегда возможно. Описываемые в литературе как характерное осложнение БТ очаги некроза в прямых мышцах живота («ценкеровские» некрозы) реально встречаются редко (<2 %), так же, как и в немногочисленных наблюдениях других исследователей [29, 37].
Ранее частые и существенные так называемые «гнойные» осложнения БТ (остеомиелит, холангит, абсцессы и флегмоны) в настоящее время практически не встречаются. Подобная трансформация клинических проявлений БТ отражает не столько изменение свойств возбудителя и реактивности организма больного, сколько применение для лечения эффективных антибактериальных препаратов [29].
Относительно благоприятные условия для размножения 5. 1урЫ имеются в желчном пузыре, куда они проникают из крови и печени и где желчь создает наиболее подходящие условия для их роста. Распространена точка зрения, что именно повторное поступление брюшно-тифозных палочек с желчью в кишечник на второй-третьей неделе заболевания приводит к развитию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), с которой связывают формирование некрозов в области увеличенных пейеровых бляшек. Следует, однако, заметить, что роль ГЗТ постулируется в отечественной литературе чисто декларативно и в современных иностранных публикациях, посвященных БТ, даже не упоминается. Некоторые фактические данные, и прежде всего неодновременность развития таких поражений в различных отрезках подвздошной кишки, заставляют сомневаться в развитии этого феномена. В экспериментальных исследованиях А. А. Вальдман [10] удалось воспроизвести сходные изменения у лабораторных животных. При этом они никак не коррелировали с предшествующей вакцинацией убитой культурой возбудителя, что также ставит под сомнение роль ГЗТ в развитии язв.
В последующем происходит отторжение некротизированных масс, вследствие чего возникают изъязвления, повторяющие форму лимфатических образований стенки кишки. В это время 5. 1урЫ выявляется и в испражнениях. Примерно через неделю изъязвления становятся неглубокими, некротические массы уже отсутствуют («стадия чистых язв»). Несмотря на то что подобные изменения можно расценить как регенераторные, в этот период возможна перфорация язвы с последующим развитием перитонита. В генезе кровотечения из сосудов кишечной стенки ведущая роль принадлежит повышенной выработке провоспалительных цитокинов. Это приводит к избыточной гибели эндотелиальных клеток с последующим увеличением проницаемости сосудистой стенки. Кроме того, повреждение эндотелиальных клеток может активировать каскад свертывания крови [12]. На поздних сроках процесса (около четырех недель) происходит заживление язв с полной регенерацией и остаточной темно-серой пигментацией.
По нашим данным, при летальных исходах БТ в 95,2 % в пейеровых бляшках и солитарных фолликулах подвздошной кишки одновременно определялись изменения, традиционно относимые к различным стадиям «классического» заболевания. Так, у всех
умерших на первой неделе болезни выявлялись некроз и «чистые» язвы пейеровых бляшек. В то же время при летальных исходах на четвертой-шестой неделе БТ в 7З,7 % определялось мозговидное набухание пейеровых бляшек. В связи с этим представляется более правильным говорить не о морфологических стадиях заболевания, а об этапах морфогенеза повреждения пейеровых бляшек при БТ [29].
Существенное значение среди механизмов реконвалесценции имеют агглютинирующие антитела против O-, H-, Vi-антигенов S. typhi. Показано, что для БТ характерен Thl клеточный иммунный ответ, приводящий к гибели как клеток хозяина, так и бактерий. В дальнейшем выявляются и признаки Th2 иммунного ответа, при котором цитокины (IL-4, IL-1Q, IL-13) оказывают протективное действие в отношении клеток хозяина [12].
Иммунитет при БТ обеспечивает надежную защиту против новой инфекции, но не препятствует персистенции в макроорганизме S. typhi, что является относительно частым феноменом (3-5 %) [15].
В заключение можно сделать следующие выводы.
В настоящее время на молекулярно-биологическом уровне изучен возбудитель БТ. Доказано, что проникновение S. typhi через эпителий в глубокие слои кишечной стенки происходит как путем активной адгезии и пенетрации, так и за счет пассивного переноса бактерий внутри лейкоцитов CD18+. Несмотря на сохранение принципиальной последовательности структурных изменений в пейеровых бляшках при современном БТ наблюдается выраженный полиморфизм, который проявляется одновременным выявлением различных вариантов патоморфологических изменений (мозговидное набухание, некроз пейеровых бляшек, «чистые» язвы, пигментация). Последовательность структурных изменений в пейеровых бляшках соответствует общепринятым представлениям. Однако закономерным можно считать одновременное нахождение пейеровых бляшек на разных стадиях морфогенеза в разгар заболевания, что не позволяет говорить о строгой «стадийности» заболевания. Применение антибактериальных препаратов, с одной стороны, привело к значительному уменьшению, вплоть до полного исчезновения, «гнойных» осложнений при современном БТ, другой стороны, — к возникновению резистентных штаммов S. typhi, с опасной перспективой появления возбудителя, устойчивого ко всем применяемым в настоящее время терапевтическим средствам.
Summary
Kovalenko A. N., Lobzin Yu. V., Zinzerling V. A. Typhoid Fever Pathogenesis; view from modern position.
In spite of long time investigation of different typhoid fever aspects many questions, including morphology and pathogenesis of changes in Payer’s patches, still remain unclear. We studied medical records of 12б lethal cases from typhoid fever analyzing the immediate causes of death, frequency of different complications. From the material reviewed we established infectious toxic shock as immediate death cause in 31,7 %, in 28,б %—pneumonia, in 2б,2 % perforative peritonitis. We confirmed the well known changes from the literature in Payer’s patches and their chain but proved that in 95 % of cases in different stretches of the intestine the changes were at different stages. Thus, it is impossible to evaluate the stages of the disease based on structural changes in Payer’s patches. From immunohistochemical study of several recent cases we succeeded to prove that the majority of cells in the granulomas were CD б8+ macrophages, only few of them had the proliferation marker Кі67. The number of T, B lymphocytes and dendritic cells was diminished.
Key words: typhoid fever, pathogenesis, pathomorphology.
Литература
1. Kidgell C., Reichard U., Wain J. et al. Salmonella typhi, the causative agent of typhoid fever, is approximately 50,000 years old // Infect. Genet. Evol. 2002. N 2. Р. 39-45.
2. Merrell D. S., Falkow S. Frontal and stealth attack strategies in microbial pathogenesis // Nature. 2004. Vol. 430. Р. 250-256.
3. Mirza S. H., Beeching N. J., Hart C. A. Multi-drug resistant typhoid: a global problem // J. Med. Microbiol. 1996. Vol. 44. Р. 317-319.
4. Rowe B., WardL. R., ThrelfallE. J. Multidrug-resistant Salmonella Typhi: a worldwide epidemic // Clin. Infect. Dis. 1997. Vol. 24 (Suppl. 1). Р. S106-S109.
5. Saha S. K., Talukder S. Y., Islam M., Saha S. A highly ceftriaxone-resistant Salmonella typhi in Bangladesh // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. Vol. 18. Р. 387.
6. Renuka K., Kapil A., Kabra S. K. et al. Reduced susceptibility to ciprofloxacin and gyra gene mutation in North Indian strains of Salmonella enterica serotype Typhi and serotype Paratyphi A // Microb. Drug. Resist. 2004. Vol. 10. Р. 146-153.
7. Dopter C., de Lavergne V. Traite d’epidemiologie. Vol. 1-3. Paris, 1925-1927.
8. Ашар Ш. Брюшной тиф и паратифы: Пер. с франц. М.; Л., 1930.
9. Bhan M. K., BahlR., Bhatnagar S. Typhoid and paratyphoid fever // Lancet. 2005. N 366. Р. 749-762.
10. Вальдман А. А. Паратифозная инфекция: Экспериментальные исследования. Л., 1955.
11. Ариэль Б. М. Бактериально-клеточные взаимодействия на ранних стадиях инфекционного процесса в эксперименте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Л., 1988.
12. de Andrade D. R., de Andrade D. R. In. Typhoid fever as cellular microbiological model // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2003. Vol. 45. № 4. Р. 185-191.
13. Parkhill J., Dougan G., James K. D. et al. Complete genome sequence of a multiple drug resistant Salmonella enterica serovar Typhi CT18 // Nature. 2001. Vol. 413. Р. 848-852.
14. Wain J., House D., Parkhill J. et al. Unlocking the genome of the human typhoid bacillus // Lancet Infect. Dis. 2002. N 2. P. 163-170.
15. Parry C. M., Hien T. T., White N. J., Farrar J. J. Typhoid Fever // New Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. № 22. Р. 1770-1782.
16. Dunstan S. J., Stephens H. A., Blackwell J. M. et al. Genes of the class II and class III major histocompatibility complex are associated with typhoid fever in Vietnam // J. Infect. Dis. 2001. Vol. 183. Р. 261-268.
17. Dharmana E., Joosten I., Tijssen H. J. et al. HLA-DRB1*12 is associated with protection against complicated typhoid fever, independent of tumour necrosis factor alpha // Eur. J. Immunogenet. 2002. Vol. 29. Р. 297-300.
18. Weinstein D. L., O’Neill B. L., Hone D. M., Metcalf E. S. Differential early interactions between Salmonella enterica serovar Typhi and two other pathogenic Salmonella serovars with intestinal epithelial cells // Infect. Immun. 1998. Vol. 66. Р. 2310-2318.
19. Kops S. K., Lowe D. K., Bement W. M., West A. B. Migration of Salmonella typhi through intestinal epithelial monolayers: an in vitro study // Microbiol. Immunol. 1996. Vol. 40. Р. 799-811.
20. Pier G. B., Grout M., Zaidi T. et al. Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells // Nature. 1998. Vol. 393. Р. 79-82.
21. Lyczak J. B., Pier G. B. Salmonella enterica serovar typhi modulates cell surface expression of its receptor, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, on the intestinal epithelium // Infect. Immun. 2002. Vol. 70. № 11. Р. 6416-6423.
22. McCormick B. A., Parcos C. A., Colgan S. P. et al. Apical secretion of a pathogen-elicited epithelial chemoattractant activity in response to surface colonization of intestinal epithelia by Salmonella typhimurium // J. Immunol. 1998. Vol. 160. Р. 455-466.
23. Hueck C. J. Type III protein secretion systems in bacterial pathogens of anymal and plants // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 1998. Vol. 62. Р. 379-433.
24. Galan J. E., Zhou D. Striking a balance: modulation of the actin cytoskeleton by Salmonella // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. Р. 8754-8761.
25. Galan J. E. Salmonella interactions with host cells: type III secretion at work // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2001. Vol. 17. Р. 53-86.
26. Hernandez L. D., Hueffer K., WenkM. R., Galan J. E. Salmonella modulates vesicular traffic by altering phosphoinositide metabolism // Sciense. 2004. Vol. 304. Р. 1805-1807.
27. Boddicker J. D., Jones B. D. Lon protease activity causes down-regulation of Salmonella pathogenicity island 1 invasion gene expression after infection of epithelial cells // Infect. Immun. 2004. Vol. 72. Р. 2002-2013.
28. Waterman S. R., Holden D. W. Functions and effectors of the Salmonella pathogenicity island 2 type III secretion system // Cell. Microbiol. 2003. N 5. Р. 501-511.
29. Цинзерлинг В. А., Коваленко А. Н., Байков В. В. Анализ летальных исходов брюшного тифа // Арх. патол. 2007. № 1. С. 36-40.
30. Chen L. M., Bagrodia S., Cerione R. A., Galan J. E. Requirement of p21-activated kinase (PAK) for Salmonella typhimurium-induced nuclear responses // J. Exp. Med. 1999. Vol. 189. Р. 1479-1488.
31. Vazquez-Torres A., Vallance B. A., Bergman M. A. et al. Toll-like receptor 4 dependence of innate and adaptive immunity to Salmonella: importance of the Kupffer cell network // J. Immunol. 2004. Vol. 172. Р. 6202-6208.
32. House D., Bishop A., Parry C. et al. Typhoid fever: pathogenesis and disease // Curr. Opin. Infect. Dis. 2001. Vol. 14. P. 573-578.
33. Цинзерлинг А. В., Цинзерлинг В. А. Современные инфекции: Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб., 2002.
34. Everest P., Wain J., Roberts M. et al. The molecular mechanisms of severe typhoid fever // Trends. Microbiol. 2001. № 9. Р. 316-320.
35. Wain J., Phan V. B., Ha V. et al. Quantitation of Bacteria in Bone Marrow from Patients with Typhoid Fever: Relationship between Counts and Clinical Features // J. Clin. Microbiol. 2001. Vol. 39. № 4. Р. 1571-1576.
36. Лазовский Ю. М., Кудрявцева Е. Н., Мельник Е. Г. К учению о пневмотифе // Клинич. медицина. 1947. № 1. С. 35-45.
37. Fisk D. T., Bradley S. F. Rhabdomyolysis induced by Salmonella enterica serovar Typhi bacterae-mia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. N 10. Р. 595-597.
Статья принята к печати 21 мая 2008 г.
