CC BY
21
На допомогу практикуючому лiкарю
To Help Practitioner
УДК 616.34-008.314.4-022-053.2-085:579
КОЛОСКОВА О.К., Б1ЛОУС Т.М., ГАРАС М.Н.
Буковинський державний медичний унтерситет, м. 4epHiBц
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ On^Mi3A^I ЛкУВАННЯ ВiРУСНИХ ^АРЕЙ У ДiТЕЙ ЗА ДОПОМОГОЮ СПОРОУТВОРЮВАЛЬНИХ БАЦИЛ, ЗДАТНИХ ДО самое^МЫАЦП
Резюме. У CTarri продемонстровано ефективнсть Субалну як проботика, що належить до групи анта-гонюлв, як здаrнiдо cамoелiмiнацií. Субалн е рекомбiнанrним бацилярним проботичним штамом, одна доза якого мстить 1 • 109-8 • 109 живих мiкрoбних клтин B.subtilis 23-35/105, що отриманий шляхом введення плазмщно)'ДНК. Це зумовлюе посилений синтез позакл^инного а-2чнтерферону людини при збереженнi високо) антагонстичноi активност вих'щного штаму щодо патогенних та умовно-патогенних збудник!в. Завдяки против'руснй ефективностi, зумовленй iнrерферoнoгенними властивостями, про-б'ютик Субалн виявився ефективним в офтальмологи, у лiкуваннi в'русних гепатилв та гострих кишкових iнфекцiй у дтей. Лiкувальну дiю Субалну визначають живi бактери, що мають високу анrагoнicrичну активность стосовно патогенних та умовно-патогенних мiкрooрганiзмiв i сприяють нoрмалiзацií яксного i юлькюного складу кишковоi м'1крофлори. Призначення Субалну оптим'зуе ефективнсть комплексного лiкування в'русних захворювань у дтей, зокрема в'русних гастроентерит^в. Ключовi слова: дти, в'русн д1аре)', Субалн.
Гос^ кишковi шфекци е найбтьш поширеними шфекцшними захворюваннями в дитячому вщ тс-ля гострих ресшраторних захворювань. Особливою схильнютю до них вирiзняються дти молодшого вшу, а в структурi переважають вiруснi дааре1. На думку про-вщних дитячих iнфекцiонiстiв Укра1ни [2], наразi ва-гомого впливу набули особливост сучасних вiрусних збудниюв дiарей у дiтей, зокрема висока стшысть, у тому числi до температурних коливань та впливу кислотного вмюту шлунка, а також до ряду дезшф^ючих засобiв. Гострi кишковi iнфекцií посiдають провiдне мiсце у структурi дитячо'1 захворюваностi i смертности причому щорiчно у свiтi вони е причиною смерт понад 1,0 млн датей. Найвища летальнiсть трапляеться у кра-1нах Швденно'1 Ази, 1нди, Африки, Латинсько1 Америки, а одними з найбiльш актуальних збудникiв наразi вважають рота- i норовiруси. Серед госпiталiзованих iз ГК1 дiтей ротавiруси видiляють вiд 22 до 39 %.
В основi патогенезу вiрусних гастроентеритiв ле-жить запальний процес, до якого залучаються оболон-ки тонкого кишечника та/або шлунка. Як вщомо, запа-лення, викликане iнфекцiйним процесом, являе собою складну реакцiю вроджено'1 iмунноí системи у васкуля-ризованих тканинах, що полягае в акумуляци й акти-ваци iмунокомпетентних лейкоцитiв та бтюв плазми переважно у мiсцях проникнення iнфекцií, впливу токсину або пошкодження клiтин [20]. Хоча запалення служить захисною функцiею в боротьбi з шфекщями i сприяе вiдновленню тканин, воно також може викли-
кати пошкодження тканин i захворювання. З огляду на це вплив на вираженють кишкового запалення шляхом врiвноваження про- та протизапальних цитокiнiв про-понуеться окремими дослiдниками як один i3 можли-вих способiв лкування захворювань кишечника [16]. Вiдомо, що макрофаги як основш тканиннi фагоцити моноцитарного походження вщграють важливу роль у мехашзмах уроджено! й адаптивно! iмунноI вiдповiдi [12]. Вони активуються пiд впливом мiкробних метабо-лтв (зокрема, ендотоксинiв), молекул, таких як лтанд CD-40, а також Т-клггинних цитокiнiв (iнтерферон а).
Показано також, що штерферон а суттево шдвищуе aктивнiсть макрофагiв та природних кiлерiв стосовно рiзних клiтин-мiшеней, iнфiковaних вiрусом. Адже вь домо, що штерферони (вщ англ. interfere with — зава-жати) становлять собою особливий вид iмунноI «збро!» оргaнiзму. Це група бiлкiв iз М 20—80 кДа, що представ-ленi близько 146 амшокислотними залишками, якi ви-робляються в оргaнiзмi у вщповщь на вторгнення вiру-сiв та роблять клггани несприйнятливими до !х впливу. 1нтерферони належать до видоспецифiчних цитокiнiв, становлячи собою групу бюлопчно активних бiлкiв i/ або гшкопротещв, синтезованих клiтинaми в проце-d iмунноI реакци у вiдповiдь на вплив стимулюючих aгентiв. Подiбно до шших цитокiнiв специфiчнi захис-
© Колоскова О.К., Бшоус Т.М., Гарас М.Н., 2014 © «Актуальна шфектологш», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
hí ефекти штерферошв також реалiзуються через кас-кади проведення сигналiв.
У свою чергу, активоваш макрофаги можуть видь ляти про- та протизапальш речовини, яы виступають основними складовими цитокiнiв, що регулюють мю-цевi запальш реакцй' [14].
Важливiсть механiзмiв iмунного захисту, напри-клад, при вiрусних кишкових iнфекцiях, зумовлена як клiтинними, так i гуморальними реакцiями, включаю-чи цитокшовий каскад та синтез штерферошв. Вщомо, що цитокiни вiдiграють ключову роль у патофiзiоло-гй' ротавiрусноi' шфекци, так що змiни в ix активностi можуть впливати на процеси видужання й репарацй' кишечника. Разом iз тим роль конкретних 1муногло-булiнiв (Ig) у захист вiд ротавiрусiв залишаеться дис-кусшною. Численнi клiнiчнi дослiдження, проведенi на пащентах iз природним перебiгом дано'' шфекци, а також на добровольцях, яким вводили збудник, показали, що антитiла до вiрусу можуть бути пов'язанi з iмунним захистом, але вони його забезпечують не по-слiдовно. У цшому ж ефективний захист слизово'' обо-лонки кишечника при вiрусниx дiареяx визначаеться збалансованою вiдповiддю вшх ланок мiсцевого 1му-нiтету, проте провщна роль, на думку багатьох авторiв, належить sIgA [18], що давно визнаний компонентом першо'' лши захисту кишкового епiтелiю вiд штервенци кишкових патогенiв i токсинiв.
Синтез специфiчниx sIgA залежить вiд функцй клiтин пейерових бляшок, активностi антигенпре-зентувальних клiтин, зокрема дендритних, активацп Т-лiмфоцитiв i, насамкiнець, В-кштинно! рекомбь нацп у клас лiмфоiдноi' тканини кишечника (GALTs), брижових лiмфатичниx вузлiв i, можливо, lamina propria [13, 17]. 1зольоваш л1мфо']'дш фолiкули тонкого i товстого кишечника також беруть участь в íh-дукци iмунниx вiдповiдей слизових оболонок [19]. Недостатшсть даного компонента iмунного захисту призводить до колошзацп слизово'' оболонки кишечника патогенними мшрооргашзмами, шдвище-ного потоку алергешв крiзь ештел1альний бар'ер та, як наслiдок, шдвищення навантаження на «другу лшш» захисту [4]. До такого стану може призвести дистрофiчний чи атрофiчний стан ештелш, який, зокрема, здатш провокувати вiруснi збудники (напри-клад, ротавiрус), адже вiдомо, що синтез sIgA напряму пов'язаний зi станом кишкового ештелш. Останшми роками з'явилися докази того, що sIgA впливае на склад кишково'' мiкробiоти, сприяе поглинанню та доставщ антигенiв iз просвiту кишечника i впливае на переб^ запальних реакцiй у вщповщь на iнвазiю пато-генних бактерш i потенцiйниx алергешв.
Ослаблення бар'ерно'' функцй' кишечника вна-слiдок зниження концентраци даного iмуноглобулiну може призводити до формування xронiчного запального процесу, розвитку вторинного бактерiального за-палення, ускладненого перебiгу вiрусниx дiарей тощо. Адже вiдомо, що в сучасних умовах численнi гострi кишковi шфекци набули ряду особливостей. Вони по-лягають у переважаннi мшст-шфекцш, зниженнi 1мун-
них механiзмiв захисту та затяжному перебиу шфек-цшно-запального процесу.
У рядi робiт описана роль декретованих плазматич-ними кштинами, розташованими у власнiй пластинцi кишечника, полiмерних IgA, що беруть участь у шд-тримцi цiлiсностi ештелш в умовах щтьного контакту з кишковими антигенами. Контроль над юльыстю антигена пiдтримуeться, зокрема, шляхом шноцитозу. Це поглинання активуе функцй полiмерних IgA, син-тезованих запрограмованими плазматичними кшти-нами власно! пластинки. Полiмернi IgA зв'язуються з базолатеральними рецепторами ентероцитiв i тран-спортуються крiзь епiтелiй у просвiт мшроворсинок [11]. У сво!й полiмернiй формi IgA здатнi ефективно склеювати антиген на поверхш просвiту. Таким чином, видтення маркерiв кишкових iнфекцiй вщбуваеть-ся по мiрi оновлення злущеного кишкового епiтелiю, коли антигени видтяються в просвiт кишки у виглядi залишкiв — вiльних лiпополiсахаридiв або у зв'язаному з секреторним IgA виглядь
На додаток до ушкально! вiдповiдi sIgА на про-никнення антигенiв та/або патогенiв неспецифiчнi штестинальш функцй також сприяють зменшенню мь кробного навантаження на органiзм. Щ неспецифiчнi кишковi фактори включають кислотшсть шлункового соку, слизу, травних ферментав i перистальтику.
Отже, десквамативнi процеси у слизовш оболонцi кишечника, що виникають у процесi вiрусних шфек-цiй, створюють передумови до зниження мюцевого протиiнфекцiйного захисту. Це поряд iз сучасними особливостями збудникiв та iмунолоriчноi' толерант-ностi сприяе ускладненому та затяжному перебiгу се-креторних дiарей.
Разом iз тим останшми роками отримаш докази рiзноманiтного характеру патогенних впливiв бiлкiв, що продукуе ротавiрус, на синтез iнтерферонiв в орга-нiзмi. З урахуванням провщно! ролi системи штерфе-рону у противiрусному захистi органiзму комплексне лшування гострих вiрусних дiарей повинно включати препарати, що мають iнтерферон-iндукуючий ефект. Система штерферошв е ушверсальним фактором як неспецифiчноi резистентностi, так i iмунорегуляцi!, функцiональна недостатнiсть i порушення синтезу яко! обумовлюе патогенетичну основу великого числа про-цешв — запалення, iмунопатологiчних реакцiй, пору-шень репараци.
Активне вироблення iнтерферону — запорука стш-кост1 органiзму до виникнення в1русних iнфекцiй або швидко! локалiзацli вогнища шфекци у випадку його виникнення. 1нтерферони — найважливiшi фактори природного iмунiтету, важлива складова першо! л1н1! протиiнфекцiйного захисту. Особливе мюце ш-терферони займають i тому, що 1ндукц1я !х синтезу, насамперед натуральними кiлерами, кштинами мо-ноцитарного ряду, а також дендритними кштинами, передуе формуванню специфiчних 1мунних реакцiй, як це чпко було показано при ряд1 в1русних iнфекцiй. против1русний ефект iнтерферонiв зумовлений синтезом та активацieю внутршньокштинних ферментiв,
50
Актуальна iнфектологiя, ISSN 2312-413X
№ 3(4) • 2014
що гальмують утворення в1русних бiлкiв — складових оболонки, капсиду, геному (ДНК, РНК) i тим самим руйнують вipycнi РНК. Перевагою штерферошв е не-cпецифiчний пpотивipycний ефект, тобто з однаковою силою вони впливають на будь-ят вipycи незалежно вiд виду збудника. Так, тд час пеpебiгy pотавipycних гаcтpоентеpитiв пiдвищений вмicт iнтеpфеpонy гамма мав обернений зв'язок i3 виражешстю i тяжкicтю осно-вних клшчних cимптомiв (дiаpея, блювання), що зу-мовлюе вагомicть даного компонента пpотивipycного захисту, вплив на який дозволить полегшити пеpебiг pотавipycноi' шфекци у датей [15]. Але з огляду на те, що для адекватного впливу препарапв iнтеpфеpонy необхiдна ix екcпозицiя не менше 4 годин, а ентеральш форми видаються малоефективними у дiтей iз в1рус-ними гастроентеритами, особливу увагу привертають препарати, що здатш впливати на синтез штерферону в оpганiзмi людини. Серед них особливо щкавим е вь тчизняний препарат Сyбалiн.
Сyбалiн сухий являе собою мiкpобнy масу живо! антагошстично активно! культури Bacillus subtilis, що справляе антивipycний, антибактеpiальний та 1муно-модулювальний ефект. Лiкyвальнy даю Сyбалiнy визна-чають живi бактери, що мають високу антагонicтичнy актившсть стосовно патогенних та умовно-патогенних мiкpооpганiзмiв i сприяють ноpмалiзацii якicного та кшьысного складу кишково! мiкpофлоpи. против1рус-на активнicть препарату полягае у здатност cамоcтiйно виробляти a-2-iнтеpфеpон.
Препарат Субалш як пpобiотик належить до групи антагонicтiв, що здатнi до cамоелiмiнацü. Безпечнicть та ефективнicть даного пробютика в лiкyваннi ряду шфекцшних захворювань доведена доcлiдженнями, проведеними останшми роками [7]. Перспектившсть застосування Субалшу полягае в тому, що бактери роду B.subtilis, яы входять до його складу, е дуже поширени-ми в природ1, у тих об'ектах, з якими контактуе люди-на (вода, пов1тря, xаpчовi продукти), а отже, пост1йно надходять в оргашзм i беруть участь у регуляци складу м1крофлори кишечника. Даш антагошстичш бактерй' е ст1йкими до лггачних i травних феpментiв, збериають життездатнicть уздовж усього шлунково-кишкового тракту, таким чином, аеробш cпоpоyтвоpювальнi бактерй' роду Bacillus е вагомою складовою екзогенно! м1-крофлори. Як бюпрепарати ц1 бактерй' мають цтий ряд переваг [6].
Не менш важливою уявляеться пpотивipycна та !му-номодулююча влаcтивоcтi Сyбалiнy. Здатнicть даного препарату впливати на синтез штерферону доведена в експерименп, а також in vitro та в дослщженнях на до-бровольцях [10].
Альфа-2-штерферон, що синтезуеться Bacillus subtilis у процеш презентаци антигена ТМ^мфоцитам, iндyкyе експресш cпецифiчного рецептора IL-12, що стимулюе рецептор IL-18 на Т-л!мфоцитах, що, у свою чергу, так само синтезуеться B.subtilis при 1ФН-Р, що е необхщним для розвитку ТИ-Ымунно! в1дпов1д1 та активаци макpофагiв. Завдяки против1русн1й ефек-тивносп, зyмовленiй iнтеpфеpоногенними власти-
востями, пробютик Субалiн виявився ефективним в офтальмологи [8], у лшуванш вiрусних гепатипв [3, 9] та гострих кишкових шфекцш [1] у дiтей, у клшщ лор-хвороб [5] тощо.
Щодо лiкування вiрусних кишкових шфекцш у да-тей, цiкавим е саме поеднання здатностi Субалшу до посиленого синтезу позакпiтинного a-2-iнтерферону людини при збереженш високо! антагонiстичноi ак-тивностi щодо патогенних та умовно-патогенних збуд-никiв.
З огляду на патогенез захворювання, комплексну дiю та практичний досвщ застосування препарату при вищезазначенш патологй' [1] Субалш може розгляда-тись як важлива частина комплексного л^вання па-цiентiв iз дiареями вiрусноi природи.
Список лператури
1. Лктуальт питания гострих кишкових тфекцш в ocmanni роки / А.1. Бобровицька, Т.А. Беломеря, А.Н. Дани-люк [та н.] // Актуальна iнфектологiя. — 2014. — № 1 (2). — С. 97-103.
2. Вирусные диареи у детей: особенности клинической картины, диагностика, современные подходы к терапии / С.А. Крамарев, О.В. Выговская, Л.А. Большакова [и др.] // Дитячий лкар. — 2014. — № 3-4 (32-33). — C. 3-10.
3. Ершова 1.Б. Oсобливостi кишкового мкробоценозу при вiрусних гепатитах i можливостi його корекцй' / 1.Б. Ершова //Актуальна 1нфектолог1я. — 2014. — № 2 (3) — С. 97-103.
4. Ивашкин В.Т. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника // В.Т. Ивашкин, Н.Л. Денисов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. — 2009. — № 6. — С. 12-16.
5. Лупырь А.В. Возможности применения бактериальных иммуномодуляторов при полипозном риносинуите / А.В. Лупырь // Международный медицинский журнал. — 2011. — № 1. — С. 63-68.
6. Пробиотик субалин — принципиально новый подход к лечению бактериальных и вирусных инфекций / И.Б. Сороку-лова, С.Л. Рыбалко, А.А. Руденко [и др.]. — К. : ДИА, 2007. — 36 с.
7. Псахис И.Б. Современные возможности и перспективы использования пробиотиков группы самоэлиминирующихся антагонистов в терапии инфекционных заболеваний / И.Б. Псахис, Т.Е. Маковская // Здоровье ребенка. — 2014. — № 4 (55). — С. 132-136.
8. Сакович В.Н. Изучение эффективности применения пробиотика Субалина в комплексном лечении больных передними увеитами / В.Н. Сакович, З.И. Аль-Кайяли Фади // Офтальмология. Восточная Европа. — 2013. — № 2 (17). — С. 137-143.
9. Соцька Я.А. Вплив комбшаци лаферобону та субалшу на фагоцитарну актившсть моноцитiв у хворих на хронiчний вiрусний гепатит С низького ступеня активностi/Я.А. Соцька // Укр. мед. альманах. — 2010. — Т. 13, № 6. — С. 143-146.
10. Теоретичне обТрунтування i практика застосування бактерй роду Bacillus для конструювання нових пробттишв: Автореф. дис... д-ра бол. наук: 03.00.07/ 1.Б. Сорокулова; НАН Украти. 1н-т мiкробiологiii вiрусологiiiм. Д.К. Заболот-ного. — К., 1999. — 36 с.
11. Allan W. Development of the Intestinal Mucosal Barrier / W. Allan // Walker Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2002. - Vol. 34, Suppl. 1. - P. 33-39.
12. Basic immunology: functions and disorders of the immune system/A.K. Abbas, A.H. Lichtman. — W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania, 2001. — 309p.
13. Brandtzaeg P. Function of mucosa-associated lymphoid tissue in antibody formation /P. Brandtzaeg//Immunol. Invest. — 2010. - Vol. 39. - P. 303-355.
14. Cross M.L. Can immunoregulatory lactic acid bacteria be used as dietary supplements to limit allergies? / M.L. Cross, H.S. Gill// Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001. - Vol. 125. -P. 112-119.
15. Cytokines as Mediators for or Effectors against Rotavirus Disease in Children / B. Jiang, L. Snipes-Magaldi, P. Dennehy [et al.] // Clinical and diagnostic laboratory immunology. — 2003. - Vol. 10, № 6. - P. 995-1001.
16. Isolauri E. Probiotics in human disease / E. Isolauri // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73. - P. 1142-1146.
17. He B. Intestinal bacteria trigger T cell-independent immunoglobulin A(2) class switching by inducing epithelial-cell secretion of the cytokine APRIL / B. He, W. Xu, P.A. Santini [et al.]//Immunity. - 2007. - Vol. 26. - P. 812-826.
18. Mantis N.J. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut/N.J. Mantis, N. Rol, B. Corthesy// Mucosal. Immunology. - 2011. - Vol. 4, № 6. - P. 603-611.
19. Newberry R.D. Organizing a mucosal defense / R..D. Newberry, R..G. Lorenz // Immunol. Rev. - 2005. -Vol. 206. - P. 6-21.
20. Stimulation of the Secretion of Pro-Inflammatory Cytokines by Bifidobacterium / S.F. He, H. Morita, A.C. Ouwehand [et al.] // Microbiol. Immunol. - 2002. - Vol. 46, № 11. -P. 781-785.
OmpuMaHO 03.09.14 M
Колоскова Е.К., Белоус Т.М., Гарас Н.Н.
Буковинский государственный медицинский университет,
г. Черновцы
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ДИАРЕЙ У ДЕТЕЙ С ПОМОЩЬЮ СПОРООБРАЗУЮЩИХ БАЦИЛЛ, СПОСОБНЫХ К САМОЭЛИМИНАЦИИ
Резюме. В статье продемонстрирована эффективность Субалина как пробиотика, который относится к группе антагонистов, способных к самоэлиминации. Субалин является ре-комбинантным бациллярным пробиотическим штаммом, одна доза которого содержит 1 • 109—8 • 109 живых микробных клеток B.subtilis 23—35/105, полученных путем введения плазмидной ДНК. Это приводит к усиленному синтезу внеклеточного а-2-интерферона человека при сохранении высокой антагонистической активности исходного штамма в отношении патогенных и условно-патогенных возбудителей. Благодаря противовирусной эффективности, обусловленной интерфероногенны-ми свойствами, пробиотик Субалин оказался эффективным в офтальмологии, лечении вирусных гепатитов и острых кишечных инфекций у детей. Лечебное действие Субалина определяют живые бактерии, обладающие высокой антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и способствующие нормализации качественного и количественного состава кишечной микрофлоры. Назначение Субалина оптимизирует эффективность комплексного лечения вирусных заболеваний у детей, в частности, вирусных гастроэнтеритов.
Ключевые слова: дети, вирусные диареи, Субалин.
Koloskova O.K., Bilous T.M., Haras M.N.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF OPTIMIZATION OF TREATMENT FOR VIRAL DIARRHEAS IN CHILDREN
WITH SPORE-FORMING SELF-ELIMINATING BACTERIA
Summary. This article has shown efficacy of Subalinum as probiotic drug that belongs to a group of self-eliminating antagonists. Subalinum is a recombinant bacillary probiotic strain, one dose of which contains 1 • 109—8-109 living microbial cells of B.subtilis 23—35/105, obtained by the introduction of plasmid DNA. This results in increased synthesis of extracellular a2 human interferon with high antagonistic activity of master strain against pathogenic and opportunistic microorganisms. Due to antiviral efficacy conditioned by interferon-inducing properties, probiotic agent Subalinum was effective in ophthalmology, in the treatment of viral hepatitis and acute intestinal infections in children. Therapeutic effect of Subalinum is determined by living bacteria, which have a high antagonistic activity against pathogenic and opportunistic microorganisms and promote normalization of qualitative and quantitative composition of intestinal microflora. Prescription of Subalinum improves the efficacy of integrated treatment for viral diseases in children, in particular viral gastroenteritis.
Key words: children, viral diarrheas, Subalinum.
52
Актуальна Ыфектолопя, ISSN 2312-413X
№ 3(4) • 2014
