CC BY
28
УДК [616.233-002-06:616-003.826]-085.23
Н.С.Журавская, Е.Е.Минеева, О.В. Шакирова, Н.В.Козявина, Т.П.Новгородцева
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ ВТОРИЧНЫХ
ДИСЛИПИДЕМИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ
Владивостокский филиал ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и
восстановительного лечения
РЕЗЮМЕ
Обследовано 138 больных в фазе ремиссии хронического бронхита. Дислипидемия обнаружена у 73,9% пациентов. Использован 2-ступен-чатый алгоритм информационного анализа базы данных (кластерный и факторный анализы) и выделено три клинико-метаболических варианта липидных нарушений. В дизайне рандомизированного контролируемого клинического испытания гиполипи-демической терапии установлено липидмодули-рующее действие при гипохолестерин и гипотриг-лицеридемии препарата ПНЖК ю 3 семейства; при умеренной гиперхолестеринемии, гипоальфахоле-стеринемии, высокой доле фосфатидилсерина -квантовопелоидотерапии; при выраженной гипер-липидемии, гипертриглицеридемии на фоне низких значений индекса ненасыщенности жирных кислот - аутотрансфузии ультрафиолетом облученной крови.
SUMMARY
N.S.Zhuravskaya, E.E.Mineeva, O.V.Shakirova, N.V.Kozyavina, T.P.Novgorodtseva
PATHOGENETIC APPROACHES TO TREATMENT OF THE SECONDARY
DISLIPIDEMIA IN CHRONIC BRONCHITIS
138 patients in phase of remission of chronic bronchitis were examined. Dislipidemia was found in 73,9% of patients. Two-staged algorithm of information computing (cluster and factor analyses) was used and three clinicometabolic variants of lipid imbalance were revealed. In design of randomized controlled clinical study of hypolipidemia therapy the lipidmodulating action at hypocholes-terol - hypotriglyceridemia of preparation PUFA ю 3 family, at the moderate hypercholesterolemia, hypoalphacholesterolemia , a high portion of phosphatidylserin - quantum peloid therapy; at apparent hyperlipidemia, hypertriglyceridemia at the background of low index of unsaturated fatty acids - autotransfusion of ultraviolet a irrediated blood were revealed.
Хронически протекающий воспалительный процесс в бронхолегочной системе и атеросклероз длительное время считались дистропийными, т.е. закономерно редко сочетаемыми заболеваниями. Однако, по данным эпидемиологических исследований в последние годы, растет число больных с сочетанным поражением легких и сердца [17]. Установлено, что только 17% взрослого населения России не имеют симптомов хронических заболеваний кардиореспираторной сис-
темы или факторов их риска. У каждого четвертого человека выявляется наличие признаков одного или нескольких заболеваний, таких как, хронический бронхит (ХБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), а более половины (56%) имеют повышенный риск развития заболеваний вследствие наличия общих факторов риска [4, 13].
В последние годы в литературе высказываются мнения, что при заболеваниях легких в организме возникают метаболические сдвиги, создающие предпосылку для атерогенеза и усугубления тяжести микспа-тологии [1, 2, 8]. В механизме этих нарушений имеют значение такие факторы как обструктивный синдром, рестриктивные нарушения вентиляции, артериальная гипоксемия, оксидативный стресс и др. При длительности ХБ свыше 5 лет нарушения липидного спектра крови отмечаются у 2/3 больных [4, 5, 11]. Использование медикаментозных липидкорригирующих средств позволяет добиться существенного регресса клинических проявлений атеросклероза. Однако для наиболее эффективной реабилитации больных ХБ с дислипидемиями необходим поиск немедикаментозных гиполипидемических методовтерапии, обладающих также способностью к нормализации иммунного статуса, окислительно-восстановительных процессов.
Цель исследования: выявить клинико-лабо-
раторные варианты липидных нарушений в фазе ремиссии хронического бронхита и провести анализ рандомизированного (х! - препарат Омега-3; х2 - аутотрансфузия ультрафиолетом облученной крови; х3 -квантовопелоидотерапия) контролируемого (препарат холетар) назначения гиполипидемической терапии.
Материалы и методы
Обследовано 138 больных ХБ обоего пола в возрасте от 17 до 76 лет, находившихся на обследовании и лечении в клинике НИИ МКВЛ СО РАМН. Проводились общеклинические исследования по общепринятым методикам в динамике (до и после лечения). В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина, холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП), триглицеридов (ТГ) (наборы «Ольвикс»), апо-В (набор «Э1а8у8»). При оценке показателей липидного спектра использовали критерии ВОЗ. Наличие гиперхолестеринемии констатировали при уровне ОХС более 5,2 ммоль/л, гипертриглицери-демии - при уровне ТГ более 2,23 ммоль/л, гипоальфа-холестеринемии - при уровне ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л, гиперальфахолестеринемии - при уровне ЛПВП больше 1,95 ммоль/л. Изменения липидного спектра крови обнаружены у 102 пациентов (73,9%).
У 36 больных ХБ определяли уровень отдельных
классов фосфолипидов (ФЛ) эритроцитов. Экстракцию липидов из эритроцитов проводили методом Блайя и Дайера (Bligh E. G., Dyer W.J., 1959). Разделение ФЛ по классам осуществляли методом двумерной микротон-кослойной хроматографии. Количественный анализ классов ФЛ проводили по методу В.Е. Васьковского (1975). Исследовали состав жирных кислот (ЖК) методом газожидкостной хроматографии. Метиловые эфиры ЖК липидов эритроцитов получали по методу Карро и Дюбак (Carreau J.P., Duback J.P., 1978). Анализ метиловых эфиров ЖК проводили на хроматографе «Shimadzu - 9А» (Япония) с пламенно-ионизационным детектором и системой обработки данных Chomatopak-CR3A. Идентификацию проводили с использованием стандартных смесей ЖК и по значениям эквивалентной длины цепи (Jamieson G.R., 1975; Strasky K. et al., 1992).
Оценка эффективности гиполипидемической немедикаментозной терапии проводилась у 92 больных в дизайне рандомизированного контролируемого клинического испытания. Критерии включения больных в исследование: хронический бронхит в фазе ремиссии, наличие нарушений в липидном спектре крови, информированное согласие пациента. Больным на фоне диеты c ограничением насыщенных жиров и холестерина назначался один из трех комплексов восстановительного лечения. Первая группа (36 больных) получала препарат «Омега-3» по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3-х недель. Вторая (30 человек) - аутотрансфузию ультрафиолетом облученной крови (АУФОК) с интервалом в 3 дня, общим количеством 5-7 процедур. Третья (26 пациентов) - квантовопелоидотерапию (КПТ) в течение 21 дня (3-4 сеанса АУФОК с интервалом в 3 дня в сочетании с 5 сеансами электрофореза грязевого отжима). Группой контроля служили 25 человек, получавших на фоне диеты препарат холетар по 10 мг 1 раз в день в течение 4-х недель.
Методологической основой изучения клиникометаболических взаимодействий при формировании вторичных дислипопротеинемий (ДЛП) был системный подход и анализ. Электронные истории болезни 92 пациентов структурированы в базе данных формата ACCESS и содержали анамнез жизни, сведения об особенностях течения заболевания, результаты клиниколабораторного, биохимического, функционального обследования, полученные в период прохождения лечения. При статистической обработке исключались «выскакивающие варианты». Для оценки результатов использовали двухвыборочный t-критерий Стьюдента. В каждой из сравниваемых групп выполнялась проверка нормальности распределения с помощью коэффициентов асимметрии, эксцесса, F-критерия Фишера. Использовали кластерный и факторный анализы, ранжирование факторов по 5-балльной оценочной шкале [6, 7, 14].
Результаты и обсуждение
Среди обследованных 138 человек преобладали лица трудоспособного возраста. Из них больных в возрасте от 17 до 39 лет было 39%, от 40 до 59 лет -33%, старше 60 лет - 28%. Мужчины составили 66,3% от всего контингента, женщины - 33,7%.
Для выявления встречающихся сочетанных нарушений липидного обмена у больных ХБ проведена
классификация объектов (показателей) по сходству исследуемых признаков с использованием кластерного анализа. Число кластеров выбрано априорно и в общем случае определилось в процессе разделения множества на группы по их схожести. В результате классификации представленных показателей было получено 3 группы больных, существенно отличающихся по уровню диагностируемых нарушений (табл.). С использованием факторного анализа выявлены наиболее значимые компоненты и определена высокая степень их весовой нагрузки в метаболическом статусе больных ХБ. К ним отнесены ОХС, ТГ, фосфолипиды (ФС), ЖК ю 6 семейства, индекс нена-сыщенности ЖК, соотношение относительных количеств арахидоновой (АК) и эйкозапентаеновой (ЭП) ЖК (20:4ю6/20:5ю3) (г>0,75).
В результате использования двухступенчатого алгоритма информационного анализа базы данных выделено три клинико-метаболических варианта липидных нарушений, существенно отличающиеся по тяжести.
У больных ХБ с первым вариантом (1-й кластер) липидные нарушения проявлялись высокой долей фосфатидилсерина (выше 12% от суммы ФЛ) и жирных кислот ю6 семейства (выше 30% от суммы ЖК) при высоком индексе ненасыщенности ЖК (до 174) на фоне депрессии липогенеза, проявляющейся гипо-холестеринемией (3,9 ммоль/л), гипотриглицериде-мией (1 ммоль/л) и гипоальфахолестеринемией (0,8 ммоль/л). У больных ХБ 2-го кластера преимущественно наблюдали умеренную гиперхолестеринемию (5,6 ммоль/л) и гипервлипопротеидемию (3,6 ммоль/л), повышение доли ФС (более 13%), жирных кислот ю6 семейства (более 33%) и коэффициента 20:4ю6/20:5ю3 (более 18). Третий вариант дислипи-демий наблюдался у больных ХБ, вошедших в 3-й кластер, и проявлялся выраженной гиперхолестерине-мией (более 7,2 ммоль/л), гипертриглицеридемией (до
1,4 ммоль/л), гипервлипопротеидемией (до 6,8 ммоль/л), на фоне низких значений коэффициента 20:4ю6/20:5ю3 (менее 9), жирных кислот ю6 семейства (менее 29%) и индекса ненасыщенности ЖК (менее 162). Сопоставление клинических данных, особенностей течения ХБ и уровня диагностируемых нарушений у больных показало существенные клинические отличия между группами. Так, в 1-й кластер вошли больные ХБ молодого возраста (средний возраст 24,5±3,5 лет) с давностью заболевания до 5 лет. Во 2-й кластер вошли больные ХБ с давностью заболевания до 15 лет, средний возраст которых составил 62±2,8 лет. В 3-й кластер попали больные с длительностью заболевания до 10 лет, средний возраст 48±3,6 лет.
Существующие стандарты лечения и вторичной профилактики не предусматривает в лечении ХБ дие-то- и нутрициотерапию - наиболее доступных методов коррекции липидных нарушений в период ремиссии заболевания. Одним из факторов, способствующих нормализации мембранных структур и липидного спектра крови у больных ХБ, являются продукты морского промысла, содержащие ПНЖК ю-3. Во многих работах доказано, что ПНЖК морского происхождения обладают антиоксидантным, липидкорригирую-
Таблица
Показатели липидов, ФЛ и ЖК у больных ХБ по результатам кластерного анализа
Переменные Среднее значение переменной в кластере
1 кластер, п=12 2 кластер, п=10 3 кластер, п=14
ХС 3,88 5,61 8,46
ТГ 1,01 1,35 1,39
ХС ЛПОНП 0,45 0,61 0,63
ХС ЛПВП 0,8 1,45 1,01
ХС ЛПНП 1,87 3,55 6,82
Фосфатидилсерин (ФС) 11,96 13,24 11,65
Сфингомиелин (СМ) 26,42 26,76 26,7
Фосфатидилхолин (ФХ) 31,8 30,54 32,15
Фосфатидилэтаноламин (ФЭ) 29,66 30,62 29,5
ФХ/ФЭ 0,94 1,00 0,92
Ею3 11,06 9,08 10,55
Ею 6 30,86 33,12 28,8
Ею3/Ею6 0,35 0,27 0,37
20:4ю6/20:3ю6 9,33 10,04 9,90
22:6ю3/22:5ю3 2,90 2,55 2,67
20:4ю6/20:5ю3 10,27 18,40 8,82
20:4ю6/22:4ю6 5,85 5,75 6,03
20:5ю3/22:5ю3 0,33 0,43 0,31
Индекс ненасыщенности ЖК 174,3 168,96 165,4
щим и антиагрегационным действием [1, 12]. Для нут-рициотерапии выбран препарат из жира лосося «Омега-3», широко представленный в аптечной сети. Достоинством данной пищевой добавки является высокая концентрация ПНЖК и удобная лекарственная форма препарата в виде желатиновых капсул, что устраняет характерный вкус и запах рыбьего жира, обеспечивает простоту дозировки ю 3 ПНЖК.
Работы отечественных и зарубежных исследователей демонстрируют усиление функции коры надпочечников, усиленную продукцию и потребление организмом кортикостероидных гормонов, активацию окислительных процессов, возрастание активности липолити-ческих ферментов в крови, аорте, сердечной мышце, торможение развития гиперлипидемии, гиперхолесте-ринемии, гиперпротеинемии под влиянием АУФОК [3,
11, 16]. Проведение АУФОК осуществлялось с помощью аппарата МД-73М "Изольда". Первая процедура выполнялась в дозе из расчета 0,5 мл/кг массы тела больного. Объем облучаемой аутокрови составлял от
0,8 до 1мл/кг массы больного, в зависимости от индивидуальной светочувствительности, рассчитываемой после определения биодозы. Последующий расчет дозировки АУФОК проводился с учетом массы тела и объема циркулирующей крови [4].
При пелоидотерапии содержащиеся в грязи летучие вещества, ионы, липоидотропные пептидные и стероидные гормональные вещества, гуминовые кислоты и неполярные молекулы газов проникают в кожу через протоки сальных желез и волосяных фолликулов и нормализуют нарушенные окислительно-
восстановительные процессы [9, 10, 18]. Для пелоидотерапии использовалась морская слабосульфидная среднеминерализованная (15-35 г/дм3) лечебная грязь залива Угловое (курорт Садгород Приморского края). Пелоидотерапия проводилась в виде электрофореза грязевого отжима, 15-20 мин. при силе тока 10-15 мА, через день. Прокладку размером 100-150 см2, смоченную грязевым отжимом, располагали на область проекции корней легких. Сочетая в себе достоинства АУФОК и грязелечения, квантовопелоидная терапия усиливает действие обоих методов. Поскольку АУФОК и пелоидотерапия, относясь к процедурам общего воздействия, являются нагрузочными для организма, исключалось их проведение в один и тот же день [4, 15].
Анализ результатов рандомизированного контролируемого исследования проводился в зависимости от полученного вмешательства. Выяснилось, что ли-потропное действие лечебного комплекса у больных ХБ зависит от варианта нарушений липидного обмена. Отчетливое липидмодулирующее действие нут-рициотерапии препаратом ПНЖК ю 3 семейства выявлено у 87% больных ХБ с первым вариантом липидных нарушений. Отмечалось увеличение содержания ОХС на 32,4%, ХС ЛПВП и ТГ - в 2 раза. Выявлена существенная модификация эритроцитарных липидов. Исходно повышенные показатели относительного содержания ФС у 98% больных снижались, а у 69% пациентов достигали значения нормы. В соответствии с этим в составе ЖК липидов эритроцитов наблюдалось снижение суммы ЖК ю 6 семейства преимущественно за счет снижения арахидоновой
кислоты и ее длинноцепочечных метаболитов, увеличения суммы ЖК ю 3 семейства.
Достоверная положительная динамика показателей липидного обмена отмечалась при использовании КПТ у 82% больных 2-го кластера. После лечения содержание ОХС снизилось на 15,7% (р<0,01), ТГ - на 12,7% (р<0,01), показатели ХС ЛПНП и ИА уменьшились в 2 раза (р<0,02). К концу лечебного курса значение ХС ЛПВП возросло на 17,4% (р<0,01). Нормализовался показатель ненасыщенности ЖК, его пониженные значения повысились у 92% больных.
У 76% пациентов с третьим вариантом ДЛП наиболее выраженное мембранотропное и гиполипиде-мическое действие оказывает АУФОК. К концу курса лечения содержание ОХС снизилось на 14,3% (р<0,02), ТГ - на 11,6% (р<0,01). Значения показателей атерогенных и антиатерогенных липидов достигли целевых уровней: количество ХС ЛПВП повысилось в 1,5 раза (р<0,02), существенно снизилось содержание ХС ЛПНП и индекса атерогенности (ИА), на 14,4% (р<0,02) и на 20% (р<0,01), соответственно. В процессе лечения у 88% больных наблюдалось снижение относительного содержания ФС до нормальных величин, увеличивался коэффициент соотношения ЖК 20:4ю6/20:5ю3.
В контрольной группе больных ХБ с ДЛП, получавших медикаментозный препарат холетар, отмечалось снижение уровня ОХС на 18% (р<0,01), ТГ на 12,1% (р<0,02), у 49% модификация состава фосфолипидов затрагивала все классы и была наиболее выраженной для уровня фосфатидилхолина.
Заключение
Выбор липидмодулирующей технологии восстановительного лечения у больных ХБ должен быть дифференцированным и, помимо назначения соответствующей диеты, зависеть от варианта липидных нарушений. Липомодулирующим действием при гипохолестерин- и гипотриглицеридемии обладают препараты ПНЖК ю-3 семейства. У пациентов с умеренной гиперхолестери-немией, гипоальфахолестеринемией, высокой долей ФС с липидкорригирующей целью и для увеличения бу-ферности антиоксидантной системы целесообразно использовать КПТ. У больных ХБ с выраженной гипер-липидемией, гипертриглицеридемией на фоне низких значений индекса ненасыщенности ЖК можно использовать АУФОК-терапию. Использование немедикаментозных методов (АУФОК и КПТ) у больных ХБ с гипо-липидемической целью сопоставимо по своей клинической значимости с лекарственными препаратами группы статинов, на фоне диеты с ограничением насыщенных жиров и холестерина может быть предварительным этапом перед назначением медикаментозной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на некоторые биохимические показатели у больных бронхиальной астмой [Текст]/К.А.Масуев//Тер. ар-хив.-1997.-№3.-С.33-39.
2. Восстановительное лечение при хронических
неспецифических заболеваниях дыхательной системы [Текст]/Н.С.Айрапетова//Лечащий врач.-2004.-№8.-С.16-19.
3. Квантовая терапия в пульмонологии [Текст]/Е.М.Иванов.-Владивосток: Изд-во Дальне-вост. ун-та, 2002.-208 с.
4. Комплексная квантопелоидная терапия больных хроническим бронхитом [Текст]: методич. рекомендации /Е.М.Иванов, О.В.Шакирова, Н.С.Жу-равская.-Владивосток, 2002.-22 с.
5. Липиды эритроцитов крови при формировании
наследуемой кардиальной патологии
[Текст]/Т.П.Новгородцева: автореф. дис. ... д-ра биол. наук.-Владивосток, 1999.
6. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований [Текст]/В.И.Юнкеров, С.Г.Григорьев.-СПб.: Изд-во воен.-мед. академии, 2002.-266 с.
7. Методы и средства анализа данных в среде Windows. Пакет STADIA 6.0. [Текст]/А.П.Кулаичев.-М.: изд-во Информатика и компьютеры, 1996.-264 с.
8. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения [Текст]/А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева.-СПб.: Питер Ком, 1999.-512 с.
9. Органические вещества лечебных грязей и их роль в механизме лечебного действия на организм [Текст]/А.А.Шинкаренко, Н.Г.Миленина//Современ-ные технологии в физиотерапии и курортологии (достижения и перспективы): матер. науч. конф.-Томск, 2000.-С.30-33.
10. Пелоиды в терапии воспалительных заболеваний легких [Текст]/Т.Н.Зарипова, И.И.Антипова, И.Н.Смирнова.-Томск, 2001.-128 с.
11. Принципы восстановительного лечения болезней органов дыхания [Текст]/Н.С.Журавская, Е.М.Иванов//Вопр. курортол.-2000.-№6.-С.16-19.
12. Приобретенная гиперлипидемия: лекарственная и физическая терапия [Текст]/Л.Н.Пано-ва//Физиотерапия, бальнеология и реабилитация.-2005.-№5.-С.30-36.
13. Проблемы медицинской реабилитации больных с заболеваниями органов дыхания [Текст]/А.Г. Малявин//Физиотерапия, бальнеология и реабилитация.-2003.-№6.-С.3-7.
14. Statistica. Статистический анализ и обработка
данных в среде Windows [Текст]/В.П.Боровиков, И.П.Боровиков.-М.: Информ.-изд. дом «Филин»,
1997.-608 с.
15. Способ лечения хронического бронхита
[Текст]: пат. № 2198003 Рос. Федерация: МпК А61 N 5/067/авторы и заявители Е.М.Иванов,
О.В.Шакирова, Н.С.Журавская; патентообладатель ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН.-№ 2001108265.
16. Физические методы лечения в пульмонологии [Текст]/Клячкин Л.М. [и др.].-СПб: Медицина, 1997.315 с.
17. Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей [Текст]/под ред. А.Г.Чучалина.-М., 2004.-63 с.
18. Экстракты иловой сульфидной грязи и их лечебное применение [Текст]/Л.П.Шустов.-Томск: Изд-во Томского гос. ун-та, 1996.-182 с.
