CC BY
254
УДК 616.832-004.2-053.2
А.н. бойко1, о.в. Быкова2, с.а. сиверцева3
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117342, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
2НПЦ детской психоневрологии Департамента здравоохранения г. Москвы, 117343, г. Москва, пр. Мичуринский, д. 79
3Тюменский областной центр рассеянного склероза Медсанчасти «Нефтяник», 625013, г. Тюмень, ул. 50 лет ВЛКСМ, д. 19/1
Патогенетическое лечение рассеянного склероза у детей и подростков
Бойко Алексей Ииколаевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, руководитель центра демиелинизирующих заболеваний Юсуповской больницы, тел. +7-903-729-29-81, e-mail: [email protected] Быкова Ольга Владимировна — доктор медицинских наук, врач-невролог, тел. +7-926-800-55-40, e-mail: [email protected] Сиверцева Стелла Анатольевна — доктор медицинских наук, руководитель, тел. +7-922-264-11-81, e-mail: [email protected]
В представленном обзоре приведены возможности патогенетического лечения рассеянного склероза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Проанализирован опыт применения препаратов, изменяющих течения рассеянного склероза (ПИТРС), как первой, так и второй линии. Все опубликованные на сегодняшний день исследования препаратов для лечения детского РС являются наблюдательными, проходят рандомизированные клинические исследования новых иммуномодулирующих препаратов.
Ключевые слова: рассеянный склероз, лечение, дети и подростки.
A.N. BoYKo1, o.V. BYKoVA2, S.A. SIVERTSEVA3
1Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanov Str., Moscow, Russian Federation, 117342
2Scientific-practical Center for Children's Psychoneurology of the Ministry of Healthcare of Moscow,
70 Michurinskiy Pr., Moscow, Russian Federation, 117343
3Tyumen oblast Center for Multiple Sclerosis of «Neftyanik» Medical Department,
19/1 50 years of VLKSM Str., Tyumen, Russian Federation, 625013
Pathogenetic treatment of multiple sclerosis in children and adolescences
Boyko A.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Director of the Center for Demyelinating Diseases, tel. +7-903-729-29-81, e-mail: [email protected]
Bykova o.V. — D. Med. Sc., neurologist, tel. +7-926-800-55-40, e-mail: [email protected]
Sivertseva SA — D. Med. Sc., Head of the Tyumen Regional Medical Center, tel. +7-922-264-11-81, e-mail: [email protected]
The review presents the possibilities of pathogenetic treatment of multiple sclerosis in children and adolescence under 18 y.o. The data on the use of disease modifying therapy (DMT) of first and second line were analyzed. All published studies of these drugs are observational, while several randomized studies of immunomodulatory drugs are still going on. Key words: multiple sclerosis, treatment, children and adolescences.
За последние 20 лет в терапии рассеянного склероза (РС) достигнуто немало успехов и к настоящему времени регуляторными органами EMA (European Medicines Agency) и FDA (Food and Drug Administration) для лечения взрослых пациентов разрешены 13 препаратов. Место этих терапевтических методик в лечении педиатрических больных для сих пор не определено не только в России, но и во всем мире. Для детей, достигших 12 лет, EMA одобрило к применению только интерфероны-бета и глатирамера ацетат. В Европе в аннотацию препарата интерферон бета-1а (Ребиф), применяемого трижды в неделю подкожно, включены данные о безопасности для детей старше 2 лет. Доступность иммуномодулирующей терапии у детей и подростков вариабельна в зависимости от региона и крайне ограничена в некоторых странах мира.
Несмотря на то, что сегодня исследование новых лекарственных средств у педиатрических больных входит в рутинную практику больших фармацевтических агентств, таких как FDA и EMA, рекомендации по лечению детей и подростков с РС основываются не столько на длительном систематизированном опыте клинических исследований, сколько на профессиональном консенсусе международных экспертных ассоциаций.
У педиатрических пациентов применяются препараты для иммуномодулирующего лечения РС, как первой, так и второй линии выбора. Тем не менее, большинство препаратов для лечения РС в педиатрической популяции используются в режиме offlabel, так как большинство препаратов, изменяющих течение РС, проходили доказательные клинические испытания только у взрослых больных. В ряде стран применение иммуномодулирующих препаратов для лечения РС разрешено только с 12 лет и старше [1].
При проведении терапевтических исследований в педиатрической популяции больных РС необходимо учитывать сравнительно малое количество больных, доступное для включения, так как это влияет на дизайн исследования и достоверность статистического обсчета. Более того, исследователи в педиатрии сталкиваются с особенностями принятия решений родителями пациентов, что накладывает дополнительные этические обязательства на исследователей и значительно лимитируют клинический опыт использования новых медикаментов по сравнению со взрослой популяцией. Все вышеперечисленное явилось причиной создания методических рекомендаций IPMSSG* по применению современных иммуномодулирующих препаратов для лечения педиатрического РС, с учетом всех специфических медицинских, этических и социальных особенностей детского и подросткового возраста, а также принимая во внимание особенности статистического анализа клинической информации (www.ipmssg.org).
Члены группы проанализировали доступные данные о лечении педиатрического РС как в виде клинического опыта, так и по результатам опубликованных клинических исследований, используя региональные и международные информационные ресурсы на английском, итальянском, испанском, французском, немецком и русском языках. Изученные исследования были ратифицированы по степени доказательности (классы I - IV), согласно рекомендациям Американской академии неврологии. Объединенные данные были представлены на обсуждение Группы во время очной конференции, организованной Международной Федерацией РС и Канадским Обществом РС 26 сентября 2010 [2].
Все существующие консенсусы по лечению педиатрических пациентов с рассеянным склерозом посвящены только ремиттирующим формам заболевания по определению Krupp и соавторов. Существующие рекомендации не содержат информации по поводу лечения первично-прогрессирующих форм РС у детей, так как данная форма педиатрического РС встречается крайне редко и исследования в данной области ограничиваются единичными клиническими наблюдениями [3].
1. Препараты, изменяющие течение РС
(питрс) первой линии
Применение интерферонов бета и глатира-мер ацетата у детей и подростков с ремиттирующим рассеянным склерозом
Интерфероны бета и глатирамер ацетат более
15 лет применяются как препараты первой линии выбора у взрослых больных РС, а также широко используются в педиатрической популяции больных на основании результатов исследований I класса доказательности у взрослых пациентов. Опубликован ряд педиатрических исследований с результатами IV класса доказательности, подчеркивающих краткосрочный профиль безопасности и эффективности у педиатрических больных РС. Опрос 42 клиницистов в США, показал, что все они имели опыт использования ПИТРС первой линии для лечения детей и подростков с РС. Другие многочисленные публикации также демонстрируют повсеместное использование доступных ПИТРС первой линии выбора в педиатрии, как стандарт клинической практики. Основываясь на перечисленных выше фактах, IPMSSG рекомендует всем педиатрическим пациентам с достоверным ремиттирующим РС [3] в качестве стандарта терапии первой линии препараты интерферона бета или глатирамер ацетат.
Во Франции в 2001 году проведено исследование, показавшее эффективность и хорошую переносимость терапии Рс препаратами ИНФ-ß у
16 детей и подростков в возрасте до 18 лет: ИНФ-ß-1a внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к) у 15 детей и ИНФ-ß^b у одного ребенка. У всех пациентов, кроме одного, самого младшего, для лечения использовались стандартные, «взрослые» дозы препаратов. Клиническую эффективность препаратов и результаты динамического МРТ-исследования на фоне лечения авторы считают сравнимыми с таковыми у взрослых больных. На фоне терапии отмечены следующие побочные реакции: гриппопо-добный синдром на введение препаратов в течение первых недель применения у 11 пациентов, миал-гия — у 3-х пациентов, транзиторное повышение печеночных трансаминаз — у 1 пациента. Лечение препаратом ИФН-1а в/м в низкой дозе было прекращено у 4-х пациентов из-за сохранения частоты обострений — пациенты были переведены на ИФН-1b с позитивным клиническим эффектом [4].
В 2001 году было опубликовано исследование в Аргентине, проведенное S.N. Tenembaum и соавторами [5], в котором также описан положительный опыт применения препаратов ИНФ^-1а п/к (16 детей), бета-ИНФ-1Ь (5 детей) и глатирамер ацетата (4 детей) — всего у 19 детей с ремиттирующим РС и вторично-прогрессирующим РС с обострениями. Клинические и МРТ данные об эффективности данного вида лечения у детей и подростков с РС были тщательно проанализированы авторами в группах пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС и расценены как позитивные. Отме-
чены следующие побочные реакции: гриппоподоб-ный синдром в начале терапии — у 8 пациентов, головные боли — у 4 пациентов, местные реакции — у 5 пациентов, полиартрит — у 1 пациента, ми-алгия — у 3-х пациентов, транзиторное повышение печеночных трансаминаз — у 8 пациентов и депрессия с суицидальной попыткой — у 1 пациента. В данной публикации обращает внимание применение «взрослых», обычных доз препаратов ИНФ-р и ГА, так как практика уменьшения доз («адаптация» к возрасту) снижала клиническую эффективность терапии. В США проведено в эти же годы ретроспективное исследование, проведенное Е. Waubant и соавторами с помощью стандартного опросника, разосланного практикующим неврологам США. Авторы отметили имеющийся опыт иммуномодулирующего лечения РС у детей и подростков при высокой эффективности и хорошей переносимости терапии РС препаратами ИНФ-р-1а у 33 пациентов в возрасте от 8 до 15 лет [6].
В России, на сегодняшний день, официально зарегистрирован с 12 лет ИНФр-1а для подкожного введения (п/к), а ИНФр-1Ь одобрен к применению до 18 лет с осторожностью. Имеется позитивный опыт использования низкодозного ИНФр-1а в/м у детей и подростков с РС в сравнении со взрослыми пациентами с РС [7]. Также в России имеется позитивный опыт использования высокодозных ИФН-р, вошедших в как наблюдательные российские, так и международные исследования [8-10].
В 2О0б году было опубликовано международное мультицентровое ретроспективное исследование переносимости и безопасности ИНФр-1Ь в когорте детей и подростков (43 пациента) из 8 медицинских центров из 7 стран мира, в том числе из Москвы. Средний возраст начала терапии по данным этого исследования составил 13 лет (восьми больным на момент первой инъекции еще не исполнилось 11 лет), а средняя продолжительность лечения — 30 месяцев. Никаких серьезных или неожиданных побочных эффектов на фоне лечения ИНФр-1Ь зарегистрировано не было. В качестве побочных реакций на терапию, наиболее часто у детей и подростков встречался гриппоподобный синдром (35%), изменения печеночных трансаминаз (26%) и постинъекционные местные реакции (21%). В исследовании была отмечена тенденция к повышению печеночных трансаминаз у детей младше 10 лет, однако изменения лабораторных показателей не выходили за рамки нормального возрастного диапазона [1].
Титрация и режим дозирования
Из опубликованных исследований только два обсуждают различные режимы дозирования интер-феронов бета у детей и подростков с РС. Ни одна из доступных публикаций не содержит информации по титрации доз ИНФ-р у педиатрических больных. В то же время, результаты терапевтических исследований, проведенных у взрослых больных, не показали непосредственной зависимости эффективности интерферонов бета от индекса массы тела. Мы рекомендуем, при хорошей переносимости препарата, титровать ИНФ-р до полной дозы, рекомендованной во взрослой неврологической практике; у детей моложе 12 лет или с дефицитом массы тела может быть использована дозировка 22 мкг ИНФр-1а для подкожного введения. Глити-рамер ацетат во взрослой практике начинают непосредственно с полной дозы; согласно доступным
литературным данным, у детей и подростков с РС этот препарат также не титруется [5, 11].
Мониторинг безопасности
Ретроспективные исследования продемонстрировали у детей и у взрослых сходный краткосрочный профиль безопасности при применении ИНФ-ß и глатирамера ацетат (ГА). Исследование лабораторных показателей как у детей, так и у взрослых, применяющих данные виды ПИТРС, должны проводиться в соответствии в графиком, рекомендованным в аннотации. Изучение долгосрочного профиля безопасности ИНФ-ß и глатирамер ацетата у детей и подростков является важной задачей будущих исследований, вне зависимости от результатов, уже полученных при лечении взрослых больных. Необходимо помнить, что профиль долгосрочной безопасности ПИТРС в педиатрической популяции включает в себя влияние терапии на рост и половое созревание ребенка и подростка, о чем на сегодняшний день, ничего не известно [12].
Концептуальные подходы к лечению детей с РС
Принцип NEDA
Конечная цель терапии РС состоит в том, чтобы предотвратить обострения и остановить прогресси-рование инвалидизации. Для обозначения концепции нулевой активности заболевания используют термин NEDA («no evident disease activity» — свобода от активности болезни). Принцип NEDA состоит в отсутствии клинических и МРТ-признаков болезни и все чаще рассматривается в качестве конечной цели лечения. Тем не менее, точное влияние низкой субклинической активности РС (например, редкое появление новых очагов на МРТ) в долгосрочной перспективе остается неясным. Несмотря на все успехи в терапии РС, ни один из препаратов не имеет 100% эффективности по NEDA. Лишь 2040% взрослых пациентов, получавших какое-либо лечение в течение двух лет, достигают NEDA. Этот показатель выше для более сильных препаратов второй линии (натализумаба и финголимода). По данным длительного наблюдения только 7% взрослых больных РС остаются Neda в течение более 3 лет.
До сих пор NEDA у детей с РС систематически не оценивали. В связи с тем, что официальные клинические исследования в этой популяции начались относительно недавно, количество имеющихся данных весьма ограничено. NEDA является конечной целью индивидуального лечения при детском РС, несмотря на трудности осуществления на уровне когорты или популяции.
Индивидуальный подход к терапии
Определение групп пациентов с высоким и низким уровнем активности заболевания и риском прогрессирования инвалидизации вписывается в общую концепцию персонализированной или индивидуальной медицины. Все это следует учитывать и в педиатрической популяции больных РС, особенно в условиях появления больших возможностей для лечения. Имеется немного валидизированных инструментов прогнозирования у взрослых больных РС, при этом у детей таковых не существует.
Индукционная и эскалационная терапия
В настоящее время существует два подхода к лечению детей с РС. Один из них состоит в пошаговой
эскалации терапии, другой предполагает начало лечения с наиболее сильного средства с последующим переходом на менее эффективный препарат (индукционный подход). Имеется недостаточно данных в пользу превосходства одного подхода над другим, поэтому для принятия решения клиницистам необходимо оценить течение заболевания в целом, безопасность и эффективность различных препаратов. В научной литературе понятия эскалации/индукции и индивидуализированного лечения постепенно вытесняют разделение терапии на «первую» и «вторую» линии, однако эта классификация все еще актуальна [13].
Ближайшие и отдаленные последствия неэффективной терапии детского РС
У детей по сравнению с взрослыми преобладают процессы воспаления, с более частыми рецидивами и большим количеством очагов на МРТ, что подтверждают данные на популяциях Москвы и Ванкувера [14, 15]. Нарастание инвалидизации, измеряемой с помощью шкалы EDSS, в долгосрочной перспективе происходит медленнее в случае дебюта РС в детском возрасте, чем во взрослом [15, 16]. Одновременно с этим пациенты с педиатрическим дебютом РС инвалидизируются в более раннем возрасте, чем пациенты с взрослым началом заболевания. Т.е. РС с ранним началом можно считать более «благоприятным» по течению, если учитывать длительность заболевания до стойкой инвалидности, но «неблагоприятным», если учитывать возраст этой стойкой инвалидности [17]. Согласно данным М.-Р. Amato, 30-50% детей с РС имеют значительные когнитивные нарушения, а повзрослевшие больные с ранним началом РС могут иметь больше трудностей в скорости обработки информации по сравнению с пациентами, начавшими болеть во взрослом возрасте. Таким образом, при оценке терапевтической эффективности у детей с РС, эти факторы и, особенно когнитивные функции, должны быть приняты во внимание [18].
Основной причиной неэффективности препаратов ИФН-р при РС, в том числе у детей, являются нейтрализующие антитела, которые появляются, как правило, на 6-18 месяц терапии и являются основной причиной ее неэффективности [19].
Терапевтическая тактика при неоптимальном ответе на лечение ПИТРС первой линии
В случае неадекватной эффективности лечения можно либо произвести замену препарата в лиге первой линии (на другой ИНФ-р или глатирамер ацетат), либо перейти на препарат второй линии выбора из перечисленных ниже. Исследования, проведенные среди взрослых пациентов с РС, получавших лечение ИНФ-р, показали, что обнаружение в сыворотке нейтрализующих антител к ИНФ-р ассоциируется со снижением терапевтического эффекта самих интерферонов. В педиатрической когорте пациентов с РС таких исследований проведено еще не было, однако, исходя из биологической общности патогенеза заболевания, можно сделать вывод о нецелесообразности продолжения терапии ИНФ-р пациентов с клинической неэффективностью интерферонов и наличием нейтрализующих антител в сыворотке.
Согласно консенсусу IPMSSG предложено следующее определение недостаточного ответа на лечение педиатрического РС. Если при условии полной приверженности пациента в течение 6 месяцев:
(1) не уменьшается частота обострений, появляются новые Т2 или накапливающие контраст очаги (в сравнении с состоянием, предшествовавшем лечению), или (2) два или более подтвержденных обострений (клинически или по МРТ) за 12 месяцев. Согласно другому обзору, о неадекватном ответе на лечение говорит следующее: среднее число обострений в год больше 0,6 в течение первых 2-х лет болезни, или больше 0,35 в течение 2-5 лет, или появление >3 новых очагов в течение первого года и >2 очагов за 2 и 3 годы [20].
Ни одно из этих определений официально не было применено к педиатрической когорте больных РС, поэтому количество детей с недостаточным ответом на лечение неизвестно. Изменение терапии включало замены среди препаратов первой линии (ИНФ и ГА), а также использование натализумаба, даклизумаба и циклофосфамида.
У ряда пациентов с неадекватным ответом на ПИТРС первой линии может быть применен 6-12 месячный курс комбинированной терапии в виде присоединения к стандартным дозам ИНФ-р или ГА ежемесячных инфузий высоких доз солей предни-золона или назначение однократно митоксантро-на (10-20 мг внутривенно). При назначении такой комбинированной терапии должен учитываться спектр возможных осложнений кортикостероидов, таких как остеопороз, артериальная гипертензия, гипергликемия, катаракта и повышенный риск инфекционных процессов.
Ряд педиатрических больных РС, как свидетельствуют исследования, проведенные у небольших групп пациентов, нуждаются в агрессивной терапии препаратами второй линии, таких как ната-лизумаб и циклофосфамид. Так или иначе, лишь продолжительные, масштабные исследования, с фармакокинетическим и фармакодинамическим мониторированием эффективности и безопасности лечения, смогут ясно определить место препаратов второй линии в лечении педиатрического РС.
Приверженность
Замена препарата из-за плохой переносимости или отсутствия приверженности была отмечена у 16% пациентов в течение, в среднем, 1,1 года. По данным последних исследований, в группе педиатрических больных РС сообщали о низкой приверженности к лечению (пропуск >20% рекомендованной терапии за месяц) в 37-47% случаев. Российское исследование выявило, что у подростков с РС выше приверженность к терапии с меньшим количеством еженедельных инъекций [7]. При отсутствии надежных биологических маркеров оценки приверженности, разграничение между неадекватным ответом на лечение из-за рефрактерного типа течения заболевания и из-за отсутствия приверженности остается серьезной проблемой. Использование препаратов, лечение которыми осуществляется под контролем медицинского персонала, или пероральных форм потенциально может увеличить приверженность, особенно среди подростков, и поэтому должно быть в центре внимания в ходе дальнейшего изучения [21].
2. питрс второй линии
В настоящее время имеются различные имму-номодулирующие или иммуносупрессивные препараты для использования у взрослых пациентов с высокой активностью ремиттирующего РС. Ни один из препаратов не прошел рандомизированные
контролируемые исследования в педиатрической популяции, хотя сейчас проходят два рандомизированных исследования третьей фазы: PARADIGMS — финголимода и TERIKlDs — терифлуномида. Тем не менее, все большее количество опубликованных сообщений использования терапии второй линии у детей и подростков с РС подтверждает необходимость дополнительных возможностей лечения в этой возрастной группе [22].
натализумаб
Натализумаб одобрен для лечения ремиттирую-щих форм «взрослого» РС на основании исследований класса I в США и в Европе — для пациентов с неадекватным ответом на иммунотерапию первой линии или с тяжелым, быстро прогрессирующим течением. В России натализумаб лицензирован для применения с 18 лет как препарат второй линии при ремиттирующем РС.
В настоящее время отсутствуют какие-либо сведения о рандомизированных контролируемых клинических исследованиях натализумаба у детей. Одно из первых наблюдательных исследований — назначение натализумаба двенадцатилетней девочке с прогрессирующе-ремиттирующим злокачественным течением РС, имевшей до трех-четырех обострений в год, отрицательную динамику и очаги патологического накопления контрастного вещества на МРТ [23]. Так же эта пациентка страдала болезнью Крона и гипертиреозом. Первая инфузия натализумаба (в дозе 300 мг) была выполнена в октябре 2006 г., за весь период лечения (на момент написания статьи было выполнено 12 инфузий) не было зарегистрировано обострений заболевания и нежелательные реакций, на МРТ отсутствовала отрицательная динамика.
Peter Huppke и соавторы [24] описали три клинических случая использования натализумаба для лечения РРРС у детей, имевших высокую частоту обострений и признаки активности заболевания на МРТ. Прогрессирование заболевания сохранялось, не смотря на получаемую иммуномодулирующую терапию ПИТРС 1-го ряда (ИНФ-р и глатирамера ацетат). Кроме того на фоне лечения этими препаратами у всех детей отмечались выраженные побочные эффекты. У трех пациентов длительность лечения соответственно была равна 24, 16 и 15 месяцам. За этот период ни у одного из детей не было обострений РС, новых Т2 очагов или контрастирую-щихся очагов на МРТ. У всех пациентов значительно улучшилось качество жизни и успеваемость в школе. Так же этот метод лечения позволил избежать постоянных подкожных инъекций, что имеет особенно важное значение в детской практике. Доза препарата была рассчитана для каждого пациента в зависимости от его массы тела. Нежелательные явления во время лечения отсутствовали.
В 2011 г. американскими неврологами было проанализировано лечение детей с активным течением РС в США [13]. Семи из 72 пациентов детского возраста был назначен натализумаб, у всех были взяты образцы крови для определения титра натали-зумаб-нейтрализующих антител. Нейтрализующие антитела были выявлены у двух детей, у одного из которых развилась аллергическая реакция во время повторной инфузии натализумаба.
В современных публикациях натализумаб рассматривается в качестве высокоэффективного ПИТРС второй линии для лечения РС у детей и подростков с активным злокачественным РС. Испан-
скими неврологами проведено ретроспективное исследование девяти клинических случаев реци-дивирующе-ремиттирующей формы течения РС у детей с максимальным числом обострений в год, равным восьми [25]. У одного пациента, имевшего массу тела 40 кг, доза препарата была снижена до 150 мг взамен обычных 300 мг (из расчета 3,75 мг/ кг). Пациенты, включенные в это исследование, в среднем получили 17 инфузий натализумаба (от 2 до 31). Восемь пациентов получили как минимум 12 инфузий, четверо продолжали лечение в течение двух лет (включая одного пациента, получавшего натализумаб в течение 35 месяцев). Только у восьми детей длительность лечения была менее 12 месяцев. Анализ эффективности терапии показал отсутствие возрастания баллов по шкале EDSS, новых Т2 и «активных» очагов на МРТ, обострений заболевания, у четырех детей не наблюдалось активности заболевания через год после окончания лечения. Один пациент прервал лечение натализу-мабом после двух инфузий из-за реакции гиперчувствительности.
Данные другого ретроспективного наблюдения за 20 детьми с РС, получавшими натализумаб, представили врачи 11 неврологических центров Германии и Австрии [26]. У 14 пациентов из 20 (70,0%) во время лечения в среднем в течение 20 месяцев отсутствовали обострения. Десять из 15 (66,7%) с продолжительностью лечения один год и более, и четверо из семи пациентов (57,1%), получавших натализумаб в течение двух и более лет, не имели обострений РС. У 18 пациентов среднегодовая частота обострений была значительно ниже на фоне лечения (в среднем разница составила 3,44).
Наибольший опыт использования натализумаба у детей с РС накоплен в Италии [27, 28]. В первом сообщении у 17 детей с активным течением Рс среднегодовая частота обострений за год уменьшилась с 3,1 до 0,1, баллы по шкале EDSS — с 2,7 до 2,0, «активные» очаги на МРТ на фоне препарата не были обнаружены. Доза натализумаба составляла 300 мг — так же, как у взрослых пациентов; все дети удовлетворительно перенесли лечение. Второе наблюдение включало 55 пациентов детского возраста (средний возраст был равен 14,4 годам, 30 девочек и 25 мальчиков). До назначения натализумаба среднегодовое число обострений было равно 4,4, средняя продолжительность заболевания до начала лечения — 25,5 месяцев. Средний курс лечения в исследуемой группе пациентов состоял из 26 инфу-зий. Обострения во время лечения натализумабом были зарегистрированы только у трех пациентов. У остальных детей частота обострений в год снизилась с 2,4±1,6 до 0,1±0,2. Степень инвалидизации по шкале EDSS в среднем уменьшилась с 2,7±1,2 до 1,9±1,2 баллов. У одного пациента отсутствовали обострения заболевания, но отмечалось про-грессирование когнитивных нарушений. До начала лечения у 45 пациентов (81,8%) на МРТ были выявлены контрастирующиеся очаги. Через шесть месяцев появление новых Т2 очагов наблюдалось у 6 из 49 детей (12,2%), через 12 месяцев — у 5 из 42 (11,9%), включая пациентку, у которой в течение трех месяцев был перерыв в лечении после девяти инфузий из-за подозрения развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМл) (впоследствии диагноз не был подтвержден, и она продолжила лечение). 30 пациентов получали лечение в течение 24 месяцев и более, число инфу-зий натализумаба составило 32,9±6,5. В этой груп-
пе у 19 (63%) пациентов отсутствовали обострения РС, появление новых Т2 очагов на МРТ, в том числе накапливающих гадолиний; по шкале EDSS баллы уменьшились с 2,6±1,2 до 1,8±1,1. Забор образцов крови для определения наличия антител к JCV был выполнен у 51 пациента, так как четверо прервали лечение до того момента, когда проведение данного обследования стало возможным. Результат был положительным у 20 детей (39%).
В ходе этого исследования всего было зарегистрировано сорок шесть случаев нежелательных явлений у 20 пациентов [28]. Все из них были тран-зиторными, и симптоматика регрессировала без дополнительного лечения. У семи детей выявлялись изменения гематологических показателей, не являвшихся клинически значимыми. Пять детей, получавших натализумаб, были младше 11 лет: у одного из них отмечалась повышенная возбудимость, у другого ребенка — транзиторное увеличение уровня лейкоцитов в общем анализе крови.
В России также имеется позитивный опыт использования натализумаба у детей с агрессивным течением РС [29]. Натализумаб является перспективной терапией второй линии для пациентов детского возраста. Лечение натализумабом эффективно и хорошо переносится детьми, не отвечающими на начальную иммуномодулирующую терапию первой линии. У больных, получающих натализумаб, которые остаются клинически и рентгенологически стабильными в течение лечения, доза натализума-ба может быть снижена для исключения развития возможных побочных эффектов и переводе в дальнейшем на основное лечение интерферонами или глатирамера ацетатом.
Натализумаб пока не утвержден для лечения больных ремиттирующим РС моложе 18 лет. Однако, положительный эффект от лечения и отсутствие неблагоприятного воздействия натализумаба у больных детей РС позволяют сделать вывод, что данный препарат является перспективным не только для лечения РС у взрослых, но также для лечения рассеянного склероза у пациентов детского и подросткового возраста.
До сих пор не было никаких сообщений о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии (ПМЛ), связанной с этой возрастной категорией. Поскольку риск ПМЛ возрастает с продолжительностью применения натализумаба, это послужило поводом для ограничения у детей общей продолжительности непрерывного лечения до 2 лет. Для пациентов с хорошим ответом на лечение в течение 24-месячного периода проводится деэскалация к препаратам первой линии терапии, как это предложено для взрослых, с предварительным отмывочным периодом в течение 3 месяцев (в индивидуальном порядке может быть принято решение об уменьшении этого срока) [30]. У некоторых больных (от 5 до 10%) выявляются нейтрализующие антитела (НАТ) к натализумабу, что является основной причиной неэффективности препарата.
Митоксантрон
В соответствии с результатами MIMS (Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group) митоксантрон был одобрен для лечения взрослых пациентов с быстро прогрессирующим ремиттирующим и вторично-прогрессирующим РС. Тем не менее, использование митоксантрона связано с повышенным риском развития кардиомиопатии, острого лейкоза (до 3%), гепатотоксичности и аменореи, в связи с чем его
применение в настоящее время ограничено. Есть сообщение о лечении митоксантроном 4 детей с РС с последующим наблюдением в течение 3,8-18 лет. Изменения лабораторных показателей, включая анемию, лейкопению и повышение уровня ферментов печени, регрессировали после прекращения терапии. У одного пациента развилась транзитор-ная бессимптомная дисфункция левого желудочка во время лечения. Не было зафиксировано случаев лейкоза. Однако, как и кардиомиопатия, лейкоз может развиться через много лет после окончания лечения [31].
Профиль безопасности митоксантрона привел к сокращению его использования у взрослых с РС, и IPMSSG не рекомендует его применение у детей, тем не менее, многие страны имеют позитивный опыт использования митоксантрона у педиатрических больных с агрессивным течением РС [32].
Циклофосфамид
Циклофосфамид использовали в основном в качестве средства второй или третьей линии при высокой активности РС. Хотя официальное одобрение не было получено, циклофосфамид может быть эффективным в снижении клинической и МРТ-активности. Лечение этим препаратом связано с серьезными проблемами безопасности, в том числе с повышенным риском рака мочевого пузыря, а также вторичной лейкемии и бесплодия. Ретроспективное многоцентровое исследование включало случаи лечения 17 детей с тяжелыми обострениями или сохраняющейся клиникой обострения, несмотря на стандартную терапию. Перед началом лечения у 14 пациентов среднее число обострений в год составляло 3,8, в течение первого года применения циклофосфамида этот показатель снизился до 1,1. У 7 пациентов не было обострений. Балл EDSS оставался стабильным или уменьшился у 10 из 12 пациентов. После прекращения терапии в течение последующего наблюдения (более одного года) у 50% больных наблюдались обострения, что требовало применения других препаратов второй линии. Кратковременные побочные эффекты включали тошноту и рвоту у 15 пациентов, у 10 пациентов была алопеция, нарушения менструального цикла наблюдались у 5 больных, а также отмечалась анемия и тромбо-цитопения. В соответствии с целями терапии лим-фопения была достигнута у всех детей. Долгосрочные побочные эффекты включали развитие рака мочевого пузыря у одного пациента, аменореи у 3 девочек и стерильности у одного пациента. О развитии вторичного лейкоза у этих детей не сообщается [33].
Клинические исследования новых методов лечения РС у детей и подростков
В настоящее время исследуется несколько препаратов для лечения детей с РС. Текущие исследования посвящены пероральным препаратам, одобренным ЕМА и FDA для лечения взрослых больных с РС, финголимоду, терифлуномиду и ди-метилфумарату.
Появление новых классов лекарственных средств, разрабатываемых для лечения РС, в том числе ремиелинизирующих препаратов, нейропро-текторов и симптоматической терапии открывает новые возможности и трудности при рассмотрении их с точки зрения использования в педиатрической практике.
Только тщательный анализ систематизированных данных сможет дать ответы на вопросы об эффективности и безопасности применения современных лекарственных препаратов у детей и подростков с РС. Получение таких данных сегодня возможно только в рамках продолженных мультицентровых рандомизированных клинических исследований. Поэтому, все дети и подростки с РС должны рассматриваться как потенциальные участники педиатрических исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Banwell B., Bar-Or A., Giovannoni G., Dale R.C. and Tardieu M. Therapies for multiple sclerosis: considerations in the pediatric patient // Nat. Rev. Neurol. - 2011. - 7. - P. 109-22.
2. Ghezzi A., Banwell B., Boyko A., et al. The management of multiple sclerosis in children: a European view // Multiple sclerosis. — 2010. — 16. — P. 1258-1267.
3. Krupp L.B., Banwell B. and Tenembaum S. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders // Neurology. — 2007. — 68. — P. S7-12.
4. Mikaeloff Y., Moreau T., Debouverie M., et al. Interferon-beta treatment in patients with childhood-onset multiple sclerosis // J. Pediatr. — 2001. — 139. — P. 443-446.
5. Tenembaum S.N. and Segura M.J. Interferon beta-1a treatment in childhood and juvenile-onset multiple sclerosis // Neurology. — 2006. — 67. — P. 511-513.
6. Waubant E., Hietpas J., Stewart T., et al. Interferon beta-1a in children with multiple sclerosis is well tolerated // Neuropediatrics. — 2001. — 32. — P. 211-213.
7. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Быкова О.В., и соавт. Сравнение эффективности и переносимости бета-интерферона-1а для внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремит-тирующим рассеянным склерозом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — 2 (2). — С. 98-103.
8. Быкова О.В., Кузенкова Л.М., Высоцкая Л.М., и др. Интерферон-бета-^ для иммуномодулирующего лечения рассеянного склероза в педиатрической практике // Педиатрическая фармакология. — 2006. — 3 (6). — С. 35-38.
9. Быкова О.В., Платонова А.Н., Гольцова Н.В., и др. Безопасность применения интеферона-бета1а для подкожного введения у детей и подростков с рассеянным склерозом // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — 7 (3). — С. 108-112.
10. Быкова О.В., Сидоренко Т.В., Платонова А.Н., и др. Применение интерферона-бета-1а для внутримышечного введения у детей и подростков с рассеянным склерозом — эффективность, безопасность и приверженность терапии // Педиатрическая фармакология. — 2009. — 6 (5). — С. 14-19.
11. Волошина Н.П., Егоркина О.В. Проект протокола лечения педиатрического рассеянного склероза // Международный неврологический журнал. — 2012. — 8. — С. 1-54.
12. Ghezzi A., Amato M.P., Capobianco M., et al. Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study // Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). — 2005. — 11. — P. 420-424.
13. Yeh E.A., Waubant E., Krupp L.B., et al. Multiple sclerosis therapies in pediatric patients with refractory multiple sclerosis // Arch. Neurology. — 2011. — 68. — P. 437-444.
14. Gusev E., Boiko A., Bikova O., et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver // Clinical Neurology & Neurosurgery. — 2002. — 104. — P. 203-207.
15. Boiko A., Vorobeychik G., Paty D., et al. the UBC MS Clinic Neurologists. Early onset multiple sclerosis: A longitudinal study // Neurology. — 2002. — 59. — P. 1006-1010.
16. Waldman A.T., Gorman M.P., Rensel M.R., et al. Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: consensus of United States neurologists // Journal of child neurology. — 2011. — 26. — P. 675-82.
17. Paty D.W., Boiko A.N,. Vorobeychik G.K. Multiple sclerosis with early and late disease onset. Chapter 18 in: «Multiple sclerosis 2. Blue book of Practical Neurology #27», eds. W.I. McDonald and J.H. Noseworthy Elsevier Science, Butterworth Heinemann, Philadelphia, PA, 2003. — P. 285-302.
18. Amato M.P., Goretti B., Ghezzi A., et al. Cognitive and psychosocial features in childhood and juvenile MS: two-year follow-up // Neurology. — 2010. — 75. — P. 1134-1337.
19. Polman C.H., Bertolotto A., Deisenhammer F., et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis // Lancet Neurol. — 2010.
— 9. — P. 740-750.
20. Yeh E.A., Chitnis T., Krupp L., et al. Pediatric multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurol. — 2009. — 5. — P. 621-631.
21. Lulu S., Julian L., Shapiro E., Hudson K., Waubant E. Treatment adherence and transitioning youth in pediatric multiple sclerosis // Multiple sclerosis and related disorders. — 2014. — 3. — P. 689-695.
22. Chitnis T., Tardieu M., Amato M.P., et al. International Pediatric MS Study Group Clinical Trials Summit: meeting report // Neurology.
— 2013. — 80. — P. 1161-1168.
23. Borriello G., Prosperini L., Luchetti A. and Pozzilli C. Natalizumab treatment in pediatric multiple sclerosis: a case report // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2009. — 13. — P. 67-71.
24. Huppke P., Stark W., Zurcher C., et al. Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis // Arch. Neurol. — 2008. — 65. — P. 1655-1658.
25. Arnal-Garcia C., Garcia-Montero M.R., Malaga I., et al. Natalizumab use in pediatric patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2013. — 17. — P. 50-54.
26. Kornek B., Aboul-Enein F., Rostasy K., et al. Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosis // JAMA neurology.
— 2013. — 70. — P. 469-475.
27. Ghezzi A. Therapeutic strategies in childhood multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2010. — 3 (4). — P. 217-228.
28. Ghezzi A., Pozzilli C., Grimaldi L.M., et al. Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases // Mult. Scler. — 2013. — 19. — P. 1106-1112.
29. Сиверцева С.А., Левитина Е.В., Трайхиль А.М., и соавт. Первый российский опыт применения натализумаба для лечения рецидивирующе-ремиттирующей формы течения рассеянного склероза у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2014. — 10 (2). — С. 92-98.
30. Putzki N., Stich O., Gartzen K., et al. Natalizumab treatment in paediatric multiple sclerosis: a case of induction, de-escalation and escalation // Eur. J. Neurol. — 2010. — 17. — P. e105.
31. Hartung H.P., Gonsette R., Konig N., et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, doubleblind, randomised, multicentre trial // Lancet. — 2002. — 360. — P. 2018-2025.
32. Marriott J.J., Miyasaki J.M., Gronseth G., O'Connor P.W., Therapeutics, Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of N. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. — 2010. — 74. — P. 1463-1470.
33. Makhani N., Gorman M.P., Branson H.M., et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis // Neurology. — 2009. — 72. — P. 2076-82.
