CC BY
214
УДК 616.514.4
в.н. цибулькина1, на цибулькин2
1Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Патофизиология тучных клеток при мастоцитозе: значение в клинике и диагностике
Цибулькина Вера Николаевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, тел. (843) 261-74-11, е-mail: [email protected]
Цибулькин Николай Анатольевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, тел. (843) 261-74-11, e-mail: [email protected]
Одним из важных функциональных элементов иммунной системы является тучная клетка. Клиническое значение тучных клеток преимущественно определяется их ролью в развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа и анафилаксии. Вместе с тем, иммунный механизм дегрануляции тучных клеток, связанный с IgE, является не единственным. Целый ряд заболеваний содержат в своем патогенезе компоненты, определяемые тучными клетками и их неиммунной активацией, одним из которых является мастоцитоз. В основе этой патологии лежит чрезмерное накопление тучных клеток в различных тканях организма, приводящее к развитию как местных, так и системных клинических проявлений. Диагностика и оценка прогноза при данном заболевании затруднены в связи с возрастными различиями его течения и мультисистемностью поражения. Общность некоторых патогенетических механизмов мастоцитоза и аллергических заболеваний формирует определенную схожесть симптоматики этих различных по своей сути состояний. Ключевые аспекты патофизиологии тучных клеток позволяют раскрыть их роль в клинической картине мастоцитоза и определяют основные направления в его диагностике.
Ключевые слова: тучные клетки, мастоцитоз, патогенез, диагностика.
V.N. TSIBULKINA1, N.A. TSIBULKiN2
1Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Pathophysiology of mast cells in mastocytosis: implications for clinics and diagnosis
Tsibulkina V.N. — D. Med. Sc., Head of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. (843) 261-74-11, е-mail: [email protected] Tsibulkin NA — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Cardiology, tel. (843) 261-74-11, e-mail: [email protected]
One of the important functional elements of immune system is the mast cell. The clinical value of mast cells is mainly defined by their role in the development of reactions of immediate hypersensitivity and anaphylaxis. At the same time, the immune mechanism of mast cell degranulation related to IgE is not the only one. A number of diseases contain in their pathogenesis the components determined by mast cells and their non-immune activation, one of which is mastocytosis. The excessive accumulation of mast cells in various body tissues that leads to development of local and systemic clinical symptoms is the cornerstone of this pathology. Diagnostics and assessment of the forecast at this disease are complicated by both the age differences of its course and multi-systemic lesions. The common pathogenetic mechanisms of mastocytosis and allergic diseases form a certain similarity of clinical symptoms of these diseases, which are different in essence. The key aspects of mast cells pathophysiology allow to disclose their role in mastocytosis clinical picture and define the main directions in its diagnostics.
Key words: mast cells, mastocytosis, pathogenesis, diagnosis.
Тучные клетки (ТК) являются одним из ключевых элементов иммунной системы. Долгое время их роль сводилась к провоцированию симптомов немедленной гиперчувствительности и анафилаксии у пациентов с аллергией. Связанная с IgE дегрануля-ция ТК считается классическим образцом клиниче-
ской патофизиологии. Современные исследования расширяют представление о значении ТК как в иммунных механизмах в целом, так и при отдельных клинических состояниях. Примером может служить мастоцитоз, гетерогенное заболевание, общим признаком которого является чрезмерное накопление
8 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (101) декабрь 2016 г.
ТК в тканях (мастоцит одно из исторических названий ТК). Мастоцитоз представляет практический интерес в качестве альтернативы аллергическим состояниям, которые привычно ассоциируются с патогенетической ролью ТК в клинике. Мастоцитоз и аллергические реакции объединяет ряд общих элементов патогенеза, но механизмы их реализации различны.
Патофизиология тучных клеток. Тучные клетки имеют костномозговое происхождение, располагаются главным образом в коже, около слизистых респираторного и желудочно-кишечного тракта, вблизи сосудов. Они содержат внутриклеточные гранулы с гистамином, медиаторами воспаления и ферментами. Выделение содержимого гранул (де-грануляция) приводит к изменениям, соответствующим картине острого воспаления. Обычно де-грануляция ТК происходит вследствие связывания антигена антителами 1дЕ, фиксированными на мембране ТК. Дегрануляция также возможна без участия 1дЕ, за счет неспецифических активирующих стимулов. В первом случае это анафилактическая реакция, во втором случае анафилактоидная. Общность механизма реакции и выделяемых медиаторов определяет сходство клинической картины при этих состояниях.
Основным медиатором местных изменений является гистамин, имеющий широкий спектр биологического действия: расширение сосудов, повышение проницаемости эндотелия, сокращение гладкомы-шечных клеток, зуд кожи и т.д. В процессе активации ТК образуются активные метаболиты арахи-доновой кислоты (простагландины, лейкотриены), синтезируется ряд цитокинов и факторов роста. Кроме того, выделяется фермент триптаза, содержащийся в гранулах ТК в больших количествах. Часть выделяемых медиаторов депонирована заранее, а часть синтезируется заново в процессе активации клетки.
Дегрануляция ТК через 1дЕ лежит в основе острых аллергических состояний (анафилактический шок, крапивница) и обострении хронических аллергических заболеваний (приступы атопиче-ской бронхиальной астмы, аллергического ринита). В то же время, выделение медиаторов ТК может происходить без участия 1дЕ, что характеризует неиммунный механизм их активации. Триггерами в этом случае могут выступать фрагменты комплемента, цитокины, нейропептиды, биологически активные компоненты яда насекомых, а также ряд физических и химических факторов. Неиммунная дегрануляция ТК может быть элементом патогенеза при хронической крапивнице, ангиоотеке, мастоци-тозе, коллагенозах, язвенной болезни и пр. Острые симптомы, связанные с выделением медиаторов ТК, могут создавать определенное сходство клинических проявлений перечисленных аллергических и неаллергических заболеваний.
В этой связи представляет интерес такое заболевание как мастоцитоз — хроническая патология, в основе которой лежит избыточное накопление ТК в отдельных тканях и органах. Его клиническое значение определяется не столько эпидемиологией, т.к. он встречается достаточно редко, сколько трудностями диагностики и лечения индивидуальных случаев. Кроме того, он является уникальным примером патологии, прямо связанной с ТК, но не имеющей в своем патогенезе аллергического компонента. Клиническая картина мастоцитоза явля-
ется, по существу, реализацией альтернативном и весьма редкой формы патогенетической роли тучных клеток. Она оказывается не связанной ни с аллергическим компонентом в частности, ни с иммунной функцией в целом. Тот факт, что тучные клетки формально причисляются к иммунной системе, не меняет сути этого альтернативного механизма.
Патогенез мастоцитоза. Жизненный цикл ТК включает дифференцировку, пребывание в тканях, функциональную активность и последующий апоп-тоз [1]. Длительность жизни ТК определяется наличием фактора стволовых клеток (stem cell factor, SCF), который предотвращает их преждевременный апоптоз. Рецептором для фактора SCF на мембране ТК является белок KIT. Он распространен на многих типах клеток, включая костномозговые стволовые клетки и меланоциты. Сигнал, передающийся через этот рецептор, активирует клетку и индуцирует ее пролиферацию.
Ген, кодирующий рецептор KIT, является про-онкогеном и подвержен частым мутациям. Большинство из них носят соматический характер, но бывают и семейные формы заболевания. Мутации в гене рецептора KIT приводят к усилению эффекта от его связывания с SCF. Чаще всего мутации являются активирующими и приводят к блокировке апоптоза ТК и продлению их жизни [2]. Аналогичная отсрочка апоптоза ТК возможна и за счет повышения уровня SCF. Предполагается также, что существуют механизмы, вызывающие усиленную пролиферацию предшественников ТК в костном мозге, не связанные с рецептором KIT, но увеличивающие общую численность ТК в организме.
Таким образом, аномальное накопление ТК в тканях может быть следствием двух факторов, приводящих к сходному результату: увеличения длительности жизни тК за счет отсрочки апоптоза и увеличения абсолютного числа ТК за счет усиления пролиферации их предшественников в костном мозге. Острые симптомы мастоцитоза возникают вследствие одновременной дегрануляции большого числа ТК по механизму анафилактоидной реакции, без участия IgE. Хотя специфический механизм в данном случае не задействован, существует большое число неспецифических факторов, способных вызывать дегрануляцию ТК независимо от IgE.
Клинические формы мастоцитоза. Разнообразие форм мастоцитоза, трудности его первичной диагностики, особенности клинического течения и возрастного распределения затрудняют оценку распространенности данной патологии. Заболеваемость составляет в среднем несколько случаев на миллион. Обычно заболевание является следствием спонтанной мутации, но описаны и семейные формы мастоцитоза. Клиническая картина определяется несколькими факторами: локализацией избыточного накопления ТК, степенью их пролиферации в тканях, частотой и интенсивностью их дегрануляции, а также характером триггеров, вызывающих дегрануляцию.
Мастоцитоз может возникнуть в любом возрасте. В большинстве случаев он дебютирует у детей в первые два года жизни, второй пик заболеваемости регистрируется в возрасте около сорока лет. Различие определяется не только сроком начала заболевания, но также особенностями его патогенеза, характером течения и прогнозом. Мастоцитоз, возникший в детском возрасте, характеризу-
ется доброкачественным течением, доминируют локальные кожные проявления, прогноз в целом благоприятный [3]. Напротив, при дебюте в зрелом возрасте заболевание имеет тенденцию к про-грессированию, включает поражение внутренних органов, характеризуется системностью и часто сочетается с гематологической патологией, которая, однако, не исключается и в детском возрасте [4, 5].
Наиболее часты поражения кожи, соответствующие доминирующему расположению ТК, которые включают следующие формы: одиночная масто-цитома — пигментированный, плоский или слегка приподнятый участок кожи, неправильной формы, с четкими границами, диаметром несколько сантиметров, типичен для детей; urticaria pigmentosa — множественные, часто сливные, аналогичные пигментированные очаги, приобретающие характер крапивницы после механического воздействия (признак Darier), типичен для взрослых; диффузный кожный мастоцитоз — распространенная отечность и утолщение кожи в сочетании с системными проявлениями (гипотензия, коллапс, петехиальные геморрагии в ЖКТ), типичен в возрасте до года, связан с высоким сывороточным содержанием медиаторов ТК.
Для системных форм мастоцитоза характерны очаговые или диффузные скопления ТК в костном мозге, иногда сопровождающиеся фиброзом [6]. Чаще поражаются длинные трубчатые кости, череп, кости таза, позвоночник и ребра, что имеет рентгенологические проявления. Характерны признаки остеопороза, кистозные изменения, неравномерный склероз и патологические переломы [7]. Длительное воздействие воспалительных медиаторов и цитокинов на костный мозг нередко приводит к гематологической патологии, которая проявляется
диспластическими или пролиферативными состояниями: анемией,тромбоцитопенией,острым лейкозом, злокачественными лимфомами [8].
Другие внекожные проявления включают: очаговые инфильтраты ТК в печени, сопровождающиеся гепатомегалией и цитолитическим синдромом, но редко приводящие к циррозу и портальной гипер-тензии; спленомегалия и периферическая лимфо-аденопатия, также с очаговой пролиферацией ТК [9]. В то же время, поражение лимфоузлов может быть связано с гематологическими осложнениями основного заболевания. Иногда наблюдаются психоневрологические расстройства, однако их прямая связь с мастоцитозом не доказана.
Помимо признаков, характеризующих хроническую пролиферацию ТК в тканях, существенными для диагностики являются острые рецидивирующие симптомы, связанные с массивным высвобождением медиаторов ТК. Как правило, это покраснение кожи, сердцебиение, тошнота, затруднение дыхания, спастические боли в животе, коллаптоидные и синкопальные состояния. Длительность этих симптомов примерно соответствует биологическому эффекту медиаторов немедленной гиперчувствительности и составляет от 20 до 40 минут. Тяжесть острых симптомов прямо не связана с выраженностью инфильтративного поражения, но частота приступов выше при наличии системных проявлений.
Триггерами острых приступов могут быть: интенсивная физическая нагрузка, механические раздражения, высокая температура и влажность воздуха, травмы, хирургические вмешательства, прием алкоголя, применение нестероидных противовоспалительных средств и рентгеноконтрастных препаратов, укусы пчел и ос. В ряде случаев острые приступы могут возникать без определенной при-
Таблица.
Системоспецифические проявления мастоцитоза при острых эпизодах и хроническом течении
Система Острый эпизод Хроническое течение
Общие симптомы общая слабость, покраснение лица и шеи утомляемость, потеря веса, истощение, анемия
Центральная нервная система головокружение, синкопальные состояния головные боли, нервно-психические нарушения
Кожа крапивница,зуд, экзема, пузырные элементы мастоцитома, диффузный мастоцитоз, urticaria pigmentosa, телангиэктазии
Желудочно-кишечный тракт острая боль, спазмы, тошнота, рвота, диарея гиперацидный гастрит, язвенная болезнь, диспепсия, мальабсорбция
Респираторная система острый бронхоспазм, подострая бронхиальная обструкция -
Сердечно-сосудистая система сосудистый коллапс, острые нарушения ритма, гипотония -
Костно-мышечная система - ремоделирование костей, остеопороз, костно-мышечная боль, переломы
Печень - гепатомегалия, синдром цитолиза, портальная гипертензия, асцит
Лимфоидные органы - лимфоаденопатия, спленомегалия, гиперспленизм
Костный мозг - очаговые скопления ТК, фиброз, дисплазия, пролиферация, лейкоз
10 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (101) декабрь 2016 г.
чины. Частые и выраженные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта могут стать причиной хронической диспепсии и мальабсорбции [10]. Пациенты с системными проявлениями мастоцитоза имеют повышенный риск развития летальной шоковой реакции на вышеперечисленные триггеры. Клинические признаки острых эпизодов и хронического течения мастоцитоза по системам суммированы в таблице.
Классификационные критерии и клиническое течение. Практическая классификация ма-стоцитоза может быть затруднена в связи с неполным соответствием морфологической и клинической картины. Выделяют кожный (макуло-папулярный, диффузный, мастоцитома кожи) и системный мастоцитоз (малосимптомный, костномозговой, агрессивный, внекожная мастоцитома, тучноклеточный лейкоз, тучноклеточная саркома, ассоциированный с нетучноклеточными гематологическими пролифе-ративными заболеваниями). Основным морфологическим критерием системного мастоцитоза считается внекожная очаговая пролиферация ТК, когда скопления ТК, выявляемые по триптазе методом иммуногистохимии, содержат более 15 клеток. Дополнительными признаками считаются: аномальная морфология более чем у четверти ТК в клеточных скоплениях или в материалах из костного мозга, выявление мутации гена рецептора KIT в клетках внекожной локализации, экспрессия рецептора KIT в сочетании с атипичными для ТК мембранными маркерами CD2 (характерен для Т лимфоцитов, обеспечивает их адгезию и активацию) и CD25 (фрагмент рецептора IL-2, характерен для активированных лимфоцитов), а также устойчиво высокие уровни триптазы сыворотки (выше 20 ng/ml). Диагноз системного мастоцитоза ставится при наличии основного и одного дополнительного признака, либо трех дополнительных признаков [11].
Клиническое течение варьирует от хронического бессимптомного до тяжелого, непрерывно рецидивирующего. Для детей типичен кожный мастоцитоз, разрешающийся с возрастом, тогда как для взрослых характерна малосимптомная системная форма. Течение, как правило, доброкачественное, но возможно быстрое прогрессирование к тяжелым системным формам, которые, однако, редко сочетаются с кожными проявлениями [12]. Агрессивная форма системного мастоцитоза предполагает наличие диагностически значимого вовлечения костного мозга, высокой доли ТК в периферической крови, значительной инфильтрации ТК в тканях вне костного мозга, нетучноклеточных пролифератив-ных гематологических состояний, а также функциональной недостаточности органов, в которых выявлена существенная инфильтрация ТК. Усугубление клинического течения связано с быстрым увеличением общего числа ТК, что наиболее типично для агрессивного системного мастоцитоза и тучнокле-точного лейкоза. Последний вариант является наиболее злокачественным и диагностируется при содержании ТК более 20% в материалах из костного мозга и при доле ТК более 10% от лейкоцитов периферической крови.
Анализ экспрессии гена рецептора KIT у больных с разными формами мастоцитоза не выявил существенной связи между типом его мутации и характером заболевания. Исключением является мутация в позиции 816, предрасполагающая к более тяжелым кожным и системным формам. Вероятно, существу-
ют дополнительные внешние факторы, возможно гематологического происхождения, которые определяют системность и агрессивность течения заболевания. Существенные отличия клинических форм мастоцитоза у взрослых и детей предполагают достаточно различный патогенез этих состояний, в том числе и генетически обусловленный.
Диагностические подходы. Диагностика основывается на выявлении типичных кожных изменений и гистологических исследований пораженных тканей. Наиболее точно ТК выявляются по содержащейся в них триптазе, определяемой методом иммуногистохимии. Однако, степень повышения числа ТК в исследуемых тканях, минимально необходимая для диагностики мастоцитоза, остается дискуссионной, т.к. увеличение содержания ТК даже в несколько раз может быть следствием других причин, в частности, аллергических заболеваний. Аналогичные ограничения имеет диагностическая роль оценка уровня гистамина и его метаболитов в моче. Повышение сывороточной триптазы также интерпретируется неоднозначно, оно может определяться при системном, но малоинформативно при кожном мастоцитозе. Инструментальное выявление увеличенных, структурно измененных печени и селезенки, а также остеопороза и других нарушений строения костной ткани у лиц с кожной формой позволяет лишь заподозрить, но не диагностировать системный мастоцитоз.
Независимо от того, какой симптом или показатель был поводом заподозрить мастоцитоз, для подтверждения диагноза используются все доступные средства и подходы, вплоть до пункции костного мозга. Анализ костномозгового пунктата может потребоваться не столько для подтверждения основного диагноза, потенциально устанавливаемого другими методами, сколько для выявления ассоциированной гематологической патологии. Однако и здесь полученные данные могут быть неоднозначны, т.к. цитологическая картина пролиферативных гематологических заболеваний, как правило, вытесняет диагностические признаки мастоцитоза, снижая вероятность их обнаружения. В целом, ин-вазивные методы целесообразно использовать при обоснованном предположении, что заинтересованный орган или ткань могут содержать диагностически ценную морфологическую информацию.
Генетический анализ на выявление мутаций гена KIT целесообразен только в морфологически атипичных ТК из костного мозга, но и в этом случае высокая доля ложноотрицательных результатов не позволяет снять диагноз при отсутствии положительных результатов анализа. Наиболее надежным методом оценки численного состава ТК в костном мозге считается выявление сочетанной экспрессии KIT с CD25 или CD2 методом иммуногистохимии в биоптатах костного мозга или методом проточной цитометрии в его пунктатах [13].
После установления первичного диагноза пациент должен находиться под регулярным наблюдением. У пациентов детского возраста, для которых характерно постепенное исчезновение симптоматики и морфологических признаков мастоцитоза по мере взросления, также могут наблюдаться тяжелые системные формы [14]. В процессе наблюдения обращается внимание как на острые, так и на хронические проявления заболевания. Оценивается клиническая картина острых эпизодов, их частота, длительность, интенсивность и провоцирующие
триггеры. Периодически контролируется состояние кожных проявлений, появление новых и увеличение имевшихся очагов, содержание ТК в периферической крови, их доля от общего числа лейкоцитов, уровень сывороточной триптазы. У пациентов с системной формой заболевания целесообразен контроль структурно-функционального состояния паренхиматозных органов методами УЗИ и лучевой диагностики. Периодичность и объем планового контрольного обследования зависит от клинической формы мастоцитоза и характера его течения.
Заключение
Тучные клетки играют ключевую роль в генезе ряда патологических состояний, включая аллергические реакции и мастоцитоз. Непосредственная роль ТК в развитии обоих заболеваний делает их похожими по ряду симптомов. Аллергические реакции по типу гиперчувствительности немедленного типа и острые эпизоды в течении мастоцито-за опосредованы дегрануляцией ТК и выделением воспалительных медиаторов, имеющих многоплановые биологические эффекты. Основное отличие заключается в характере триггеров, вызывающих дегрануляцию. При аллергических реакциях это специфический антиген (анафилактическая реакция), при остром эпизоде в течении мастоцитоза — неспецифические, часто физические, факторы (анафилактоидная реакция). Без данных анамнеза и ряда лабораторных данных дифференциальная диагностика этих состояний затруднительна.
Вместе с тем, особенностью мастоцитоза является наличие двух групп хронических симптомов, различающихся по патогенезу: во-первых, связанных с накоплением ТК в тканях и органах, во-вторых, обусловленных ассоциированным диспластиче-ским или пролиферативным поражением костного мозга. Симптомы первой группы возникают вследствие нарушения структурной целостности ткани и длительного воздействия биологически активных компонентов ТК. Со временем это может привести к функциональной недостаточности пораженного органа. Одной из причин является активирующая мутация рецептора KIT, препятствующая своевременному апоптозу ТК.
Симптомы второй группы развиваются вследствие неконтролируемой пролиферации клеток-предшественников ТК в костном мозге, а также продолжительного влияния содержащихся в них активирующих цитокинов и факторов роста, которые способны вызвать пролиферацию гемопэтиче-ских клеток других линий [15]. Это может привести, с одной стороны, к нарушению структуры костной ткани и патологическим переломам, а с другой — к развитию ассоциированных с мастоцитозом гематологических заболеваний [16]. Данное состояние может быть прямо не связанным с мутациями гена рецептора KIT, хотя именно через него реализуются сигналы на пролиферацию.
Обе группы хронических симптомов, как правило, отсутствуют при аллергических заболеваниях,
хотя местное содержание ТК в тканях также может в разы превышать нормальный уровень. Это, вероятно, связано с тем, что при реакциях немедленной гиперчувствительности высвобождение медиаторов ТК по иммунному механизму происходит редко, хотя и способно спровоцировать анафилактический шок. При хронических аллергических заболеваниях локальная инфильтрация ТК возможна, но их общая численность, пролиферативная активность и апоптоз подчиняются физиологической регуляции. Кроме того, при аллергической патологии ТК не склонны реагировать на неспецифические стимулы, отвечая преимущественно на антиген. Таким образом, различия в отдельных элементах патофизиологии и механизмах активации ТК напрямую определяют существенные отличия в клиническом течении мастоцитоза и аллергических заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Metcalfe D., Mekori J., Rottem M. Mast cell ontogeny and apoptosis // Exp. Dermatol. — 1995. — 4 (4, Pt 2). — P. 227-30.
2. Wilson T., Maric I., Simakova O., et al. Clonal analysis of NRAS activating mutations in KIT-D816V systemic mastocytosis // Haematologica. — 2011. — 96 (3). — P. 459-63.
3. Castells M., Metcalfe D., Escribano L. Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations // Am. J. Clin. Dermatol. — 2011. — 12 (4). — P. 259-70.
4. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2013 update on diagnosis, risk stratification and management // Am. J. Hematol. — 2013. — 88 (7). — P. 612-24.
5. Intzes S., Wiersma S., Meyerson H. Myelomastocytic leukemia with t(8;21) in a 3-year-old child // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2011. — 33 (8). — e372-75.
6. Pardanani A. Systemic mastocytosis: evolving lessons from large patient registry datasets // Am. J. Hematol. — 2016. — 91 (7).
— P. 654-5.
7. Laroche M., Livideanu C., Paul C., et al. Interferon alpha and pamidronate in osteoporosis with fracture secondary to mastocytosis // Am. J. Med. — 2011. — 124 (8). — P. 776-78.
8. Gadage V., Kadam Amare P., Galani K., et al. Systemic mastocytosis with associated acute myeloid leukemia with t(8;21) (q22;q22) // Indian J. Pathol. Microbiol. — 2012. — 55 (3). — P. 409-12.
9. Sokol H., Georgin-Lavialle S., Canioni D., et al. Gastrointestinal manifestations in mastocytosis: a study of 83 patients // J. Allergy Clin. Immunol. — 2013. — 132 (4). — P. 866-73.e3.
10. Seo H., Park S., Byeon J. Chronic intractable diarrhea caused by gastrointestinal mastocytosis // Intest. Res. — 2016. — 14 (3). — P. 280-4.
11. Valent P., Aberer E., Beham-Schmid C., et al. Guidelines and diagnostic algorithm for patients with suspected systemic mastocytosis: a proposal of the Austrian competence network (AUCNM) // Am. J. Blood Res. — 2013. — 3 (2). — P. 174-180.
12. Rabade N., Tembhare P., Patkar N. Childhood systemic mastocytosis associated with t (8; 21) (q22; q22) acute myeloid leukemia // Indian J. Pathol. Microbiol. — 2016. — 59 (3). — P. 407-9.
13. Morgado J., Sanchez-Munoz L., Teodosio C., et al. Immunophenotyping in systemic mastocytosis diagnosis: «CD25 positive» alone is more informative than the «CD25 and/or CD2» WHO criterion // Mod. Pathol. — 2012. — 25 (4). — P. 516-21.
14. Mahadeo K., Wolgast L., McMahon C., et al. Systemic mastocytosis in a child with t(8;21) acute myeloid leukemia // Pediatr. Blood Cancer. — 2011. — 57 (4). — P. 684-87.
15. Ravichandran S., Chitrapur R.G., Bhave S. Systemic Mastocytosis with Associated Clonal Hematological Non-Mast Cell Lineage Disorder (MDS-RCMD): A Difficult Disease to Diagnose and Treat // Indian J. Hematol. Blood Transfus. — 2016. — 32 (Suppl 1).
— P. 108-11.
16. Gadage V., Kadam Amare P., Galani K., et al. Systemic mastocytosis with associated acute myeloid leukemia with t(8;21) (q22;q22) // Indian J. Pathol. Microbiol. — 2012. — 55 (3). — P. 409-12.
