CC BY
116
УДК: 616.33-006.6-033.2-036.65 : 615.849-08-039.75
паллиативная лучевая терапия у вольных
С лОКО-РЕГИОНАРНЫМИ РЕЦИДИВАМИ И МЕТАСТАЗАМИ
РАКА ЖЕлУДКА
л.Н. Титова, В.Ю. Скоропад, И.А. Гулидов, Б.А. Бердов, Н.К. Силантьева,
Т.А. Агабабян
ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России, г. Обнинск 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4, e-mail: [email protected]
Проанализирован опыт применения лучевой терапии у 37 больных с локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка. Показано, что проведение паллиативной лучевой терапии у больных локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка безопасно и весьма эффективно - у абсолютного большинства больных было достигнуто купирование болевого синдрома и восстановление проходимости пищи по желудочно-кишечному тракту. Наибольшая эффективность лучевой терапии была отмечена при подведении суммарных очаговых доз в диапазоне от 40 до 50 Гр.
Ключевые слова: рак желудка, рецидивы, метастазы, паллиативная лучевая терапия.
PALLIATIVE RADIATION THERAPY FOR PATIENTS WITH LOCO-REGIONAL RECURRENCE AND METASTASIS
OF GASTRIC CANCER L.N. Titova, V.Yu. Skoropad, I.A. Gulidov, B.A. Berdov, N.K. Silantyeva,
T.A. Agababyan Medical Radiological Research Center RAMS, Obninsk 4, Korolyeva Street, 249036-Obninsk, Kaluga region, e-mail: [email protected]
The experience of using radiation therapy in 37 patients with loco-regional recurrence and metastasis of gastric cancer was analyzed. Palliative radiation therapy for patients with loco-regional recurrence and metastasis from breast cancer was shown to be safe and quite effective. Pain relief and recovery of food passing through the digestive tract were achieved in most patients. The total doses from 40 to 50 Gy were found to be most effective.
Key words: gastric cancer, recurrence, palliative radiation therapy.
Несмотря на снижение заболеваемости раком желудка в последние десятилетия практически во всех странах, лечение этой патологии остается трудноразрешимой проблемой. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется до 800 тыс. новых случаев рака желудка, что сохраняет за ним четвертое место в структуре онкологических заболеваний. В то же время среди причин онкологической смертности эта патология занимает второе место. В Российской Федерации рак желудка в 2008 г. был выявлен более чем у 40000 человек, что составило 8,3 % (4-е место) среди всех злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. В структуре смертности от ЗНО рак желудка сохраняет второе место
- 12,6 %, уступая лишь опухолям легких. У абсолютного большинства больных рак желудка выявляется только при появлении развернутой
клинической симптоматики и, как правило, в местно-распространенных и генерализованных стадиях, что обусловливает очень высокую 1-годичную летальность - более 50 %. По данным ведущих отечественных и зарубежных исследователей, отдаленные результаты хирургического лечения местно-распространенных форм рака желудка неутешительные. При II стадии 5-летняя выживаемость составляет около 50 %, при III стадии - 12-35 %, при IV стадии (М0) - 4-7 % [4, 6]. Причиной смерти абсолютного большинства больных является развитие локо-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов.
Рецидивы и метастазы рака желудка у подавляющего числа больных являются инкурабель-ными и, несмотря на проводимую терапию, в течение нескольких месяцев приводят больного к смерти [10-13, 15]. Даже при наиболее благо-
Таблица 1
Характеристика локо-регионарных рецидивов рака желудка и результаты паллиативной
лучевой терапии
Локализация рецидива Нарушение прохождения пищи (опухолевый стеноз) Болевой синдром
Кол-во больных Уменьшение синдрома (в т.ч. купирование) Кол-во больных Уменьшение синдрома (в т.ч. купирование)
Локальный, внутрипросвет-ный (п=19) 14 12 (10) 13 12 (10)
- в культе желудка (п=11) 7 5 (5) 9 9 (6)
- в зоне пищеводнокишечного анастомоза (п=8) 7 7 (5) 4 3 (3)
Регионарный (п=2) - - 2 2 (2)
Всего (п=21) 14 12 (10) 15 14 (12)
приятной для хирургического лечения локализации рецидива в культе желудка, 5-летняя выживаемость после радикальных операций, которые удается выполнить единичным больным, не превышает 23-27 % [2, 3]. Таким образом, проблема лечения рецидива рака желудка до настоящего времени остается нерешенной.
В то же время развитие рецидивов и метастазов приводит к появлению у больного выраженной клинической симптоматики и существенно ухудшает качество жизни. Прежде всего, это связано с болевым синдромом, а также нарушением прохождения пищи в связи с развитием опухолевого стеноза, приводящим к истощению больного. Все это определяет актуальность проблемы паллиативного лечения данной категории больных. Вместе с тем количество публикаций по данной теме в мировой литературе незначительно [9, 14], а в отечественной - они практически отсутствуют [5].
Цель исследования - оценить безопасность и эффективность паллиативной лучевой терапии у больных с нерезектабельными локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка.
Материал и методы
Локальным рецидивом считали возобновление опухолевого роста в культе желудка, зоне пищеводно-желудочного или пищеводнокишечного анастомоза. Регионарным - рецидив в органах и тканях в зоне оперативного вмешательства (забрюшинные мягкие ткани,
лимфатические узлы, др.). К метастазам относили поражение отдаленных органов и групп лимфатических узлов, а также брюшины.
Основными методами диагностики местного рецидива были эндоскопическое исследование с биопсией и рентгеноконтрастное исследование. Достаточно сложной является диагностика регионарных рецидивов в зоне послеоперационных изменений. В этих случаях основывались на данных компьютерной томографии и эндосонографии, при технической возможности выполняли пункционную биопсию под контролем ультразвукового исследования с последующим морфологическим исследованием. Для диагностики отдаленных метастазов, в зависимости от их локализации, применяли вышеперечисленные методы исследования, а также ряд других рентгенологических и радионуклидных методов.
Под наблюдением находились 37 больных с локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка - 21 и 16 пациентов соответственно (табл. 1, 2). Возраст больных варьировал от 28 до 80 лет; мужчин было 21, женщин - 16. Временной интервал от операции до момента постановки диагноза локо-регионарного рецидива варьировал от 5 до 168 мес (медиана - 31 мес), а до момента диагностики метастазов - от 1 до 87 мес (медиана - 12 мес). Различие между сроком развития рецидивов и метастазов статистически достоверно (р=0,036). Большинство метастазов развивалось в первые два года после лечения -
Таблица 2
Характеристика метастатического процесса и результаты паллиативной терапии
у больных раком желудка
Локализация метастазов Кол-во больных Болевой синдром Уменьшение (в т.ч. купирование) болевого синдрома
Грудные позвонки 4 4 4 (3)
Надключичные лимфоузлы 3 1 1 (1)
Легкие 2 2 2 (1)
Мягкие ткани (2) и кости (1) малого таза 3 3 3 (3)
Нижнечелюстной сустав, околоушная слюнная железа, послеоперационный шов, брюшная стенка 4 (по 1 пациенту) 4 4 (3)
Всего 16 14 14 (11)
73 %, более чем через 5 лет после лечения они были диагностированы у 13 % больных. В то же время развитие локо-регионарных рецидивов происходило чаще в сроки более 3 лет после операции - 57 %, в том числе более чем через
5 лет - у 20 % больных. Морфологическое подтверждение рецидива рака желудка было получено у 20 из 21 больного, в том числе у всех больных, имевших внутрипросветный рецидив (эндоскопическое исследование с биопсией), и у 1 из 2 больных с регионарным рецидивом (тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия под контролем ультразвукового исследования). При метастатическом процессе нам удалось получить морфологическое подтверждение у 6 больных.
Рецидивный процесс у 11 больных располагался в культе желудка и области желудочно-кишечного анастомоза, у 8 - в зоне пищеводно-кишечного анастомоза, у 2 - в зоне чревного ствола. Размер опухоли в среднем составил 5 см, преобладал диффузный характер роста (13 больных). В 14 случаях отмечено клинически выраженное наличие стеноза в области опухолевого поражения, что подтверждалось и объективными данными (эндоскопическим и рентгенологическим исследованиями).
В группе больных, имевших отдаленные метастазы, локализация поражения была следующей: грудные позвонки (4 больных, в одном случае в последующем были выявлены и также подверглись паллиативной лучевой терапии
метастазы в легкое, мягкие ткани ягодицы и кости таза); надключичные лимфатические узлы (3 больных); легкие (2 больных, в одном случае также имел место и подвергался лучевой терапии метастаз в кости кисти); мягкие ткани и кости таза (3 больных); ткани брюшной стенки, в том числе область послеоперационного шва (2 пациента); нижнечелюстной сустав и околоушную слюнную железу (по 1 больному). Размеры метастатических очагов варьировали от 2 до 5 см. Наличие выраженного болевого синдрома имело место у абсолютного большинства (14 из 16) больных. Практически у всех больных была выявлена выраженная сопутствующая патология, преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы. Осложнениями рецидивного и метастатического процесса у большинства больных были анемия и дефицит массы тела.
Перед началом лучевой терапии для каждого больного проводилась топографо-анатомическая подготовка с применением всех методов диагностики: спиральная компьютерная томография, ультразвуковое исследование, рентгеновское исследование. На симуляторе определялись положение и размеры полей облучения для каждой локализации опухолевого процесса. Очаговая доза рассчитывалась по 90-95 % изодозе как в статическом, так и в ротационном режиме.
Лучевая терапия проводилась в следующих видах: гамма-терапия на аппаратах АГАТ и РОКУС (20 больных), терапия тормозным излучением на
ускорителе Philips SL-20 (11 больных), электронным пучком с энергией от 4 до 22 МэВ на ускорителе Philips SL-20 (6 больных). В группе больных с рецидивным процессом РОД у 12 пациентов составляла 2 Гр, у 9 пациентов была применена методика дробления дневной дозы на две фракции (1 + 1,5 Гр) через 4-5 ч. В группе больных с метастазами рака желудка РОД значительно варьировала, применяли однократное облучение в дозе 8 Гр (1 больной); также в зависимости от клинической ситуации применялись методики динамического фракционирования (меняющиеся разовые очаговые дозы ежедневно, но не превышающие 15 Гр в нед), дробления дневной дозы (1 + 1,5 Гр через 4-5 ч) и курсы по 5 Гр через день до СОД 20-25Гр. Суммарные очаговые дозы в обеих группах были следующими: до 20Гр - 5 больных, от 20 до 30 Гр - 12 больных,
40 Гр - 12 больных, 50 Гр - 7 больных; в одном случае СОД за два этапа лечения с перерывом в
4 нед составила 68 Гр. Параллельно с проведением лучевой терапии 12 пациентов получали также химиотерапию препаратами элоксатин, 5-фторурацил, кселода.
Результаты и обсуждение
Несмотря на достижения в области хирургии, лучевой и химиотерапии, развитие рецидивов и метастазов рака желудка является весьма частой и в абсолютном большинстве случаев фатальной клинической ситуацией. Yoo et al. [15] показали, что при развитии рецидивов рака желудка радикальное оперативное вмешательство оказалось выполнимым лишь у 3,7 % больных, а паллиативные резекции - у 5,7 % больных. По данным ряда авторов, продолжительность жизни больных не зависела от локализации и вида рецидива, прогноз при развитии локо-регионарного рецидива был столь же неблагоприятным, как и в случае отдаленных метастазов [10, 12, 13]. Медиана выживаемости больных после развития рецидива крайне низка и составляет 2,5 -5 мес [10, 11, 13]. В своей классической работе Gunderson и Sosin [8] изучили результаты применения плановых релапаротомий после операций по поводу рака желудка и показали, что только у 4,6 % больных повторная операция имела радикальный характер, в то же время послеоперационная летальность была достаточно высокой - 7,5 %.
Мы располагаем опытом проведения паллиа-
тивной лучевой терапии у 37 больных с локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка. В процессе проведения лучевой терапии у большинства больных с метастатическим процессом не было отмечено ухудшения общего состояния; отсутствовали лучевые реакции, требующие медикаментозной коррекции; у одного пациента была отмечена лейкопения I степени и у 4 больных - анемия I-II степени, которая имела место и до начала лечения. В группе больных рецидивом рака желудка слабость и тошнота I-II степени возникли у 11 пациентов, гематологической токсичности не было.
У больных локо-регионарными рецидивами преобладающими клиническими симптомами были болевой синдром (15 из 21) и нарушение прохождения пищи вследствие опухолевого стеноза (14 из 21). Из 15 больных с болевым синдромом в результате лучевого лечения он был полностью купирован в 12 случаях, а еще у 2 больных наблюдали его существенное уменьшение. Не менее эффективна была лучевая терапия и для восстановления проходимости пищи по желудочно-кишечному тракту - полный эффект был отмечен у 10 из 14 больных, частичный
- еще у двух больных (табл. 1). Продолжительность жизни больных варьировала от 1 до 36 месяцев (9 больных прожили менее 1 года, трое больных от 1 до 2 лет, один больной - более 2 лет), медиана составила 8,5 мес.
В группе больных с метастазами рака желудка преобладал болевой синдром - у 14 из 16 пациентов. Проведение лучевой терапии было эффективным у всех больных, в том числе болевой синдром был полностью купирован в 11 случаях, еще у 3 больных отмечено уменьшение его интенсивности (табл. 2). У 1 больного после курса лучевой терапии СОД 12 Гр метастаз передней брюшной стенки был удален хирургическим путем. Продолжительность жизни в этой группе варьировала от 1 до 71 мес (8 больных прожили менее 1 года, двое больных от 1 до 2 лет, один больной - более 2 лет), медиана составила 6 мес. Двое больных продолжают наблюдаться
- в течение 15 и 24 мес. Наши результаты подтвердили данные зарубежных авторов [1, 10, 13]
об отсутствии различий в продолжительности жизни у больных локо-регионарными рецидивами и метастазами (р=0,5).
Рис. 1. Топографо-дозиметрический план облучения рецидива рака желудка на ускорителе Philips SL-20
Приводим клиническое наблюдение. Больная Л., 1947 г.р., в феврале 2008 г. была оперирована по поводу рака антрального отдела желудка в объеме дистальной субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2. При гистологическом исследовании операционного материала была выявлена тубулярная аденокарцинома G2, прорастающая в подслизистый слой стенки желудка. Ни в одном из 24 исследованных лимфатических узлов, а также сальниках и краях резекции опухолевого роста не обнаружено. Диагноз: Рак антрального отдела желудка Т}Ы^(р2.
При контрольных УЗИ и эзофагогастро-скопии через 6 и 12 мес данных за рецидив получено не было. При очередном обследовании 23 октября 2009 г. (18 мес после операции) на СКТ органов брюшной полости в проекции культи двенадцатиперстной кишки было выявлено мягкотканое образование неправильной формы, неоднородной структуры и плотности, с бугристыми, нечеткими контурами, размерами 65х46мм, инфильтрирующее большой сальник и прорастающее левую долю печени. Образование также вовлекало культю двенадцатиперстной кишки, смещало влево верхние брыжеечные сосуды. При эзофагогастроскопии данных за рецидив не получено. Под УЗ-контролем была выполнена чрескожная пункционная биопсия образования, при гистологическом исследовании: среди некротической и соединительной ткани тубулярная аденокарцинома G2. В связи с местной распространенностью и инфиль-тративным характером опухоли вероятность радикального ее удаления была расценена как
низкая. Было принято решение о проведении курса химиолучевой терапии. С 17 ноября по 8 декабря был проведен пролонгированный курс химиолучевой терапии в СОД 40 Гр на фоне приёма кселоды (в дозировке 1850мг/м2 в сут, в два приёма с интервалом 12 ч) и внутривенного введения элоксатина 85 мг/м2 в начале первой и третьей недели курса. На рис. 1 представлен топографо-дозиметрический план облучения на ускорителе Philips SL-20. Поперечный срез тела выполнен на уровне центра рецидивной опухоли. Дозиметрический план представлен 3 секторной ротацией с углами качания 60 градусов, изоцентрически, расчет дозы выполнен по 90 % изодозе, куда вошла вся зона периферической инфильтрации. Разметка полей облучения проведена на симуляторе «PHILIPS» в положении больной лежа на спине. 12 января 2010 г. была выполнена контрольная СКТ органов брюшной полости, на которой было выявлено выраженное уменьшение размеров рецидивной опухоли до 32х27мм. Больной было предложено оперативное вмешательство, от которого она отказалась, в связи с чем был продолжен курс лучевой терапии в СОД 28 Гр по 2 Гр за фракцию ежедневно. Больная в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара с рекомендациями проведения химиотерапии по месту жительства. Проведено
5 курсов химиотерапии по схеме XELOX. Контрольное обследование было выполнено 15.09.10 (9 мес после завершения химиолучевой терапии). Больная в удовлетворительном состоянии, жалоб не предъявляет. При контрольной СКТ отмечено дальнейшее уменьшение размеров рецидивной опухоли до 19х15 мм. Новых очагов опухолевого роста не зарегистрировано.
Tey et al. [14] из Национального института рака, Сингапур, в рамках ретроспективного исследования изучили результаты паллиативной лучевой терапии у 33 больных с осложненным неоперабельным местно-распространенным и рецидивным раком желудка. Критериями оценки были избавление от клинических симптомов, медиана выживаемости и токсичность в процессе лечения. У большинства больных (64 %) имели место отдаленные метастазы. Основными показаниями к лучевой терапии были кровотечение (24 больных), опухолевый стеноз (8) и боле-
вой синдром (8). В зависимости от клинической ситуации, фракционирование дозы варьировало от однократной фракции 8 Гр до СОД 40 Гр за 16 фракций; большинству больных была подведена доза 30 Гр за 10 фракций. Медиана выживаемости составила 4,8 мес, более одного года прожили 8 % больных. Паллиативный эффект был достигнут у 54 % (13/24) больных с кровотечением (медиана длительности эффекта
- 140 дней), у 25 % (2/8) больных с опухолевой обструкцией ЖКТ (медиана - 102 дня) и у 25 % (2/8) больных с болевым синдромом (медиана
- 105 дней). Был зарегистрирован только один случай токсичности III ст. Авторы заключили, что дистанционная лучевая терапия является эффективным методом достижения паллиативного эффекта у больных раком желудка, длительность которого сохраняется на протяжении практически всей жизни больных.
Ют et а1. [9] применили лучевую терапию с паллиативной целью у 37 больных распространенным раком желудка, осложнившимся кровотечением (54 % больных), опухолевым стенозом (43 %) и болевым синдромом (19 %). Медиана дозы лучевой терапии составила 35 Гр за 14 фракций. Около 2/3 больных параллельно получали химиотерапию. Купировать симптомы кровотечения удалось в 70 % случаев, опухолевого стеноза - в 81 %, боли - в 86 %. Длительность эффекта без применения какого-либо дополнительного лечения составила 70, 81 и 49 % продолжительности жизни больных соответственно. Применение химиолучевой терапии сопровождалось тенденцией к увеличению продолжительности жизни - 6,7 и 2,4 мес (р=0,08). Была отмечена большая продолжительность эффекта лечения при применении СОД более
41 Гр. Авторы заключили, что паллиативная лучевая терапия эффективна у большинства больных на протяжении больший части оставшейся жизни.
В заключение еще раз подчеркнем, что эффективных методов радикального лечения рецидивов и метастазов рака желудка до настоящего времени нет, в связи с чем у этой категории больных на первый план выходит паллиативная терапия с целью улучшения качества и продления жизни больных. Наше исследование убедительно показало, что проведение паллиативной
лучевой терапии у больных локо-регионарными рецидивами и метастазами рака желудка безопасно и весьма эффективно - у абсолютного большинства больных было достигнуто купирование болевого синдрома и восстановление проходимости пищи по желудочно-кишечному тракту. Наибольшая эффективность лучевой терапии была отмечена при подведении суммарных очаговых доз в диапазоне от 40 до 50 Гр. Однако продолжительность жизни больных остается крайне низкой, и, с учетом последних публикаций [7], оптимальным в лечении больных рецидивным и генерализованным раком желудка представляется сочетание локо-регионарного воздействия (с целью достижения паллиативного и симптоматического эффекта), а также, по показаниям, системной химио- и таргетной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2010.
2. Клименков А.А., Неред С.Н., Губина Г.И. Возможности хирургического лечения рецидива рака желудка в зависимости от типа предшествующей резекции // Вопросы онкологии. 1998. № 5. С. 504-509.
3. Моргошия Т.Ш., Гуляев Л.В. Анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения рака культи желудка // Вопросы онкологии. 2003. № 6. С. 752-755.
4. Онкология. Национальное руководство / Под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М., 2008.
5. Петелин Г.И. Лучевая терапия в лечении больных местнораспространенным неоперабельным раком желудка: Автореф. ... дис. канд. мед. наук. Обнинск, 2007.
6. AJCC. Cancer staging manual. 7th edition. Springer, 2009.
7. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 376. Р. 687-697.
8. Gunderson L.L., Sosin H. Adenocarcinoma of the stomach: areas of failure in a re-operation series (second or symptomatic look) clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. Vol. 8. Р1-11.
9. Kim MM., Rana V, Janjan N.A. et al. Clinical benefit of palliative radiation therapy in advanced gastric cancer // Acta Oncol. 2008. Vol. 47. Р. 421-427.
10. Kobayashi O., Nakamura T., Yoshikawa T. et al. Mode and multiplicity of relapse sites as prognostic factors of recurrent gastric cancer // Proc. AsCo 2000. Abstr.1187.
11. LorenzM., Roukos D.H., Karakostas K. et al. Accurate prediction of site-specific risk of recurrence after curative surgery for gastric cancer // Gastric Breast Cancer. 2002. Vol. 1. Р. 23-32.
12. Maehara Y., Hasuda S., Koga T. et al. Postoperative outcome and sites of recurrence in patients following curative resection of gastric cancer // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87. Р. 353-357.
13. Manzoni G., Pedrazzani C., Pasini F. et al. Pattern of recurrence after surgery in adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. Vol. 29. Р 506-510.
14. Tey J., BackM.F, Shakespeare T.P. et al. The role of palliative
Л.Н. ТИТОВА, В.Ю. СКОРОПАД, И.А. ГУЛИДОВ И ДР.
38 ---------------------------------------------------------------------
radiation therapy in symptomatic locally advanced gastric cancer // Int. 15. Yoo C.Y., Noh S.H., Shin D.W. et al. Recurrence following
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. Vol. 67. Р. 385-388. curative resection for gastric carcinoma // Br. J. Surg. 2000. Vol. 87.
P. 236-242.
Поступила 18.01.11
