CC BY
181
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
бзор литературы
Патогенетический подход к лечению ожирения и сахарного диабета 2 типа
Т.Н. Романцова
Кафедра эндокринологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - академик РАН и РАМН, проф. И.И. Дедов), Москва
Ожирение является ведущим модифицируемым патогенетическим фактором сахарного диабета 2 типа (СД 2). Рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа тесно коррелирует с темпами заболеваемости ожирением. Практически 90% пациентов, страдающих диабетом, имеют избыток массы тела либо ожирение.
В настоящее время свыше 1,1 миллиардов взрослого населения планеты имеет избыточную массу тела, среди них 312 миллионов страдает ожирением. Кроме того, избыточная масса тела либо ожирение диагностируется у 155 миллионов детей. За последние 20 лет распространенность ожирения утроилась в развивающихся странах Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, островных государствах Тихого океана, Индии и Китае. По прогнозу, количество пациентов с сахарным диабетом в этих странах возрастет с 84 миллионов по данным на 2000 г. до 228 миллионов к 2030 году [18, 53].
Согласно результатам исследования Nurses' Health Study, относительный риск развития СД 2 у женщин, имевших ожирение в возрасте 18 лет и полневших в последующем вплоть до индекса массы тела (ИМТ) 35 кг/м2 и выше к 30—55 годам, составил 93,2 [12]. Схожие данные были получены при изучении индейцев племени Пима с отягощенным семейным анамнезом по сахарному диабету: относительный риск развития СД 2 при наличии морбидного ожирения составил 90,3 [29].
В среднем, на каждую единицу ИМТ, превышающую 22 кг/м2, риск диабета возрастает на 25% [12].
Многочисленные исследования, выполненные в последние годы, свидетельствуют, что висцеральное ожирение, определяемое по показателям окружности талии (ОТ), представляет собой гораздо более отчетливый предиктор развития диабета и сердечно — сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с ИМТ. В частности, в исследовании IDEA (International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity) приняли участие 168 000 человек в возрасте от 18 до 80 лет, посетивших амбулаторно врачей общей практики в течение 2 заранее определенных дней. Набор пациентов осуществлялся в 63 странах мира, которые для подведения итогов были сгруппированы в 11 регионов; в составе когорты из 10 стран Восточной Европы присутствовали и пациенты из Российской Федерации. Регистрировалось
наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, перенесенный инсульт, реваскуляризация в анамнезе), сахарного диабета (1 и 2 типы), определялись основные антропометрические показатели.
В среднем у 24% мужчин и 27% женщин диагностировано ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), еще у 40% мужчин и 30% женщин — избыточная масса тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2 ). Наличие висцерального ожирения по критериям NCEP ATPIII (ОТ > 102/88 см для мужчин/женщин) зарегистрировано у 29% мужчин и 48% женщин; по критериям IDF (ОТ > 94/80 см для мужчин/женщин) — у 56% мужчин и 71% женщин. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин составила, соответственно 16% и 13%, сахарного диабета — 13% и 11%. Установлено отчетливое негативное влияние увеличения как ИМТ, так и окружности талии на распространенность ССЗ и сахарного диабета, при этом наличие висцерального ожирения было более тесно связано с указанной патологией. Взаимосвязь между ОТ, сердечно — сосудистыми заболеваниями и, особенно, сахарным диабетом прослеживалась даже при нормальных значениях ИМТ (табл. 1) [7].
Согласно исследованию М. Olinto и соавт. (2003) с участием 1095 женщин в возрасте от 20 до 69 лет, на каждый 1 см окружности талии риск сахарного диабета увеличивается на 6%.
Необходимо отметить, что по данным проведенного в 2007 г. мета-анализа, в который были включены результаты таких крупных работ, как San Antonio Heart Study, Nurses' Health Study, Insulin Resistance Atherosclerosis Study и др. (суммарно 32 исследования), существенной разницы по риску развития СД между показателями окружности талии и ИМТ не выявлено. Так, относительный риск диабета составил 1,87; 1,87 и 1,88 на каждую единицу стандартного отклонения для ОТ, ИМТ и отношения окружность талии/окружность бедер соответственно. По мнению авторов, несмотря на отчетливые клинические отличия между висцеральным жиром и другими жировыми депо, показатель ОТ не может четко дифференцировать объемы абдоминального подкожного жира, общего абдоминального жира и общего депо жировой ткани в организме, кроме того, окружность талии, как правило, взаимосвязана с ИМТ. В то же время ИМТ уже давно зарекомендовал себя как
Таблица 1
Риск развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от изменения окружности талии на 1 стандартное отклонение
ИМТ (кг/м2) Мужчины Женщины
1 а ОТ (см) ОШ для ССЗ ОШ для СД 1 о ОТ (см) ОШ для ССЗ ОШ для СД
<25 9,3 1,10* (1,05-1,15) 1,27* (1,21-1,33) 9,3 1,15* (1,11-1,19) 1,43* (1,37-1,48)
25-30 8,5 1,19* (1,15-1,23) 1,23* (1,18-1,27) 9,2 1,12* (1,08-1,16) 1,32* (1,27-1,37)
>30 11,4 1,23* (1,18-1,28) 1,34* (1,29-1,39) 11,9 1,24* (1,20-1,29) 1,43* (1,38-1,47)
В целом 14,0 1,36* (1,33-1,39) 1,59* (1,56-1,63) 14,9 Примечания: ""jjitO.iffil; ОШ -«яивяшме шэнсояЦдоверительнаР ииерш? ПК), 1 о - 1 1,40* (1,37-1,43) стичрартнив отклсиа-м? 1,83* (1,79-1,87)
надежный индикатор жировых отложений в области рук, бедер и талии по результатам компьютерной томографии [51].
Нормализация массы тела играет важнейшую роль в профилактике сахарного диабета, а у лиц с уже развившимся заболеванием способствует улучшению показателей углеводного и липидного обмена. В исследованиях Diabetes Prevention Program и Finnish Diabetes Prevention Study определено, что даже умеренное снижение массы тела (на 5—7% от исходных значений) вследствие диетотерапии и изменения образа жизни сопровождается уменьшением риска развития СД 2 на 58% [16, 19, 31, 49].
Уровень гликированного гемоглобина (HbAic) у больных диабетом снижается пропорционально степени похудения. По математическим расчетам, выполненным J.B. Redmon и соавт. (2003), разница между исходными и конечными показателями в течение года может быть определена по формуле A HbAic =0,11 х [разница по показателям массы тела в кг] + 0,18. Например, снижение массы тела на 5 кг у больного СД 2 в течение года приводит к снижению HbAic на 0,4% (-0,4% = 0,11 х [-5 кг]+ 0,18).
По данным К. Fujioka и соавт. (2000), на каждые 4—5 кг потери веса показатели глюкозы плазмы натощак уменьшаются на 1,1 ммоль/л, а уровень HbAic — на 0,5%.
Как показал мета-анализ результатов 18 исследований с участием 342 больных диабетом, снижение массы тела на 9,6% вследствие назначения гипокалорийной диеты в течение 12 недель сопровождалось уменьшением общего холестерина в сыворотке крови на 9,2%, триглицеридов — на 26,7%, систолического артериального давления — на 8,1% и диастолического АД — на 8,6% [6]. Таким образом, нормализация массы тела приводит к отчетливому снижению факторов риска сердечно — сосудистых заболеваний, которые остаются ведущей причиной смерти на фоне СД 2. Снижение массы тела на 10% у больных диабетом ассоциировано со снижением всех случаев смерти на 20% и снижением связанных непосредственно с диабетом случаев смерти на 30% [30]. Уменьшение массы тела на каждый килограмм увеличивает ожидаемую продолжительность жизни больного с диабетом на фоне ожирения в среднем на 3-4 месяца [30].
Несмотря на очевидные преимущества, нормализация массы тела у больных СД 2 — гораздо более сложная задача, чем в отсутствии диабета. Возможными причинами являются следующие особенности:
• больные с СД 2 типа, имеют достаточно зрелый возраст и соответственно, целый ряд сопутствующих заболеваний, лечение которых у смежных специалистов может отодвигать на задний план цели терапии сахарного диабета 2 типа;
• основной направленностью врачебных рекомендаций по питанию и физическим нагрузкам при СД 2 является воздействие на углеводный обмен, при этом конкретизации мер, направленных на снижение массы тела, не всегда уделяется достаточное внимание;
• многие сахароснижающие средства (инсулиноте-рапия, препараты сульфонилмочевины) препятствуют устранению ожирения;
• в анамнезе у больных СД 2 нередко имеются указания на неоднократные самостоятельные попытки снижения веса, не увенчавшиеся успехом, что с учетом «возрастного опыта» больных приводит к быстрому разочарованию и снижению комплаенса.
Центральные механизмы
регуляции массы тела
Общепринятым объяснением взаимосвязи между ожирением и сахарным диабетом является индуцированное ожирением снижение чувствительности к инсулину в мышцах, печени и жировой ткани. По мере увеличения содержания жира в организме потребность в инсулине возрастает, прогрессирующее истощение секреторной функции |3-клеток поджелудочной железы приводит к манифестации СД 2 типа. Несмотря на бесспорность концепции о важнейшей роли адипоцитов в развитии инсулинорезистентности, подобное представление о патогенезе СД 2 типа на фоне ожирения является неполным. В последние годы накоплено множество фактов, свидетельствующих о том, что центральная нервная система (ЦНС) играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы, причем центральные механизмы регуляции углеводного обмена тесно взаимодействуют с отделами мозга, регулирующими прием пищи и массу тела.
Свыше 150 лет назад выдающийся физиолог Клод Бернард в процессе экспериментов на мозге кроликов обнаружил, что пункция дна четвертого желудочка приводит к развитию сахарного диабета («piqure diabetique») [9]. К сожалению, после открытия инсулина в 1923 г. результаты исследований К. Бернарда в течение длительного времени оставались в тени, интерес к ним возобновился в последние 2 десятилетия в свете новых данных о центральных механизмах регуляции энергообмена.
Согласно современным представлениям, головной мозг получает сигналы от множества периферических
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
медиаторов энергообмена, важнейшими из которых являются сигналы ожирения.
Молекулы, рассматриваемые в качестве кандидатов в сигналы ожирения, должны соответствовать ряду критериев: 1) концентрация данных молекул в кровяном русле пропорциональна количеству жировых отложений в организме; 2) взаимодействие сигналов ожирения с соответствующими структурами головного мозга приводит к отрицательному энергетическому балансу;
3) дефицит сигналов от данных молекул в ЦНС является триггером для увеличения приема пищи и массы тела.
В настоящее время единственными молекулами, соответствующими критериям сигналов ожирения, являются гормоны лептин и инсулин. Несмотря на то, что в периферических тканях инсулин оказывает мощное анаболическое действие, взаимодействие обоих гормонов с клетками центральной нервной системы приводит к отрицательному энергобалансу [44, 46].
Информация, полученная в ЦНС от лептина и инсулина, в дальнейшем интегрируется с сигналами целого ряда других гормонов и нутриентов, таких, например, как холецистокинин, глюкагоноподобный пептид-1, грелин, пептид эндогенные каннабиноиды, свободные жирные кислоты (СЖК), глюкоза и др.. Ответной реакцией является изменение пищевого поведения, активности автономной нервной системы, содержания питательных веществ, что позволяет обеспечить стабильность как запасов энергии, так и метаболизма в целом [2, 4,5]
В период изобилия (достаточные ресурсы энергодепо и доступность источников питания) мощные афферентные сигналы, поступающие в ЦНС, способствуют подавлению потребления энергии и продукции глюкозы в печени, увеличению энергозатрат и мобилизации запасов жира. В конечном итоге запасы энергии и концентрация циркулирующих в кровяном русле нутриентов уменьшаются.
Снижение активности афферентных сигналов предупреждает мозг о текущем либо предстоящем дефиците запасов энергии Закономерной реакцией ЦНС является поддержание положительного энергобаланса: увеличение приема пищи, повышение концентрации циркулирующих нутриентов (в частности, усиление продукции глюкозы печенью), снижение энергозатрат. По мере увеличения количества жировой ткани и уровня глюкозы возрастает концентрация лептина, инсулина и СЖК. Данные изменения являются катаболическими сенсорами для ЦНС; соответственно, особенности приема пищи и характер продукции глюкозы возвращаются к исходному уровню. Нарушение секреции афферентных гормональных сигналов, поступающих в ЦНС, чувствительности к данным сигналам; возможности интеграции гормональных сигналов с сигналами нутриентов может явиться причиной увеличения массы тела и инсулинорезистентности — факторов, взаимосвязывающих ожирение и СД 2 типа [45].
Дугообразные (аркуатные) ядра, которым принадлежит приоритетная роль в интеграции регулирующих аппетит сигналов, располагаются в области основания гипоталамуса, охватывая дно и нижние отделы стенок третьего желудочка. Привилегированность локализа-
ции дугообразных ядер определяется соседством с полупроницаемыми капиллярами срединного возвышения, что создает идеальные условия для множества периферических гормональных сигналов преодолевать гемато-энцефалический барьер [33].
Дугообразные ядра содержат два дискретных пула нейронов. Один из них продуцирует нейропептид У (НПУ) и агути-подобный белок (АПБ), другой пул клеток — проопиомеланокортин (ПОМК) и кокаин-амфе-тамин-регулируемый транскрипт (КАРТ) [48]. Учитывая, что именно эти группы клеток в первую очередь получают и преобразовывают поступающую с периферии информацию о состоянии энергетического баланса, их относят к нейронам первого порядка.
Нейропептид У, в состав которого входит 36 аминокислот, является одним из наиболее мощных орекси-генных факторов. Центральное (внутрижелудочковое) введение НПУ вызывает у грызунов резкое возрастание аппетита, постоянное введение в паравентрикулярные ядра приводит к хронической гиперфагии и прибавке в весе. Инъекции антисыворотки к НПУ подавляют аппетит. Рецепторы НПУ У1-У6 принадлежат к группе связанных с О-белком рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов. Орексигенный эффект осуществляется при комплексировании нейропептида У с экспрессироваными в гипоталамусе рецепторами У1,У2, У4иУ5 [27].
Кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, помимо аркуатных ядер, экспрессирован также в латеральной гипоталамической области, паравентрикуляр-ных ядрах, вентромедиальных ядрах и других, внегипо-таламических отделах мозга. КАРТ-пептиды с фрагментом (1-102) и фрагментом (82-103) при внутрижелудоч-ковом введении у крыс подавляют аппетит, а также устраняют гиперфагию, индуцированную нейропептидом У Внутрижелудочковые инъекции антисыворотки к КАРТ сопровождаются повышением аппетита. Специфические рецепторы для кокаин-амфетамин-регулируемого транскрипта до настоящего времени не установлены [8, 46].
Важнейшей нейрональной структурой, регулирующей энергообмен, является меланокортиновая система. Данная система включает: 1) меланокортиновые пептиды: а- , |3- , умеланостимулирующие гормоны и адре-нокортикотропный гормон (АКТГ); 2) семейство из пяти связанных с О-белком рецепторов МК1р - МК5р, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, 3) белок агути и агути-подобный-белок.
Меланокортины представляют собой продукты посттрансляционных изменений прогормона проопио-меланокортина, получившего свое название также благодаря возможности образования из него опиоидного пептида |3-эндорфина. Посттрансляционный процессинг проопиомеланокортина осуществляют ферменты расщепления — прогормональная конвертаза-1 и про-гормональная конвертаза-2. У человека ген проопиомеланокортина экспрессируется в центральной нервной системе: дугообразных ядрах гипоталамуса, гипофизе и ядрах одиночного тракта ствола головного мозга. Кроме того, ген ПОМК экспрессируется в кожных кератино-цитах и меланоцитах; имеются сообщения о присут-
ствии мРНК проопиомеланокортина в тканях мочеполовой системы, желудочно-кишечном тракте, надпочечниках, селезенке, легких, щитовидной железе и иммунокомпетентных клетках [21].
а-Меланостимулирующий гормон является важнейшим гормоном насыщения. Снижение массы тела под влиянием а-МСГ происходит не только вследствие подавления аппетита, но и благодаря увеличению энер-гозатарат путем воздействия на щитовидную железу, симпатическую нервную систему и бурую жировую ткань [48]. Помимо поддержания энергетического гомеостаза, меланокортины принимают участие в обеспечении самых разнообразных функций организма, в том числе регуляции энергетического гомеостаза, пигментации, стероидогенеза, секреции экзокринных желез, полового поведения, анальгезии, реакции воспаления, иммуномодуляции, температурного контроля, сердечно-сосудистой деятельности и нейромышечной регенерации. В связи с этим на основе взаимодействия с меланокортиновой системой в настоящее время разрабатывается большое количество новых препаратов для лечения ожирения, нервной анорексии и кахексии, рака кожи и других кожных заболеваний, эректильной дисфункции, провоспалительных заболеваний, уменьшения болевых реакций и поражения нервной системы.
К настоящему времени клонировано 5 типов рецепторов к меланокортинам (МК1р-МК5р).
МК1р является классическим рецептором а-мела-ноцитостимулирующего гормона (а-МСГ). МК1р экспрессируется преимущественно кожными мелано-цитами и, соответственно, играет ключевую роль в детерминации пигментации кожи и волосяного покрова. Активация данного рецептора под влиянием а-МСГ приводит к выработке в волосяном фолликуле темного фермента эумеланина. Экспрессия МК1р определена также в лейкоцитах, что предопределяет противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства меланокортинов.
МК2р является классическим рецептором к адренокортикотроп-ному гормону. МК2р экспресируется в сетчатой и пучковой зоне коры надпочечников, где он опосредует влияние АКТГ на стероидогенез.
МКЗр локализуется во многих отделах центральной нервной системы и ряде периферических тканей, включая желудочно-кишечный тракт и плаценту. Рецепторы МКЗ принимают важнейшее участие в регуляции энергобаланса.
МК4р экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе. Как и МКЗр, рецепторы МК4р предопределяют особенности энергообмена, путем активации МК4р а-меланоцитостимулирующий гормон осуществляет свой анорексигенный эффект. Кроме того отмечено, что МК4р принимает участие в регуляции полового поведения.
МК5р экспрессируется во многих периферических тканях, включая надпочечники, адипоциты, лейкоциты и ряде других органов. Единственной хорошо изученной на сегодняшний день функцией М К5р является регуляция секреции кожных сальных желез [3, 13, 14, 21].
Паракринные сигнальные молекулы белок агути и агути-подобный белок являются эндогенными антагонистами меланокортинов. Термин «агути» (agouti) исторически вошел в исследовательскую практику из языка одного из племен индейцев Южной Америки, наблюдавших в дикой природе мышей с особой окраской шерсти, характеризующейся появлением желтой субапикальной каймы на черном или буром волосе. Как было определено в 1992 г., данные особенности окраски шерсти обусловлены деятельностью белка агути, который у грызунов вырабатывается исключительно в коже. В норме у животных активность гена агути ограничена определенным жизненным циклом волос: в период их роста белок агути регулирует продукцию пигментных гранул в волосяных фолликулах путем блокады рецепторов МК1, что приводит к переключению синтеза темного пигмента эумеланина на синтез желтого пигмента феомеланина. У мышей рецессивные мутации агути сопровождаются полным потемнением шерсти, доминантные мутации приводят к развитию желтого фенотипа. Наибольший интерес вызывают доминантные мутации, получившие название летально желтые (Ау), при которых отмечается неконтролируемая экспрессия крупного транскрипта агути практически во всех органах и тканях, включая гипоталамические зоны. Гомозиготные особи с подобным видом мутаций не жизнеспособны, гибель происходит тотчас вскоре после имплантации. У гетерозиготных мышей в дополнение к желтой окраске волос развивается ожирение, инсулинорезистентность, увеличение соматического роста и предрасположенность к туморогенезу. Развитие ожирения обусловлено блокадой МК4р белком агути и, соответственно, резким
5
Рис. 1. А) Белок агути, вырабатываемый в волосяных фолликулах, блокирует рецепторы MKI, что стимулирует секрецию в меланоцитах желтого пигмента.
Б) У мышей с мутациями Ау ген белка агути экспрессирован повсеместно, что приводит к блокаде рецепторов МК4 в гипоталамусе. Агути-подобный белок, помимо рецепторов МК4, блокирует также рецепторы МКЗ (по Barsh G.S., Schwartz М. W., 2002)
А) Волосяной фолликул МКзА
йо?
j
Меланоцит
Желтый пигмент (феомеланин)
Б) Гипоталамус
Летально желтые (Ау)
Гиперэкспрессия
АПБ
Агути
АПБ / НПУ нейрон МКЗр сх-МСГ
Гиперэкспрессия АПБ либо нокаутирование МК4р
ПОМК / КАРТ нейрон
^Прием пищи
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
повышением аппетита вследствие потери анорексиген-ного влияния а-меланоцитостимулирующего гормона [8, 55] (рис. 1).
В отличие от грызунов, человеческий гомолог белка агути, получивший название агути-сигнальный белок, экспрессируется не только в коже, но и в жировой ткани, сердце, почках, печени, яичниках, яичках. В настоящее время у человека роль агути-сигнального белка в регуляции пигментации вызывает сомнения, в целом его физиологическая значимость пока не уточнена [54].
Изучение природы летально желтых мутаций, обусловленных, как оказалось, чрезмерной экспрессией обычного гена в необычных для него тканях (в частности, в ЦНС), привело к открытию в 1997 году агути-подобного белка. АПБ экспрессируется преимущественно в дугообразных ядрах гипоталамуса совместно с нейронами, содержащими нейропептид У. Гораздо меньшая экспрессия АПБ отмечена в субталамической зоне головного мозга, коре надпочечников, легких и почках.
Основной физиологической функцией агути-подоб-ного белка как у животных, так и у человека является стимуляция аппетита, что осуществляется путем блокады МКЗр и МК4р на уровне гипоталамуса [15].
Среди известных на сегодняшний день 11 моноген-ных форм ожирения у человека 4 формы связаны с нарушениями действия меланокортиновой системы, они включают мутации генов ПОМК, МКЗр, МК4р и прогормональной конвертазы 1. До 4% всех случаев морбидного ожирения у человека обусловлено мутациями гена МК4р [58].
ПОМК- и АПБ-содержащие нейроны дугообразных ядер прямо или косвенно взаимодействуют с множеством гормонов, нейромедиаторов и нутриентов, вовлеченных в регуляцию энергетического баланса, в том числе с лептином, инсулином, глюкозой, грелином, пептидом \\. нейропептидом У, |3-эндорфином, эндогенными каннабиноидами, гамма-аминомасляной кислотой, орексинами, дофамином, серотонином и т.д..
В целом нейроны дугообразных ядер гипоталамуса, содержащих нейропептид У и агути-подобный белок, стимулируют прием пищи, т.е. оказывают анаболическое воздействие, в то время как друтой пул клеток, содержащих проопиомеланокортин и кокаин-амфета-мин-регулируемый транскрипт, подавляет процессы потребления пищи, т.е. обладает катаболическим эффектом. Обе группы нейронов связаны с паравентри-кулярными ядрами, вентромедиальными ядрами, дорсомедиальной, латеральной и перифорникальной областями гипоталамуса, где содержатся нейроны второго порядка, также участвующие в регуляции питания и расхода энергии [10, 28, 48].
В дугообразных ядрах гипоталамуса инсулин и леп-тин ингибируют активность НПУ/АПБ — содержащих нейронов и стимулируют ПОМК/КАРТ — продуцирующие нейроны, что приводит к подавлению аппетита и снижению массы тела [57].
Существование двух сигналов ожирения с дублирующими функциями может показаться излишним, однако в действительности инсулин и лептин являются представителями различных жировых депо. Инсулин секре-тируется пропорционально количеству висцерального
жира, в то время как концентрация лептина отражает преимущественно подкожное содержание жировой ткани. Для женщин характерно большее количество подкожного жирового депо, и соответственно, более высокий уровень лептина, у мужчин, наоборот, вследствие сравнительно высокого содержания висцеральной ткани отмечается более высокие показатели инсулина. Интеграция специфической информации от обоих гормонов в ЦНС позволяет оценивать общее количество жировой массы в организме [56].
Центральные механизмы регуляции
углеводного обмена
Инсулин и лептин являются важнейшими центральными регуляторами не только энергобаланса, но и углеводного обмена.
Изучение углеводного обмена у мышей с генетически обусловленным дефицитом инсулиновых рецепторов показало, что восстановление активности рецепторов лишь в печени и поджелудочной железе уже способствовало уменьшению выраженности симптомов диабета и увеличению продолжительности жизни животных. Восстановление экспрессии рецепторов, помимо этих двух органов, также и в ЦНС приводило к практически полному устранению гипергликемии [37].
Постоянная блокада гипоталамических рецепторов инсулина у здоровых крыс нарушает способность циркулирующего инсулина подавлять эндогенную продукцию глюкозы. Центральное (внутрижелудочковое) введение инсулина животным сопровождается не только уменьшением массы тела, но и подавлением продукции глюкозы печенью [35, 36]. Поскольку ожирение тесно связано с инсулинорезистентностью, логично предположить, что подобное повышение чувствительности к инсулину обусловлено исключительно анорексигенным эффектом гормона. Однако множество фактов свидетельствует, что центральные эффекты инсулина, как и лептина, регулируют энергобаланс и углеводный обмен с участием нейрональных путей, которые пересекаются лишь частично.
Ряд наблюдений показывает, что дефицит лептина вызывает гипергликемию и гиперинсулинемию с участием механизмов, не зависимых от ожирения. Например, дефицит лептина является причиной инсу-линорезистентности и сахарного диабета у мышей с липодистрофией. Кроме того, лептин снижает содержание инсулина и глюкозы у мышей линии оЬ/оЬ (отсутствие гена лептина) вне зависимости от характера приема пищи и состояния массы тела. Введение лептина непосредственно в гипоталамические зоны усиливает действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани. Таким образом, сохранность гипоталамических сигналов инсулина и лептина является обязательным условием не только нормального энергетического баланса, но и гомеостаза глюкозы [11, 45].
Сходство биологических функций инсулина и лептина вероятно, является результатом их взаимосвязи на уровне проведения внутриклеточных сигналов. На первый взгляд, характер проведения сигналов этих гормонов не имеет ничего общего. Как в периферических тканях, так и в ЦНС связывание инсулина со своим рецеп-
Рис. 2. Нейроцентрическая гипотеза взаимосвязи ожирения и сахарного диабета 2 типа. Ограничение поступления сигналов инсулина и лептина в головной мозг из кровяного русла способствует увеличению массы тела и формированию инсулинорезистентности в печени. По мере прогрессии ожирения потребность в секреции инсулина возрастает, что в сочетании с патологией секреторной функции р-клеток приводит к СД 2 типа (по Schwartz M.W., Porte D,, 2005)
тором приводит к фосфорилирова-нию его субстратов СИР1 и СИР2 с последующей активацией фосфати-дилинозитол-3-киназы (ФИЗ-кина-зы). Объединение лептина с классическим цитокиновым рецептором активирует сигнальный каскад с вовлечением тирозинкиназы Jak2 («jast another kinase», «Janus kinase») и белков-переносчиков сигнала и активаторов транскрипции STAT3 (signal transducer and activator transcription) [40].
Прерывание внутриклеточных сигналов лептина осуществляется с помощью супрессора цитокиновых сигналов SOCS3 (suppressor of cytokine signaling). Как оказалось в процессе исследований, SOCS3 способен также подавлять проведение сигналов инсулина. У мышей с нейрональным дефицитом SOCS3 чувствительность тканей к лептину и инсулину существенно повышается [32, 39, 47].
Проведение сигналов путем активации Jak2-STAT3 является решающим для многих (контроль пищевого поведения и массы тела), но не для всех (регуляция углеводного обмена и репродукции) функций лептина. В последние годы получены убедительные данные о том, что лептин, как и инсулин, оказывает свое внутриклеточное действие с помощью взаимодействия с комплексом СИР-ФИЗ-киназа. Так например, у мышей с дефицитом рецепторов лептина их доставка в дутообразные ядра с использованием аденовирусной методики приводит к повышению чувствительности к инсулину в периферических тканях путем активации ФИЗ-киназы. Внутрижелудочковое введение ингибиторов ФИЗ-киназы блокирует анорексигенные свойства лептина, а также приводит к нарушению центральных эффектов инсулина как на прием пищи, так на регуляцию продукции глюкозы печенью [34].
В дугообразных и вентромедиальных ядрах инсулин вызывает гиперполяризацию нейронов путем активации АТФ-зависимых калиевых каналов (Катф). Через синаптические связи сигналы инсулина в стволе головного мозга достигают моторных ядер блуждающего нерва, это приводит к активации его эфферентных волокон, иннервирующих печень. Введение в дугообразные ядра глибенкламида (блокатора Катф -каналов) подавляет центральные эффекты инсулина на эндогенную продукцию глюкозы. Селективная ваготомия эфферентных волокон в печени на 50% снижает влияние циркулирующего инсулина на продукцию глюкозы. Лептин с помощью активации КдтФ-каналов осуществляет гиперполяризацию тех же гипоталамических популяций нейронов, что и инсулин [42].
Изучение центральных механизмов регуляции энергообмена позволило ряду ведущих исследователей в этой области сформулировать нейроцентрическую гипотезу патогенеза сахарного диабета 2 типа [39, 45,
56]. Основой для разработки данной гипотезы послужили следующие факты:
1) головной мозг является инсулин-чувствительным органом, поскольку он получает сигналы от инсулина, лептина, ряда других гормонов и нутриентов и регулирует как массу тела, так и углеводный обмен;
2) нарушение восприятия данных афферентных сигналов приводит к увеличению потребления пищи, массы тела и снижению чувствительности к инсулину в печени;
3) ожирение тесно ассоциировано с лептино — и инсулинорезистентностью;
4) патология секреции инсулина поджелудочной железой, обусловленная генетической предрасположенностью в сочетаниями с неблагопрятными внешними факторами, сопровождается нарушением поступления гормона в ЦНС, а также периферические ткани, что предопределяет развитие СД2.
В соответствии с нейроцентрической гипотезой, ожирение и патология углеводного обмена являются следствием целого ряда факторов, которые препятствуют восприятию поступающей в мозг информации от ключевых периферических медиаторов энергообмена, либо нарушают преобразование данной информации нейронами ЦНС. При этом снижение секреции инсулина может рассматриваться как первичной звено, поскольку ограничение поступления инсулина в головной мозг из кровяного русла способствует увеличению массы тела и формированию инсулинорезистентности в печени. По мере прогрессии ожирения вследствие увеличения количества жира в организме нарушение чувствительности тканей к инсулину усугубляется, что в сочетании с патологией секреторной функции поджелудочной железы приводит к гипергликемии. Инсулинорезистентность в нейронах ЦНС, поддерживающая избыточную массу тела и инсулинорезистентность в ткани печени, замыкает порочный круг, обеспечивающий развитие СД 2 типа [45] (рис. 2).
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
Рис. 3. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) подавляет активность АПБ-секретирующих нейронов через рецепторы 5-17 1В. Взаимодействие серотонина с рецепторами 5-НТ 2С приводит к повышению продукции а-меланоцитостимулирующего гормона и подавлению действия агути-подобного белка на рецепторы МК4р (по ГИег Г.К. е( а)., 2006)
Согласно нейроцентрической гипотезе, риск сахарного диабета и ожирения безусловно резко повышается вследствие избыточного приема высококалорийных продуктов и снижения физической активности. Соответственно, терапия, направленная на восстановление проведения в ЦНС сигналов от ключевых медиаторов энергообмена, сочетающаяся с изменением образа жизни, будет успешной в отношении ожирения и сахарного диабета 2 типа. Как отмечал в 1854 Клод Бернард, дальнейшее изучение деятельности систем мозга, контролирующих запасы энергии и гомеостаз в целом, является важнейшим залогом прогресса в лечении сахарного диабета 2 типа.
Механизм действия препарата Меридиа и его эффективность у больных с сахарным диабетом 2 типа Активное вещество препарата Меридиа - сибутра-мин — является ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) и норадреналина из синаптической щели обратно в нервное окончание. Эффект снижения массы тела под действием сибутрами-на основан на двух механизмах: снижение потребления пищи вследствие увеличение чувства насыщения и увеличение расхода энергии (активация термогенеза) [24].
В организме серотонин не способен преодолевать гемато-энецефалический барьер, источником его синтеза как в ЦНС, так и на периферии является аминокислота триптофан. Многочисленные эффекты серотонина реализуются путем активации связанных с С-белком семейства рецепторов, включающего порядка 14 подтипов. Несмотря на то, что препараты, механизм действия которых основан на эффектах серотонина, используются в клинической практике для лечения ожирения уже достаточно давно, механизм действия данного нейромедиатора был уточнен лишь в 2002—2006 г. благодаря работам Не1Б1ег Г.К. и соавт. [25, 26].
Объектом исследований являлись обычные мыши, а также грызуны с генетическими дефектами различных звеньев меланокортиновой системы: с летально желтыми мутациями, лишенные рецепторов МКЗ либо МК4 и т.д. На основании ряда нейроанатомических наблюдений, электрофизиологических экспериментов, а также изучения поведенческих реакций животных было установлено, что ключевой мишенью серотонина при реализации его эффектов на пищевое поведение является именно меланокортиновая система.
Исследования показали, что в дугообразных ядрах серотонин-содержащие нервные волокна имеют аксо-соматические контакты с ПОМК-нейронами, где сосредоточены серотониновые рецепторы подтипа 5-НТ 2С. Взаимодействие серотонина с рецепторами 5-НТ 2С приводит к повышению продукции а-меланоцитостимулирующего гормона и подавлению
действия агути-подобного белка на рецепторы МК4р. Кроме того, 5-ГТ-терминали образуют синаптические связи с АПБ-нейронами где экспрессированы серотониновые рецепторы подтипа 5-НТ 1В. Активация этих рецепторов лишает способность агути-подобного белка, а также гамма-аминомасляной кислоты подавлять секрецию а-меланоцитостимулирующего гормона (рис. 3).
Блокада обратного захвата норадреналина под влиянием сибутрамина с последующей активацией а-1- и р-
1 адренорецепторов также способствует уменьшению прима пищи, однако точные механизмы действия норадреналина на центры регуляции энергобаланса пока не известны [41].
Оба нейротрансмиттера — как серотонин, так и нора-дреналин через симпатическую нервную систему активируют |3-3 адренорецепторы в бурой жировой ткани, чем объясняется свойственное сибутрамину усиление термогенеза [23].
Снижение массы тела у больных сахарным диабетом
2 типа является первоочередной задачей. В последние годы проведен ряд исследований, в которых продемонстрирована успешность терапии препаратом Меридиа как в отношении динамики антропометрических, так и метаболических показателей у больных СД 2 типа на фоне ожирения.
Так например, N. Finer и соавт. (2000) провели плаце-бо-контролируемое исследование по оценке эффективности Меридиа в дозе 15 мг в сутки в течение 12 недель у 91 пациента, получавших либо сахароснижающую терапию (пероральные сахароснижающие препараты либо инсулинотерапия), либо монотерапию диетой. Средний пик концентрации глюкозы после проведения стандартного теста с нагрузкой в основной группе снизился на 1,1 ммоль/л, в группе плацебо отмечено возрастание данного показателя на 0,5 ммоль/л (р<0,05). На фоне Меридиа снижались также средние значения глюкозы плазмы натощак и HbAic, в то время как в кон-
помк/
трольной группе они возрастали. Уменьшение уровня НЬА1с на 1% и более было отмечено у 33% больных, получавших Меридиа, и лишь у 5% на плацебо (р<0,05).
В плацебо-контролируемом исследовании К. Бгуюка и соавт. (2000) прослежена эффективность Меридиа в течение 6 месяцев у больных СД 2 на фоне монотерапии диетой, либо в сочетании с таблетированными сахароснижающими препаратами. К концу исследования на фоне приема Меридиа достигнуто более выраженное снижение массы тела по сравнению с плацебо (—4,5% ув —0,5%). Клинически значимое снижение веса от 5% и более, либо от 10% и более на фоне Меридиа, соответственно, отмечено у 33% и 8% человек, но ни в одном случае в контрольной группе. Динамика массы тела благоприятно отражалась на показателях углеводного обмена: снижение веса от 5% и более привело к изменению НЬАк по сравнению с исходным уровнем на —0,53%, глюкозы натощак — на —1,4 ммоль/л; уменьшение массы тела от 10% и более соответственно на —1,65% и —3,8 ммоль/л.
В исследование А. Соксе1 и соавт. (2001) было включено 60 женщин с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (гликированный гемоглобин от 8% и более) на фоне приема максимальных доз метформина либо препаратов сульфонилмочевины. В течение 6 месяцев в дополнение к сахароснижающей терапии пациентки получали либо Меридиа в суточной дозе 10 мг, либо плацебо. К концу периода наблюдения в основной группе масса тела в среднем снизилась на 9,6 кг (\чз. 0,91 кг на плацебо), ИМТ — на 3,92 кг/м2 (уб. возрастание на 0,36 кг/м2), окружность талии — на 8,04 см (ш возрастание на 0,92). В группе, получавшей Меридиа, по сравнению с исходными значениями содержание НЬАк уменьшилось на 2,73%, индекс НОМА — на 7,09, в группе плацебо существенной динамики со стороны показателей углеводного обмена не отмечено. На фоне применения Меридиа отмечено также статистически значимое снижение показателей мочевой кислоты, диастолического давления, частоты пульса и всех элементов липидного профиля за исключением ЛПВП и аполипопротеина А1
JI
Снижение массы тела >5%
| Контроль *!
II Меридиа 15 мг
Снижение массы тела >10%
*р<0,001
Рис. 4. По данным мета-анализа, применение Меридиа у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается клиническим значимым снижением массы тела в 3 раза чаще по сравнению с плацебо (по van Gaal L. F., Peiffer F. W., 2001)
(два последних параметра, а также систолическое давление остались без изменений).
Результаты первичного мета-анализа, включающего результаты 3 плацебо-контролируемых исследований по применению Меридиа при сахарном диабете, опубликованы в работе Б. V. Саа1 и Е Р. РеНТег (2001). Эффективность оценивалась на фоне монотерапии диетой (продолжительность 12 месяцев), при добавлении к препаратам сульфонилмочевины (6 месяцев) либо в комбинации с метформином (12 месяцев). Достижение клинически значимого снижения массы тела (на 5% либо 10% по сравнению с исходными данными) на фоне Меридиа наблюдалось в 3 раза чаще, чем в контрольных группах (рис. 4). Нормализация показателей НЬА1С отмечалась пропорционально снижению веса.
В выполненный в 2005 г. мета-анализ результатов эффективности Меридиа у больных с СД 2 типа в отношении динамики массы тела и метаболических показателей были включены результаты 8 плацебо-контроли-руемых исследований с участием 1093 больных [52] От 6 месяцев до 1 года 552 человека получали Меридиа в суточной дозе 10 мг либо 15 мг, 541 — плацебо.
Вследствие терапии Меридиа вес тела уменьшился в среднем на 5,6+0,2 кг (—0,9+0,17 кг в контрольных группах.), окружность талии — на 5,3+0,3 см (уб. —1,1+0,16 см). Средняя стандартная разница для массы тела составила 0,87 (95% ДИ 1,00-0,74; р=0,0000) и 0,67 для окружности талии (0,83—0,51; р=0,0000). Снижение глюкозы плазмы натощак было умеренным, но статистически значимым (-0,17 [95%ДИ 0,03-0,32]; р=0,0187). В то же время в основной грушпе наблюдалось выраженное снижение содержания НЬА1С: средняя статистическая разница составила —0,3% (от —0,13 до —0,42; р=0,0002). Кроме того, доказано благоприятное влияние Меридиа на уровни триглицеридов и ЛПВП, средняя статистическая разница, соответственно, —0,24 (от —0,09 до —0,39; р=0,0024) и 0,2 (0,05—0,35; р=0,0087). Существенной динамики в отношении ЛПНП и общего холестерина не прослежено.
Ни в одном из 8 исследований не наблюдалось различий между Меридиа и плацебо по показателям систолического АД (САД), тем не менее, отмечено умеренное статистически значимое повышение диастолического АД (ДАД) и частоты сердечных сокращений в основной группе (соответственно, 0,22 [95%ДИ 0,07-0,38]; р=0,0050 и 0,53 [95%ДИ 0,39-0,67]; р=0,0000). На основании проведенного мета-анализа авторы приходят к выводу, что фармакологический подход к лечению ожирения у больных СД 2 является оправданным; назначение Меридиа благодаря снижению массы тела способствует улучшению показателей углеводного обмена.
Эффективность Меридиа при лечении сахарного диабета 2 типа отмечена также в работе М.Б. Анциферова и Л.Г. Дорофеевой (2006). Препарат назначался в течение
3 месяцев в дозе 15 мг в сутки 60 больным с СД 2 в сочетании с избыточной массой тела либо ожирением. 77% пациентов получали, помимо Меридиа, различные сахароснижающие препараты, остальные — только диетотерапию. В результате исследования ИМТ пациентов в среднем уменьшился на 1,0 кг/м2, окружность талии — на 2,4 см (разница с исходными значениями статистически значима). Установлено достоверное
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2008
снижение уровня НЬА1с (в среднем с 7,9% до 7,3%); увеличилось число больных с целевыми (<7%) значениями НЬА1С (от 8 человек исходно до 32). У всех больных отмечено улучшение показателей АД (это позволило либо снизить дозу, либо отменить антиги-пертензивную терапию), а также общего холестерина и триглицеридов).
Таким образом, как свидетельствуют многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения,
фармакологические особенности Меридиа (в частности, взаимодействие с меланокортиновой системой) способствуют восстановлению центральных механизмов регуляции насыщения и нормализации не только массы тела, но и углеводного обмена, что предопределяет успешные результаты применения препарата при сахарном диабете 2 типа. Соответственно, терапию препаратом Меридиа можно рассматривать как патогенетическое лечение ожирения и СД 2 типа.
Литература
10
1. Анциферов М.Б. Дорофеева Л,Г. Сибутрамин (Меридиа) в терапии ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. Медицина. Качество жизни 2006; 3(14): 1-4,
2. Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова. Ожирение: эпидемиология,
классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика. «Ожирение» - Под ред. И.И. Дедова, ГАМельниченко. М., «Московское информационное агентство», 2004: 16-43.
3. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы. Актуальные проблемы нейроэндокринологии. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции. М., 2003; 27-38.
4. Романцова Т.И., Волкова Г.Е Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена. Ожирение и метаболизм 2005; 2: 2-9.
5. Романцова Т.Н., Дедов И, И., Кузнецов И. С. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела. Ожирение и метаболизм 2006; 4:2-11.
6. Andersen J.W., Kendal C.W.C., Jenkins D.J.A. Importance of weight management in type 2 diabetes: review with meta - analysis of clinical studies. J Am Col Nutr 2003; 22 (5): 331-339.
7. Balkau B., Deanfield J.E., Despres J.-P. et al. International Day for Evaluation of Abdominal Obesity (IDEA): a study of waist circumference, cardiovascular disease and diabetes mellitus in 168.000 primary care patients in 63 countries. Circulation 2007; 116: 1942-1957.
8. Barsh G.S., Schwartz M. W. Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nuture Reviews 2002; 3: 589-600.
9. Bernard C. Lecons de physiologie experimentale appliquees a la me dicine.1854, Paris: Baillere et Fils.
10. Casanueva F.F. Neuroendocrinology of leptin and ghrelin.// Abstracts of 11th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Napoli, 2004: P.78.
11. Christian B., Kahn B, Leptin Signaling in the Central Nervous System and the Periphery Recent Progress in Flormone Research 2004; 59: 305-331.
12. Colditz G.A., Willett W., Rotnitzky A., Manson J. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med 1995; 122:481-486.
13. Cone R.D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nature Neuroscience 2005; 8: 571-578.
14. Cummings D.E., Schwartz M,W, Melanocortins and body weight: a tale of two receptors. Nature Genetics, 2000; 26: 8-9.
15. D, M. DinulescuD.M,, Cone R.D. Agouti and Agouti-related Protein: Analogies and Contrasts. J Biol Chem 2000; 275(10): 6695 - 6698.
16. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of the type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2003; 346: 393-403.
17. Finer N., Bloom S.R., Frost G.S. et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2000; 2:105-112.
18. Franz M.J. The dilemma of weight loss in diabetes. Diabetes spectrum 2007; 20 (3): 133-136.
19. Franz M.J. The evidence is in: lifestyle interventions can prevent diabetes. Am J Ijfeslyle Med 200/. S (2): 113-121.
20. Fujioka K,, Seaton T.B., Rowe E. Et al., The Sibutramine/Diabetes Clinical Study Group: Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2000; 2:175-187.
21. Gantz I., Fong Т. M. The melanocortin system. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: 468-474.
22. Gokcel A., Karakose H., Ertorer E.D. et al. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control. Diabetes Care 2001; 24: 1957-1960.
23. Flansen D.L. Thermogenic effects of sibutramine in humans. Am J Clin Nutr 1998; 68:1180-1186.
24. Heal D.J., Cheetham S.C. The pharmacology of sibutramine, the first serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor to be developed for the treatment of obesity. Lett Pharmacol 1997; 11 (Suppl.10): 3-8.
25. Heisler L.K., Cowley M.A., Tecott L.H. et al. Activation of central melanocortin pathways by fenfluramine. Science 2002; 297: 609-611,
26. Heisler L.K., Erin E., Jobst E.E., Sutton G.M. etal. Serotonin reciprocally regulates melanocortin neurons to modulate food intake. Neuron 2006; 51: 239-249.
27. Kalra S. P., Dube M.G., Pu S. etal. Interacting appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight. Endocr Rev 1999; 20: 68-100,
28. Kalra S. P., Bagnasco М., Otukonyong E. E. et al. Rhythmic, reciprocal ghrelin and leptin signaling: new insight of the development of obesity.// Regulatory peptides 2003; 111:1-11.
29. Knowler W.C., Pettitt D,, Savage P.J., Bennett P.H. Diabetes incidence in Pima Indians: contributions of obesity and parental diabetes. Am J Epidemiol 1981; 113:144-56.
30. Lean M., Powrie J., Anderson A.S., Garthwaite P. Obesity, weight loss and prognosis in type 2 diabetes. Diabet Med 1990; 7: 228-233.
31. Lindstr m J., Louheranta A., Mannelin M. et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26:3230-3236.
32. Mori H., Hanada R., HanadaT,, Aki D. etal. Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity. Nat Med 2004; 10:739-743.
33. Neary N. M., GoldstoneA. P., Bloom S. R. Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clin Endocrinol 2004; 60: 153-160.
34. Niswender K.D., Schwartz M.W. Insulin and leptin revisited: adiposity signals with overlapping physiological and intracellular signaling capabilities. Front Neuroendocrinol 2003; 24:1-10.
35. Obici S., Feng Z., Karkanias G. et al. Decreasing hypothalamic insulin receptors causes hyperphagia and insulin resistance in rats. Nat Neurosci 2002; 5: 566-572.
36. Obici S., Zhang B.B., Karkanias G., Rossetti L. Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production. Nat Med 2002; 8:1376-1382.
37. Okamoto H., Jun Nakae J., Kitamura T. et al. Transgenic rescue of insulin receptor-deficient mice J Clin Invest 2004; 114(2): 214-223.
38. Olinto M.T.A., Nacul L.C., Gigante D.P. Waist circumference as a determinant of hypertension and diabetes in Brasilian women: a population-based study. Public Health Nutrition 2003; 7 (5): 629-635.
39. Porte D., Baskin D.G., Schwartz M.W. Insulin signaling in the central nervous system: a critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans. Diabetes 2005; 54:1264-1276.
40. Porte D. Central Regulation of Energy Homeostasis. The Key Role of Insulin. Diabetes 2006; 55:155-160.
41. Powell D. R. Obesity drugs and their targets: correlation of mouse knockout phenotypes with drug effects in vivo. Obes Rev 2006; 7, 89-108.
42. Prodi E., Obici S. Minireview: the brain as a molecular target for diabetic therapy. Endocrinol 2003; 144:1363-1364.
43. Redmon J.B., Raatz S.L., Reck K. P. et al. One - year outcome of a combination of weight loss therapies for subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 51-61.
44. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. etal. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661-671.
45. Schwartz M.W,, Porte D. Diabetes, obesity, and the brain. Science 2005; 307: 375-379.
46. Schwartz M.W. Central nervous system regulation of food intake. Obesity 2006;14:1 -8
47. Shi H., Tzameli I., Bjorbaek C., Flier J.S.: Suppressor of cytokine signaling 3 is a physiological regulator of adipocyte insulin signaling. J Biol Chem 2004; 279: 34733-34740.
48. Stanly S., Wynne K,, McGowan B., Bloom S. Hormonal regulation of food intake. Physiol Rev 2005; 85:1131-1158,
49. Tuomelihto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Prevention of type 2 diabetes by changes in lifestyle among subjects with impared glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.
50. van Gaal L.F., Peiffer F. W. The importance of obesity in diabetes and its treatment with sibutramine. Ini J Obes 2001; 25 (Suppl 4): 24-28.
51. Vazquez G., Duval S., Jacobs D.R., Silventoin K. Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident diabetes: a metaanalysis. Epidemiologic Reviews 2007; 10:1-14.
52. Vettor R., Serra R., Fabris R. et al. Effect of sibutramine on weight management and metabolic control in type 2 diabetes. A meta-analysis of clinical studies. Diabetes Care 2005; 28: 942-949.
53. Williamson D., Thompson T., Thun M, et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1499-1504.
54. Wilson B.D., Ollmann M.M., Kang L., et al. Structure and function of ASP, the human homolog of the mouse agouti gene. Hum Mol Genet 1995; 4: 223-230.
55. Wilson B.D., Bagnol D., Yang Y.-K. Biochemical and genetic studies of endogenous melanocortin receptor antagonists. In: Progress in obesity research. Ed, By Guy-Grand B., Ailhaud G. - London, 1999; 289-297,
56. Woods S. C., Benoit S. C., Clegg D. J. The Brain-Gut-lslet Connection. Diabetes 2006; 55(Suppl.2): 114-121.
57. Wynne K., Stanly S., McGowan D,, Bloom S. Appetite control. J Endocrinol 2005; 184: 291-318,
58. YangW., Kelly T., He J. Genetic Epidemiology of Obesity. Epidemiol Rev 2007:1-13.
