CC BY
194
УДК 617.735-002.4
Федотова Т.С.*, Хокканен В.М.*, Трофимова С.В.**
* Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург "Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии E-mail: [email protected]
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ
ДЕГЕНЕРАЦИИ СЕТЧАТКИ
Возрастная макулярная дегенерация сетчатки в настоящее время занимает третье место среди заболеваний глаз, приводящих к слепоте. Основными причинами возникновения заболевания принято считать старение мембраны Бруха, местное воспаление и окислительный стресс. Благодаря современным методам исследований было выделено множество различных генов, мутации в которых с одной стороны способствуют развитию заболевания, с другой - могут являться защитным фактором.
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, ген, пигментный эпителий сетчатки, мембрана Бруха.
Возрастная макулярная дегенерация сетчатки (ВМД) - это дегенеративное, прогрессирующее заболевание макулярной области сетчатки, являющееся ведущей причиной потери центрального зрения у пожилых людей [9]. ВМД является причиной тяжелой потери зрения у людей старше 50 лет в развитых странах, которое поражает около 14 миллионов людей во всем Мире [20]. По официальным материалам Центра ВОЗ по профилактике устранимой слепоты (2003), распространенность этой патологии по обращаемости составляет 300 на 100 тыс. населения [4], [8], [13]. В структуре слабовидения ма-кулодистрофия занимает второе место и, как правило, сопровождается двусторонним поражением (оба глаза поражаются в 60% случаев) [17].
В разные годы офтальмологи обозначали ВМД следующими терминами: центральная инволюционная дистрофия сетчатки, центральная сенильная дегенерация, сенильная макулодист-рофия, возрастная макулопатия, возрастная макулярная дегенерация, атеросклеротическая ма-кулярная дистрофия, семейные друзы, дистрофия по типу Кунта-Юниуса, центральная хори-оретинальная дистрофия. К настоящему времени сформировалась единая точка зрения, что все эти виды патологии - проявление одного заболевания, которое во многих зарубежных работах последних лет описывается как «age-related macular degeneration» (AMD) - «связанная с возрастом макулярная дегенерация» [7].
Первые упоминания о макулодистрофии появились в 1855 году [18], когда F.S. Donders впервые описал друзы сетчатки, что в переводе с англо-саксонского означает «коллоидные тельца».
Согласно одним источникам возрастная макулярная дегенерация впервые была описана Hatchinson в 1874 году, как «симметричное центральное хориоретинальное заболевание, происходящее у пожилых лиц» [16].
В 1875 году Pagenstecher и Genth в Атласе по патологической анатомии подробно описали клиническое течение и гистологические особенности экссудативной макулопатии. По данным других авторов, первые описания центральной дистрофии сетчатки принадлежат O. Haab, который в 1885 году впервые применил термин «сенильная макулярная дегенерация». Далее в 1893 году Oeler опубликовал свой Атлас по офтальмологии, в котором описывались основные признаки ВМД, а в 1903 году у 79 человек он описывает патологию, которую назвал «degeneratio maculae luteae disciformis», используя впервые термин «дисциформный». В 1919 году Elschnig изучает «дисциформную болезнь центра сетчатки» у пациента 76 лет. Затем C. Behr (1920 год) и H.F. Falls (1949 год) отнесли данное заболевание к наследственным семейным. А в 1966 году в Американском журнале Donald Gass подробно описал признаки хо-риоидальной неоваскуляризации и её последствия [6].
Существует множество различных теорий о патогенезе ВМД. Так как макулодистрофия проявляется с возрастом, отдельно можно выделить «старение». Старение - первичный фактор, приводящий к повреждениям фоторецепторов и клеток ретинального пигментного эпителия; эти повреждения связаны с различными генетическими изменениями. Комплемент и
иммунный ответ также играют важную роль в возникновении и прогрессировании ВМД [9]. Так же по современным представлениям, в патогенезе клинических проявлений макулодист-рофии помимо изменений пигментного эпителия сетчатки, доминирующими являются изменения мембраны Бруха (МБ) и хориокапилляр-ного слоя [9], [15].
Гистологические исследования показывают, что первые изменения, связанные с ВМД, происходят на границе раздела между желтым пятном сетчатки и основным слоем соединительной ткани и кровеносных сосудов, известны, как сосудистая оболочка [9]. В этом месте лежат внешние сегменты фоторецепторов палочек и колбочек клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), базальная мембрана этих клеток, МБ, хориокапилляры и сосуды хориоидеи.
Некоторые ученые полагают, что одной из причин развития ВМД являются изменения в мембране Бруха. МБ состоит из ядер эластина, окруженных с обеих сторон коллагеновым слоем и базальной пластинки. Основная функция -барьерная. Необходимо отметить, что до сих пор до конца остаются неизученными молекулярный состав МБ, молекулярный транспорт, что происходит и какие гомеостатические механизмы поддерживают ее во время нормального старения [19].
Существует ряд теорий, связанных с возрастными изменениями в мембране Бруха: а) прогрессивное утолщение двух коллагеновых слоев; б) изменение и дегенерации коллагена и эластина; в) повышение уровня конечных продуктов гликирования неколлагеновых белков и липидов; г) накопление нескольких типов суб-ПЭС отложений. Кроме того, было предложено, что возрастные нарушения в МБ в конечном итоге могут привести к дегенерации фоторецепторов в результате повышенной гидро-фобности, снижение проницаемости и нарушения обмена питательных веществ между сосудистой оболочки и ПЭС. Функционально такие изменения приводят к экспоненциальному уменьшению гидравлической проводимости МБ в зависимости от возраста [14].
Также были найдены базальные линейные отложения (депозиты) и базальные ламинарные отложения, идентифицированные по морфологическому строению и местонахождению, исследовавшиеся различными учеными в патогенезе
ВМД. Сегодня очевидно, что существуют два различных типа отложений: базальный ламинарный (BLamD) и базальный линейный (BLinD).
BLamD состоит из гранулированного материала, длинных волокон коллагена (сходного с коллагеном б типа) и аморфной базальной пластинки. BLamD располагается между плазматической мембраной и базальная пластинка ПЭС [22].
Некоторые ученые полагают, что базальные ламинарные депозиты (BLamD) не специфичны для развития центральной дистрофии сетчатки и не являются диагностическим критерием. Однако существует тесная взаимосвязь между маку-лярной BLamD и экссудативной ВМД, дисковид-ного рубца и потерей зрения. BLamD-подобные депозиты также можно увидеть и в других маку-лярных изменениях с клинической картиной подобной тому, что наблюдается при ВМД. К ним относятся дистрофии глазного дна, как дистрофия Sorsby, дегенерация сетчатки с поздним началом (Late Onset Retinal Degeneration ), взрослая фовеомакулярная дистрофия пигментного эпителия и Malattia leventinese (сотовая дистрофия сетчатки Doyne) [22].
Базальные линейные отложения (BLinD) изначально были описаны Sarks с коллегами в 198G г., как пузырьки (отложения) липидов с различного диаметра. И в наши дни предполагают, что основным компонентом BLinD являются различные формы мембранного дебриса, состоящего в основном из частиц липопротеи-на, содержащих нейтральные липиды, в том числе эстерифицированного холестерина. Вполне вероятно, что BLinD происходит из местных глазных источников (например, клетки ПЭС) [22], [21]. Базальные линейные депозиты располагаются внешне по отношению к базаль-ной пластинке ПЭС, то есть во внутренней кол-лагеновой зоне МБ.
Предполагают, что наличие BLinD в глазах, приводит к риску развития ВМД, что подтверждают результаты исследования Christine A.Curcio, С. Leigh Millican в 1999., где BLinD и крупные друзы с мембранными составляющими, состоящих из различных морфологических форм являются одним и тем же, и связанны с поражениями при ВМД [22].
Ещё одной ранней морфологической особенностью ВМД является развитие базальных отложений: друзы. Они представляют собой
внеклеточные желтовато-белые отложения эози-нофильного материала, локализующиеся между внутренним слоем МБ и базальной мембраной ПЭС [1], [5]. Этот материал является продуктом метаболизма клеток пигментного эпителия сетчатки, и гистологически представлен двумя компонентами: мукополисахаридным (сиало-муцин) и липидным (цереброзид).
В ходе каскада биохимических процессов под воздействием кислорода образуются свободные радикалы. Перекисное окисление липидов приводит к образованию больших молекулярных цепочек, которые не распознаются ферментами клеток пигментного эпителия, не распадаются и накапливаются с возрастом, образуя друзы [1], [5].
Накопление друз в основном в центральной зоне сетчатки объясняется направлением тока жидкости в субретинальном пространстве от периферии сетчатки к заднему полюсу глаза. В конечной стадии друзообразования измененные клетки ПЭС сливаются с друзами, образуя участки, на которых отсутствует пигментный эпителий. В результате происходит смещение и дистрофические изменения фоторецепторов, которые могут привести чаще всего к «географической атрофии» сетчатки и/или «влажной» форме ВМД, с дальнейшей потерей центрального зрения [5].
При «влажной» форме происходит прорастание новообразованных сосудов, берущих свое начало во внутренних слоях хориоидеи, через МБ в пространство между пигментным эпителием и сетчаткой, которое в норме отсутствует. Субретинальная неоваскуляризация, как правило, сопровождается серозной отслойкой нейро-и пигментного эпителия сетчатки, отеком сетчатки и кровоизлияниями, приводящими к резкому снижению центрального зрения [13].
Исходя из выше описанного и согласно мнению многих авторов, основную роль в изменениях сетчатки играют местное воспаление и окислительный стресс.
В настоящее время особую роль в изучении развития макулодистрофии занимает исследования генов. Некоторые гены, как полагают ученые, тесно связаны с риском развития дегенерации желтого пятна, являясь пусковым механизмом:
• РЬЕКИЛ1 - ген, расположенный на хромосоме 10 пары, исследователи полагают, что он может увеличить риск развития возрастной макулярной дегенерации. Как факторы Н и В,
PLEKHAl-по-видимому, участвует в клеточных процессах, связанных с иммунной реакцией [2].
• HTRA1 - мутации в гене HTRA1, который обрамляет LOC387715 ген, как было показано, увеличивает или уменьшает риск развития макулодистрофии [2], [3], [24].
• CFH - фактор комплемента Н. (CFH) является ген с известной ролью в развитии ВМД. CFH участвует в опосредовании иммунного ответа. В частности, CFH ингибируют иммунный ответ и связанные с ним воспаления. Когда CFH мутирует, он активизирует эти процессы. Примерно 30-50% пациентов с возрастной макулярной дегенерацией имеют мутацию в CFH. Эти данные свидетельствуют о том, что воспалительный процесс вовлечен в развитие возрастной макулярной дегенерации [2], [3].
• CFB/C2 - фактор комплемента B (CFB) и компонент комплемента 2 (С2). Эти два гена, которые активируют каскад комплемента и иммунный ответ, который участвует в развитии дегенерации желтого пятна. Мутации в обоих генах могут прогнозировать развитие и тяжесть дегенерация желтого пятна [12], [23].
• CRP - уровни маркера воспаления С-ре-активного белка (СРБ) увеличиваются в крови пациентов с дегенерацией желтого пятна. Высокие уровни СРБ наносят вред клеткам и тканям организма. Высокие уровни СРБ связаны как со средней, так и с далеко зашедшей стадией дегенерации желтого пятна. На самом деле, высокие уровни СРБ в 65% случаях повышают риск развития дегенерации желтого пятна. Это открытие является дополнительным доказательством роли воспаления в развитии дегенерации желтого пятна [24].
• Комплемент C3 - этот белок играет роль, как в классическом, так и альтернативном пути активации комплемента. Люди с недостаточностью С3 имеют повышенную чувствительность к бактериальной инфекции, также описан более высокий риск развития возрастной маку-лярной дегенерации на 70-200% при мутации в этом гене, кроме того у носителей гена С3 были обнаружены друзы [2], [3], [24].
• ARMS2 (LOC387715) - белок с этого гена секретируется из клетки и связывается с мат-риксными белками, такими как фибулин-6 (ге-мицентрин-1). Больше всего этот ген экспрес-сируется в хориоидее, там, где при патологии образуются друзы. Определенные варианты
этого гена, по-видимому, повышают риск развития сухой формы ВМД. Этот риск еще более усиливается, если человек с этим изменениями в гене курит и имеет избыточную массу тела [2], [3], [24].
■ НМСШ/РВЬШ - в 2003 году гемицент-рин-1 (НМСШ) / фибулинн-6 ^ВШ6) были определены в качестве первого гена связанного с развитием дегенерации желтого пятна. Мутации в гене НМСШ были найдены у многих членов нескольких поколений семей с дегенерацией желтого пятна. Эти гены могут быть вовлечены в образование друзы, и быть одним из первых признаков сухой макулярной дегенерации [11].
■ FBLN5 - в 2004 году фибулин-5 ^ВШ5) был определен в качестве второго гена, связанного с дегенерацией желтого пятна. FBLN5 участвует в поддержании целостности сетчатки, где могут возникнуть друзы. Любые изменения в целостности сетчатки могут привести к более высокой вероятности развития макулярной дегенерации. На самом деле, ученые считают, что мутация в FBLN5 может привести к образованию друз, которые указывают на раннюю сухую форму ВМД сетчатки [11].
■ ТЪИЗ - в 2008 году ученые идентифицировали первый ген, участвующий в распространении сухой формы дегенерации желтого пятна, вызывающий развитие географической атрофии. Рецептор 3 (^И3) принимает участие в иммунном ответе организма. Если что-то активирует он атакует инфицированные клетки, а в случае сухой формы макулярной дегенерации, он атакует светочувствительные клетки в сетчатке. Также определенные варианты полиморфизма гена способствуют предотвращению гибели клеток сетчатки, тем самым обеспечивая защиту от географической атрофии [2], [11], [24].
■ АроЕ - аполипопротеин Е (АроЕ) переносит холестерин и другие жиры через кровь. -АроЕ также участвует в нейродегенерации, которая происходит при болезни Альцгеймера. -Этот белок экспрессируется в сетчатке глаза и всегда присутствует в друзах у пациентов с ма-кулопатией. Существует несколько вариантов АроЕ гена. Вариант Е4 (е4) АроЕ является про-тективным относительно ВМД, так как подавляет экспрессию VEGF в ПЭС, а также его положительный заряд уменьшает гидрофобность МБ и способствует клиренсу отходов метабо-
лизма. А вариант Е2 (е2) и Е3 (е3) связан с наибольшим риском ее развития, в виду повышенного содержания в сетчатке [2].
■ VEGF А - сосудистый эндотелиальный фактор роста А. Этот ген - член семейства тромбоцитарных/эндотелиальных факторов роста и кодирует белок, который часто обнаруживают в виде дисульфид-связанного гомоди-мера. Этот белок - гликозилированный мито-ген и действует специфично на эндотелиальные клетки, вызывая различные эффекты: повышение проницаемости сосудистой стенки, образование новых сосудов и рост эндотелиальных клеток, усиливает миграцию клеток и подавляет апоптоз. Описаны и охарактеризованы различные сплайсинговые варианты этого гена, которые либо свободно секретируются, либо связаны с клеточной стенкой [2], [3], [24].
Выявление новых генов, влияющих на развитие центральной дистрофии сетчатки, продолжается и в наши дни. Безусловно, развитие и течение ВМД зависит от сочетания определенных генов и мутаций, происходящих в них. Нельзя также исключать и другие факторы риска, которые могут спровоцировать развитие дегенерации желтого пятна в сочетании с теми или иными генами или сыграть защитную роль от прогрессирования макулопатии.
К примеру, М.В. Будзинская с соавторами в 2011 году представили подробный анализ влияния мутаций генов НТИА и VEGF. Они установили, что наличие одной копии гена с алле-лем риска А-полиморфизма ^11200638 гена НТИА1, Т-полиморфизма ^10490924 и ёе1443т54 гена АИМ82 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД [3]. Так же группа ученых из Японии, при сравнении пациентов с ВМД (носителей генов С2 ^547154 и CFB ^541862) с группой пациентов, у которых были обнаружены гены АИМ82 А698 и CFH 162^ пришли к выводу, что C2/CFB варианты играют защитную роль в риске развития нео-васкулярной ВМД и полипоидальной хорои-дальной неоваскулопатии сетчатки среди японского населения [23]. Кроме того был выполнен мета-анализ, который показал сильное протекторное действие еще четырех аллелей полиморфизма гена CFB/C2 (^9332739, гб547154, гб4151667 и ^641153) по отношению к ВМД [12].
В клинике предиктивной медицины «Древо жизни» у 5 пациентов с ВМД сухой формы
при генетическом исследовании генов CFH и АИМ82 были обнаружены мутации в одном из генов. Известно, что данные гены усугубляют течение макулодистрофии при курении, избыточной массе тела или сопутствующей мутации во втором гене [24]. У всех пациентов офтальмоскопически были зафиксированы друзы, единично атрофия пигментного эпителия и перераспределение пигмента в макулярной зоне. Кроме того у пациентов был диагносцирован метаболический синдром с избыточной массой тела и гипертоническая болезнь 2 типа, что могло спровоцировать развитие ВМД при полиморфизме генов CFH и АИМ82. Данное исследование еще продолжается.
В литературе так же отмечены данные о влиянии терапии на течение дистрофии сетчатки, в зависимости от полиморфизма генов. Например, индивидуальный ответ на антиокси-дантную терапию больных ВМД зависит от генотипа CFH, так лечение приводит к 70% уменьшению прогрессирования заболевания у носи-
телей генотипа низкого риска (CFH ТТ) и 11%-у носителей высокого риска (CFH СС) по сравнению с плацебо [2]. Также полиморфизм CFH Y402H влияет на результаты интравитреаль-ного введения анти VEGF моноклонального антитела бевацизумаба больным экссудативной ВМД. Показано, что мутантный CFH как повышает риск экссудативной ВМД, так и снижает эффективность лечения бевацизумабом по критерию остроты зрения [2].
В настоящее время ещё не закончены исследования в области изучения влияния генов на развитие заболевания и влияние методов лечения на пациентов, страдающих центральной дистрофией сетчатки с различной комбинацией генов. Полученные результаты исследований открывают новые перспективы познания патогенеза ВМД, которые помогут индивидуально подходить к лечению дистрофии сетчатки и заниматься профилактикой заболевания у членов семьи, чьи родственники столкнулись с проблемами макулодистрофии.
30.09.2014
Список литературы:
1. Астахов, Ю.С. Современные методы диагностики «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации / Ю.С. Астахов, А.Б. Лисочкина, П.А. Нечипоренко // Офтальмол. ведомости — 2010. — Т. III, №2. — С. 41-47.
2. Бойко, Э.В. Молекулярно-генетические основы ВМД / Э.В. Бойко, С.В. Чурашов, Т.А. Камилова // Вестник офтальмологии. - 2013. - Том 129, №2. - С. 86-90.
3. Влияние генетических мутаций на клиническую картину субретинальной неоваскуляризации. Сообщение 2. Роль полиморфизмов генов HTRA и VEGF [Текст] / М.В.Будзинская, Т.В. Погода, И.Д. Стрелкова // Вестник офтальмологии: Двухмесячный научно-практический журнал. - 2011. - Т. 127, №4. - С. 9-16.
4. Либман, Е.С. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России / Е.С. Либман, Е.В. Шахова // Материалы VII съезда офтальмологов России. - М., 2000. - С. 209-214.
5. Нечипоренко, П.А. «Сухая » форма возрастной макулярной дегенерации: патогенез, классификация, диагностика. Обзор литературы /П.А. Нечипоренко // Офтальмология в Беларусии. - Минск: Полипринт. - 2010. - №4. - С. 46-69.
6. Прокопьева, М.Ю. Клинико-гемодинамические критерии прогнозирования течения начальной стадии возрастной макулодистрофии: дисс. ... канд. мед. наук / М.Ю.Прокопьева. - Челябинск, 2007. - 135 с.
7. Бойко, Э.В. Возрастная макулярная дегенерация (факторы риска, классификация, диагностика, профилактика, лечение) / Э.В. Бойко, Л.В. Журавлева, С.В. Сосновский // Методические рекомендации. - М., 2010. - 71 с.
8. Adinoyi O. Garba Bevasiranib for the Treatment of Wet, Age-Related Macular Degeneration / Adinoyi O. Garba, Shaker A. Mousa // Ophthalmology and Eye Diseases. - 2010. - 2. - P. 75-83.
9. Unraveling a Multifactorial Late-Onset Disease: From Genetic Susceptibility to Disease Mechanisms for Age-Related Macular Degeneration / A. Awaroop [et al.] // Annu Rev Genomic Hum Genet. - 2009. - 10. - P. 19-43.
10. Anatomy and development of the macula: specialisation and the vulnerability to macular degeneration // Clin Exp Optom. -2005. - 88. - P. 269-281.
11. Case-control genetic association study of fibulin-6 (FBLN6 or HMCN1) variants in age-related macular degeneration (AMD) / Fisher S.A. [et al.] // Hum Mutat. - 2007, Apr. - 28(4). - P. 406-413.
12. Sun, C. CFB/C2 gene polymorphisms and risk of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis / C. Sun, M. Zhao, X. Li // Curr Eye Res. - 2012, Apr. - 37(4). - P. 259-271.
13. Cherney, E.F. Патогенез сосудистой макулодистрофии / E.F. Cherney // Тез.докл. офтальмологического конгресса «Белые ночи», 28-31 мая 2001г. - С. 3-5.
14. Decreased thickness and integrity of the macular elastic layer of Bruch's membrane correspond to the distribution of lesions associated with age-related macular degeneration / N.H. Chong [et al.] // Am J Pathol. - 2005. - 166. - P. 241-251.
15. Ciulla, T. Evolving pathophysiological paradigms for age related macular degeneration / T. Ciulla // Br О Ophthalmol. - 2001. -85. - P. 510-512.
16. De Jong, P.T. Age-related Macular Degeneration / P.T. De Jong // The New England Journal of Medicine. - 2006. - 355(14). -Р. 1474-1485.
17. Evans, J. Is the incident of registrable age-related macular degeneration in increasing? / J. Evans, K. Wormald // Br. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 80, №1. - P. 9-14.
18. Gottlieb, J.L. Age-related macular degeneration / J.L. Gottlieb // JAMA. - 2002. - №288. - P. 2233-2236.
19. Preparation of Bruch's membrane and analysis of the age-related changes in the structural collagens / W. Karwatowski [et al.] //
Br J Ophthalmol. - 1995. - 79(10). - P. 944-952.
20. Klaver C.C., Wolts R.S., Vingerling J.R. [et al.]. - Arch Ophthalmol. - 1998. - 116. - P. 653-658.
21. Lipoprotein-like particles and cholesteryl esters in human Bruch's membrane: initial characterization / Li C.M. [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2005, Jul. - 46(7). - P. 2576-2586.
22. Dominant late-onset retinal degeneration with regional variation of sub-retinal pigment epithelium deposits, retinal function, and photoreceptor degeneration / A.H. Milam [et al.] // Ophthalmology. - 2000. - 107. - P. 2256-2266.
23. Significance of C2/CFB variants in age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy in a Japanese population / Nakata I. [at al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012, Feb. 16. - 53(2). - P. 794-798.
24. The role of CRP and inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration / Colak E. [et al.] // Biochem Med (Zagreb). - 2012, Feb. - 22(1). - P. 39-48.
Сведения об авторах:
Федотова Татьяна Сергеевна, врач-офтальмолог, аспирант кафедры офтальмологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова Минздрава России, е-шаП: [email protected]
Хокканен Валентина Михайловна, профессор кафедры офтальмологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, е-таП: [email protected]
Трофимова Светлана Владиславовна, заместитель директора Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии по клинической работе, доктор медицинских наук, профессор,
е-mail: [email protected]
