Патогенетическое Лечение железодефицитной анемии, обусловленной увеличением экскреции железа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ART1CH0C 1ERUSAL1M and GRAPE SEED EXTRACT, which didn’t contain Se, resulted in increase of Se content in serum of children with dismetabolic nephropathy by 19% and 13,7% respectively. Usage of biologically active food additive "Liquid Concentration of bifidobactery" resulted in increase of Se content in full blood of premature children by 35,7%. Probably the increased absorption of Se from food encouraged by enterosorbents, pre- and probiotics, being more physiological, affects Se supplement of organism stronger than Se intake with artificial base. It also excludes possibility of Se intoxication during non-controlled usage of such food additives.

.Литература

1.Авцьііі A.Ü., Жаворонков A.A., Риш М.A., Сіроч-кова Л.С. Микроэлсмсшозы человека. - М: Медицина, 1991. - С.126-144.

2. Вацсвич В.А., Ясина О.В. Мсдико-антронологи-чсскис аспекты исследования микроэлемент ного состава волос / Иод ред. Т.Н. Алексеевой // Антропология - медицине: Изд-во Московского университета. - 1989.-С.215.

3. Голубкина H.A. Исследование роли лскарственных растений в формировании селенового статуса населения России: дис. д-ра сельскохозяйственных наук. - М., 1999.

4. ГОСТ 17.4.102.-83. Оценка степени опасности тя-жслых металлов но сіснсни воздействия на живые организмы.

5. Парфенова Г.О. Клинико-гигиеническая оценка обеспеченное-! и селеном детей Прибайкалья: Дис. ... канд. мед. наук. - Иркуіск, 2000.

6. Селен в жизни человека и животных / под ред.

Никитиной Л.П., Иванова В.Н. - М.: ВИНИТИ,

1 995.-242 с.

7. Beck M.A., Lcvandcr O.A. Dietary oxidative stress and the potentiation of viral infection. - Annu Rev Nutr.-01 99-9885,- 18,- 1998.

8. Conibs G.F., Conibs S.B. The Role of Selenium in nutrition. - Washington-Acad. Press. - 1986.

9. Foster L.H., Suniar S. Selenium in health and disease: a review. - Crit Rev Food Sci Nutr. - 1997. - Apr. -Vol.37.-N.3.-P.21 1-228.

10. Girodon F., Lombard M., Galan P., Brunet Lcconi-

tc P., Mongct A.L., Arnaud J., Prcziosi P., Hcrc-bcrg S. - Hffcct of niicronulricnl supplementation on infection in institutionalized elderly subjects: a

controlled trial. - Ann Nutr Mctab, 1997. - Vol.41, N.2. - P.98-107.

11.Goycr R.A. - Toxic and essential nictal interactions. -Annu Rev Nutr, 1997. - Vol. 17. - P.37-50.

12. National Research Council Recommended Dietary/ Allowances - 10-th lid - Washington, 1989.

13. Shaw-R, Woodnian-K, Cranc-J, Moycs-C, Kcnncdy-J, Pcarcc-N. - Risk factors for asthma symptoms in Kawcrau children. - N-Z-Mcd-J. - 1994. - Oct.12. -Vol.107. -N.987.-P.387-391.

© КРАСНИКОВА И.М., ЧЕТВЕРИКОВА Т.Д., КУКЛИНА Л.Б., КОЛБАСЕЕВА О.В., МАКАРОВА Н.Г., НОСКОВА Л.К., МЕДВЕДЕВА С.А., АЛЕКСАНДРОВА Г.П., ГРИЩЕНКО Л.А., САРАЕВА H.A. -УДК 616.155.8:615.001.6:57.081.4

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ УВЕЛИЧЕНИЕМ ЭКСКРЕЦИИ ЖЕЛЕЗА

И.М. Красникова, Т.Д. Четверикова, Л.Б. Куклина, О.В. Колбасеева, Н.Г. Макарова, А. К. Носкова, С. А. Медведева, Г.П. Александрова, A.A. Грищенко, H.A. Сараева.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.п., проф.

A.A. Майборода, кафедра патофизиологии, зав. - проф. Е.Г. Кирдей; Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, директор - акад. РАН Б.А. Трофимов, лаборатория биохимии природных полимеров, зав. - д.х.н. С.А. Медведева)

Резюме. Изучено действие нового соединения - феррогала - железопроизводного природного полисахарида арабиногалактана при экспериментальной железодефицитной анемии у крыс, вызванной десфералом.

Железодефицитная анемия - одна из распространенных форм малокровия, ее доля в общей структуре анемий составляет 80%. В различных популяциях от 50 до 86% женщин имеют факторы риска развития анемии. В Восточной Сибири у 38,9% населения наблюдается дефицит железа. Кроме того, широко распространен латентный дефицит железа, характеризующийся истощением транспортных и органных запасов этого химического элемента.

Клинический опыт показывает, что положительные результаты лечения железодефицитных

состояний, сопровождающиеся длительными ремиссиями, связаны не только с восстановлением уровня гемоглобина, но и с купированием общего дефицита железа. При применении известных лекарственных препаратов не всегда происходит заполнение органов-депо железом, следовательно, сохраняется латентный или прелатентный дефицит железа, что сокращает сроки ремиссии и, таким образом, нивелирует эффективность терапевтического воздействия.

В последнее время все больше внимания стали уделять соединениям железа с биологически ак-

тивными веществами [1]. Препараты железа на основе таких соединений отличаются меньшей токсичностью, чем неорганические соединения металла, и дают лучший эффект в терапии анемий [2].

Общий подход к конструированию лекарственных препаратов на основе полисахаридов учитывает три основных требования: растворимость системы в воде; наличие в составе носителя фрагментов, распознаваемых клеточными рецепторами; связывание лекарственного вещества с носителем посредством гидролитически лабильных или адсорбционных взаимодействий.

К настоящему времени разработаны методы получения железосодержащих полисахаридов [3, 4]. Коренным отличием нашего соединения является использование в качестве носителя природного полисахарида арабиногалактана, придающего создаваемому препарату два последних свойства, отсутствующие у большинства известных. Благодаря своей полимерной основе и мембрано-тропным свойствам, которые реализуются за счет галактозных звеньев, арабиногалактан может выполнять роль матрицы для направленного транспорта лекарственных препаратов и биологически важных микроэлементов, в том числе и железа.

На основе арабиногалактана нами было синтезировано железосодержащее производное, названное феррогал.

Целью работы явилось изучение влияния фер-рогала на течение экспериментальной железодефицитной анемии.

Материалы и методы

Арабиногалактан был выделен из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica L.) [5] и использован для синтеза феррогала, который осуществляли по методике [6]. Полученное соединение содержит 3,5% железа.

Опыты выполнены на 34 белых беспородных крысах-самках массой 150-200 г, прошедших двухнедельный карантин и находившихся на обычном рационе питания. Железодефицитная анемия моделировалась у 24 животных по методу [7] ежедневным внутримышечным введением де-сферала в дозе 150 мг/кг в нашей модификации с изменением возрастных показателей биологических объектов и пролонгированием сроков инъекций до 8 недель. По окончании 8-ой недели наблюдений животные, получавшие десферал, были разделены на 3 группы, по 8 в каждой. Животным опытной группы в течение 56 дней внутримышечно вводился 1 мл феррогала, растворенного в воде для инъекций, с содержанием железа 1 мг/кг веса. Крысам группы сравнения по аналогичной схеме инъецировался 1 мл Феррум Лек с содержанием железа 1 мг/кг. Животные группы контроля получали ежедневно внутримышечно воду для инъекций в объеме, идентичном таковому в двух пре-

Таблица.

Содержание гемоглобина, эритроцитов и цветовой показатель в крови животных с экспериментальной железодефицитной анемией

Показатель Исходное значение Пик анемии 8 недель наблюдений Лечение 1 месяц Лечение 2 месяца

Гемоглобин, г/л

Контроль 145,1714,31 95,7516,67 р<0,001 99,0214,22 р,<0,001 91,6018,73 р4<0,01

Опытная группа 123,0613,96 р2<0,01 Р5<0,01 147,3715,56 р7<0,01

Группа сравнения 131,4114,84 рз<0,02 Рб<0,001 135,6013,20 Рх<0,01

Эритроциты 1012 г/л

Контроль 4,0310,25 3,8410,11 р<0,02 3,3710,18 р,<0,001 3,6710,04 р4<0,2

Опытная группа 4,0410,16 р;<0,5 4,2510,29 р,<0,2

Группа сравнения 3,8510,01 3,8310,23

Цветовой показатель

Контроль 1,0010,01 0,0810,01 0,9110,06 р |<0,2 0,7510,08 р4<0,5

Опытная группа 0,9110,05 р2<0,2 1,0710,08 р7<0,1

Группа сравнения 1,0110,00 р5<0,001 1,1510,12 рх<0,1

Содержание железа в сыворотке кк оови, мкмоль/л

Контроль 41,0610,12 13,0813,87 р<0,001 8,0210,58 р4<0,001

Опытная группа 32,3015,39 р7<0,02

Группа сравнения 40,2814,19 рк<0,02

Примечание: р - между исходным показателем и показателем в пик анемии; р( - между исходным значением и показателем контрольной группы через месяц лечения; рі - между исходным значснисм-и показателем опытной группы через месяц лечения; рз - между исходным значением и показателем группы сравнения через месяц лечения; р4 -между исходным значением и показателем контрольной группы через 2 месяца лечения;

Р5 - между значением в пик анемии и показателем опытной группы через месяц лечения; р„ - между значением в пик анемии и показателем группы сравнения через месяц лечения; р7 -между значением в пик анемии и показателем опытной группы через 2 месяца лечения; р» - между значением в пик анемии и показателем группы сравнения через 2 месяца лечения.

Рис.1. Селезенка. Норма хЮО. Окраска но Псрлсу.

дыдуших группах. Животным четвертой группы не вводились никакие препараты.

У всех подопытных животных до проведения эксперимента, а затем еженедельно в течение всего периода моделирования анемии и спустя I и 2 месяца после начала лечения определяли содержание эритроцитов, гемоглобина в единице объема крови, цветовой показатель, концентрацию железа в сыворотке крови и моче. Изучали мазки периферической крови, костного мозга и гистологические препараты печени и селезенки. Статистическая обработка результатов выполнена методом вариационной статистики с использованием критерия Стыодента (с доверительной вероятностью р<0,0()1 по сравнению с исходным уровнем).

Результаты и обсуждение

В группе интактных животных не обнаружено никаких отклонений показателей системы эритроцитов от исходных значений. У всех животных, получавших десферал, отмечено увеличение выведения железа с мочой в 20 и более раз. Уже на 1-ой неделе наблюдений отмечена тенденция к снижению гемоглобина и цветового показателя.

Рис.З. Печень. Норма хЮО. Окраска по Псрлсу.

Рис.2. Селезенка при анемии, вызванной лссфсралом х 150.

Окраска по Псрлсу.

На восьмой неделе выявлена выраженная анемия, характеризующиеся падением уровня гемоглоби на на 34% от начальной величины (р<0,001 ), сни -жением количества эритроцитов (р<0.001 ) и цветового показателя (р<0,001) (табл.), а также качественными изменениями красных клеток крови в виде гипохромии, анизо- и пойкилонитоза, мик-роцитоза. Концентрация сывороточного железа составила лишь 28% от такового уровня у интактных крыс (р<0,001). В костном мозге снижено количество сидеробластов, сидероцитов вплоть до полного их отсутствия. При морфологическом ис следовании селезенки выявлено рыхлое строение фолликул и увеличение их по площади, снижение содержания гемосидерина в макрофагах (рис. 1,2). Печень имела бледную окраску, наблюдались яв ления белковой и жировой дистрофии, в некото рых срезах встречались участки некроза гепато-цитов. Включения гемосидерина содержались лишь в отдельных гепатоцитах и купферовских клетках (рис.3,4).

Таким образом, нами была получена модель экспериментальной ЖДА у нелинейных половозрелых животных. Известно, что десферал является

Рис.4. Печень при анемии, вызванной лссфсралом хЮО. Окраска по Псрлсу.

Рис.5. Взаимодействие между хслаюром и пулами железа.

универсальным хелатируюшим агентом, уменьшающим как общее содержание железа в организме, так и каталитически активную его форму. С одной стороны, комплексен связывает железо in situ в паренхиматозных клетках печени, выводя его затем с желчью, а с другой, железо ретикуло-эндотелиальных клеток, например, макрофагов селезенки (там, где катаболизируются старые эритроциты), такое железо выводится с мочой [8]. В организме хелатирующий агент захватывает железо из различных пулов с различной скоростью. Низкомолекуляреное железо быстро мобилизуется (в течение минуты), в то время как удаление железа из трансферрина и лактоферрина требует как минимум 3-5 час. Мобилизация железа из ферри-тина/гемосидерина - более длительный процесс, требует для завершения несколько дней. В процессе хелации сдвиги в одном пуле железа приводят к перемещениям железа с изменением его содержания в других пулах (рис.5). Так, железо селезенки может быть полностью опустошено при применении десферала, тогда как железо печени и костного мозга при этом уменьшается лишь частично. Полученные нами данные свидетельствуют

о снижении запасных фондов железа как в селезенке, так и в печени.

Через 1 месяц ежедневных инъекций железосодержащего производного арабиногалактана отмечено повышение концентрации гемоглобина на 35% (р<0,001) в сравнении с показателем, регистрируемым во время "пика" анемии, и на 38% (р<0,001) в сравнении с показателем у нелеченных животных. Через 2 месяца от начала терапии у крыс, получавших железосодержащее производное арабиногалактана, концентрация гемоглобина достигла исходной величины. К этому же сроку произошло восстановление числа эритроцитов, цветового показателя и концентрации сывороточного железа. В то же время в группе контроля анемия носила стойкий прогрессирующий характер. В опытной группе отмечалась положительная динамика со стороны качественных показателей системы эритроцитов, исчезли явления гипохро-мии, анизо- и пойкилоцитоза.

Гистологическое изучение селезенки продемонстрировало уплотнение реактивных центров. В печени наблюдались незначительные дистрофические изменения обратимого характера, содер-

щт

ШшШЯ

кипя-

ж

IPl

'шй

Рис.6. Селезенка после лечения фсррогалом анемии, вызванной дссфсралом хЮО. Окраска по Псрлсу.

Рис.7. Селезенка после лечения фсррум Лек анемии, вызванной дссфсралом хЮО. Окраска по Псрлсу.

Рис.8. Псчсиьиослс лечения феррогалом анемии, вызванной дссфсралом х200. Окраска по Псрлсу.

жание гемосидерина в гспатоцитах превышало таковое у нелеченных животных.

В группе сравнения терапевтический гемато-. логический эффект был практически такой же, как в опытной группе. Однако морфологическая картина органов депо не была идентичной. В селезенке сохранилась тенденция к расползанию реактивных центров, лишь часть фолликулл имела обычный вид (рис.6,7). В печени отмечены явления жировой и белковой дистрофии, макрофаги перегружены гемосидерином, обнаружены большие скопления гемосидерина в гспатоцитах и клетках Купфера, что свидетельствует о наличии гемосидероза (рис.8,9).

Следовательно, парентеральное введение нового препарата феррогал животным с экспериментальной железодефицитной анемией приводит к нормализации количественных и качественных показателей системы эритроцитов и восполнению депо железа в организме. Феррогал, созданный на основе природного полисахарида арабиногалактана, конкурирует по эффективности с импортным препаратом феррум Лек. Следует отметить, что при использовании испытуемого препарата происходит более качественное восстановление структуры органов депо, тогда как у крыс, получавших феррум Лек, сохраняются признаки альтерации гепатоцитов и блокады системы макро-

Рис.9. Печень после лечения феррум Лек анемии, вызванной дссфсралом х200. Окраска по Псрлсу.

фагов, что согласуется с литературными сообщениями о негативных сторонах терапии железодефицитной анемии препаратом феррум Лек [9].

Мы предполагаем, что возможны два механизма реализации действия феррогала при железодефицитной анемии. Первый путь - традиционный для всех железосодержащих препаратов. Второй - может быть обусловлен сродством ара-биногалактановой матрицы феррогала к асиалог-ликопротеиновым рецепторам гепатоцитов, макрофагов, ретикулоцитов, что позволяет данному терапевтическому средству внедрять железо в эти клетки путем рецепторно обусловленного эндоци-тоза. То есть комбинирование железа с арабино-галактаном, который обладает сродством к асиа-лопротеиновым рецепторам печени и селезенки, позволяет обеспечить рецепторно-опосредованный эндоцитоз ионов железа в клетки органов депо. Важно подчеркнуть, что при использовании феррогала, как показали наши исследования, происходит более рациональная доставка железа в органы - депо и не наблюдается его перераспределение в пользу РЭС.

Таким образом установлено, что железосодержащее производное арабиногалактана достаточно эффективно для коррекции гематологических показателей при экспериментальной анемии.

PATHOGENETIC THERAPY OF EXPERIMENTAL IRON DEFICIENCY ANEMIA INDUCED BY EXCESS IRON EXCRETION

I.M. Krasnikova, T.D. Chetverikova, L.B. Kuklina, O.V. Kolbaseeva, L.N. Noskova, N.G. Makarova,

S.A. Medvedeva, G.P. Aleksandrova, L.A. Grischenko, N.A. Saraeva

(Irkutsk State Medical University, Irkutsk Institute of Chemistry)

The effect of new compound "ferrogal" (natural larch polysaccharide arabinogalactan iron derivative) in experimental iron deficiency anemia of rats induced by desferal has been studied.

Литература

1. Машковский М.Д. Лскарственные средства. - М.: Новая волна, 2000. - Т.2. - С. 150-1 55.

2. Азизов М.А. О комплексных соединениях некоторых микроэлементов с биологически активными веществами. - Ташкент: Медицина, 1969. - С.20-25.

Joscphson L., Grornan H.V., Jung С., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polysaccharides. US Patent 5 336 506.

Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. "Синтез железопроизводных арабиногалактана". Всероссийская конфс-

рснция "Химия и технология растительных веществ". - Сыктывкар. - 2000. - С. 17.

5. Kirnura I., Sagiyama М., Ishibash К. Hxpcrimcnlal anemia induced by excess iron excretion // Acta Mcdica Okayama. - 1980. - Vol.34, N.I. - P.31-35.

6. Сметанина H.C., Токарев Ю.Н. Хслаторная терапия при вторичной перегрузке железом. Гематология и трансфузиология. - 1999. - Т.44. - №5. -С.44-46.

7. Гсршко X., Линк Дж., Пинсон А. Принципы терапии хслантами железа. Гематология и трансфузиология. - 1990. - Т.35. - №3. - С.13-15.

8. Шкурупий В.А., Гаврилин В.Н., Грек O.P., Шарапов В.И. Исследование эффектов введения лизо-сомотропных препаратов на структурный гомеостаз и некоторые функции печени мышей. Тезисы 7 конф. Патологоанатомов Латвийской ССР "Пато-и морфогенез хронических заболеваний". - Рига. -1984.-С.184-185.

9. Поспелова Т.Н., Агеева Т.А., Лосева М.П., Шкурупий В.А., Грек O.P., Пупышсв А.В. Об отрацатсль-ных эффектах препарата феррум лек. Гематология и трансфузиология. - 1992. -№9-10. - С.25-28.

© ГРИЩЕНКО Е.Г., НИКОЛАЕВА H.H., ИЕСЕГОВА М.В., НИКОЛАЕВА Л.В. -УДК 616.33-002.44-022.7-08-035:612.014.5

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДУОДЕНАЛЬНОЙ ХЕЛИКОБАКТЕРПИЛОРИ - АССОЦИИРОВАННОЙ ЯЗВОЙ

Е.Г. Грищенко, H.H. Николаева, М.В. Песегова. Л.В. Николаева.

(Красноярская государственная медицинская академия, ректор - акад. АН B1I1, д.м.п., проф.,

В.И. Прохоренков, кафедра терапии ФУВ, зав. - д.м.п., проф., Ю.И. Гринштейн)

Резюме. В статье представлены результаты эффективности антисекреторной терапии у 151 мужчины хеликобактерпилори-ассоциированной дуоденальной язвой с различным типом конституции, которым в качестве ингибиторов желудочного кислотообразования были выбраны блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов из группы фамотидина и блокаторы протоно-помпово-го насоса из группы омепразола. Установлено, что на эффективность вариантной антисекреторной терапии влияют в том числе и индивидуально-биологические особенности организма.

Так, у лиц мускульного соматотипа кислотодепрессивный эффект был достаточным как при использовании омепразола, так и фамотидина. А больные грудного и брюшного соматотипа достоверно лучше реагировали на омепразол.

Одним из важных подходов к профилактике нежелательных изменений в состоянии человека является индивидуализация всех медицинских мероприятий, опирающихся на всестороннюю оценку типа конституции человека [1]. Только сочетание клинических методов исследования и конституциологии может реально привести к разрешению проблемы лечения не болезни, а больного [2]. В связи с этим, в настоящее время консти-туциология получает все большее распространение, и приобретает статус самостоятельной науки [3,5,6]. Вряд ли в современной медицине существует проблема более декларируемая и менее изученная, чем конституция [4].

Подтверждая факт влияния конституции на течение заболеваний внутренних органов, в последнее время было доказано, что развитие язвенной болезни, ее тяжесть, склонность к осложнениям определяются в том числе, и конституциональными факторами [7]. Поэтому, следует предположить, что и эффективность различных схем патогенетической антисекреторной терапии может также зависеть от индивидуальнотипологических особенностей больного.

Вследствие этого целью настоящего исследования явилось изучение эффективности блокато-ров Н;-репепторов гистамина из группы фамотидина и ингибиторов протонового насоса из груп-

пы омепразола в составе антихеликобактерной терапии (АХТ) у молодых мужчин с дуоденальной язвой с различным типом конституции (соматоти-пом).

Материалы и методы

В исследование включены 151 мужчина в возрасте 18-35 лет с дуоденальной хеликобактерпи-лори (Н.р.лассоциированной язвой в стадии обострения. Выбор больных юношеского и первого зрелого возраста связан с тем, что именно в этот период наиболее очертаны конституциональные признаки организма.

Критериями эффективности проводимой терапии являлись время наступления клинической ремиссии, частота рубцевания язвы, степень депрессии желудочного кислотообразования.

Соматотипическая идентификация (тип конституции) проводились по методике В.В. Бунака (1931) в модификации В.П. Чтецова (1979), которые для мужчин выделяют 3 основных соматотипа: грудной (астенический), мускульный (нормостенический) и брюшной (гиперстенический). При определении соматотипов данным методом учитываются жировой, мышечный и костный компоненты состава тела. Фиброгастроскопическое обследование проводилось до лечения, через

2, 3, 4 недели после начала терапии. Степень контаминации слизистой оболочки желудка (СОЖ) и