CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2020, №5, с. 70-76
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005170
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2020, №5, pp. 70-76 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005170
Палитра экстракорпоральных методов гемокоррекции в онкологии
© Е.Г. ГРОМОВА
ФГБУ «Национальным медицинским исследовательским центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
В обзоре представлены современные подходы к применению экстракорпоральных методов гемокоррекции (ЭМГ) в интенсивной терапии онкологических больных. Жизнеугрожающие расстройства гомеостаза у этих пациентов являются ведущей причиной снижения эффективности лечения основного заболевания и повышения летальности, могут быть следствием декомпенсации коморбидной патологии либо развиться на любом этапе противоопухолевого лечения. Рассмотрены вопросы методологии хирургического и лекарственного противоопухолевого лечения больных с хронической почечной недостаточностью 5 стадии, находящихся на программном гемодиализе. Представлены данные о современных ЭМГ, применяемых у больных с парапротеинемическими гемобластозами и гиперпродукцией свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ). Представлены достижения последних лет в возможностях интенсивной терапии сепсиса у онкологических больных. В обзоре рассмотрены особые показания к экстренному применению ЭМГ в онкологии в отсутствие классических признаков органной декомпенсации. Даны указания на перспективные разработки в вопросах ЭМГ, в том числе в сочетании с продолжением противоопухолевого лечения.
Ключевые слова: экстракорпоральные методы гемокоррекции, онкологические больные, парапротеинемические гемобла-стозы, свободные легкие цепи иммуноглобулинов, паранеопластический синдром, синдром лизиса опухоли, тХПН.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ:
Громова Е.Г. — https://orcid.org/0000-0002-4633-8301; e-mail: [email protected]
Автор, ответственный за переписку: Громова Е.Г. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Громова Е.Г. Палитра экстракорпоральных методов гемокоррекции в онкологии. Анестезиология и реаниматология. 2020;5:70-76.
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005170
Extracorporeal detoxification in cancer patients
© E.G. GROMOVA
Blokhin National Medical Oncology Research Center, Moscow, Russia
The modern approaches to extracorporeal detoxification in intensive care of cancer patients are reviewed in the article. Life-threatening disorders of homeostasis in these patients is a leading cause of reduced effectiveness of treatment of the underlying disease and increased mortality. Moreover, these disorders may be the result of decompensation of comorbid diseases or develop at any stage of treatment of cancer. The authors analyzed the methodology of surgical and drug treatment of cancer patients with end-stage chronic renal failure receiving hemodialysis. Data on modern extracorporeal detoxification methods in patients with paraproteinemic hemoblastoses and advanced release of free light chains of immunoglobulins are presented. The achievements of recent years in intensive therapy of sepsis following cancer are presented. The authors consider special indications for emergency extracorporeal detoxification in cancer patients without classical signs of organ decompensation. Perspective developments in extracorporeal detoxification issues including combination with antitumor treatment are indicated.
Keywords: extracorporeal detoxification, cancer patients, paraproteinemic hemoblastoses, free light chains of immunoglobulins, paraneoplastic syndrome, tumor lysis syndrome, ESRD.
INFORMATION ABOUT AUTHOR:
Gromova E.G. — https://orcid.org/0000-0002-4633-8301; e-mail: [email protected] Corresponding author: Gromova E.G. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Gromova EG. Extracorporeal detoxification in cancer patients. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2020;5:70-76. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202005170
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Экстракорпоральные методы гемокоррекции (ЭМГ) становятся неотъемлемым компонентом интенсивной терапии больных с острыми органными жизнеугрожающи-ми расстройствами. Выбор оптимальной технологии или их сочетания определяется характером органной дисфункции, индивидуальными особенностями пациента и клинической ситуации, а также технологическими и профессиональными возможностями клиники. Разнообразие технологий (диффузионные, фильтрационные, конвективные, сорбционные, аферезные и прочие) и их гибридных вариантов позволяет успешно и при необходимости длительно протезировать утраченные функции одного или нескольких органов естественной детоксикации, поддерживать метаболический гомеостаз, а также проводить активную этиотроп-ную интенсивную терапию при развитии тяжелых гнойно-воспалительных осложнений и сепсиса.
В процессе противоопухолевого лечения около 5% больных солидными опухолями и около 15% больных злокачественными заболеваниями системы крови нуждаются в интенсивной терапии [1].
В онкологии спектр применения ЭМГ широк. В процессе противоопухолевого лечения частота развития органных нарушений и сепсиса высока по сравнению с больными общей популяции, нередко выявляется гиперконцентрация лекарственных противоопухолевых средств, повышающая риск развития побочных эффектов химиотерапии; описан ряд специфичных для противоопухолевого лечения жизнеугрожающих синдромов, в том числе синдром лизиса опухоли (СЛО), требующих активной патогно-моничной экстракорпоральной детоксикации [2]. Особую группу представляют больные с органной недостаточностью как проявлением паранеопластического синдрома [3]. Ряд клинических исследований последних лет продемонстрировали возможность собственно противоопухолевого воздействия ЭМГ как в качестве самостоятельного варианта лечения, так и в комбинации с действующими схемами [4].
Острое почечное повреждение (ОПП) развивается у 12—49% онкологических больных реанимационного профиля, из них 9—32% нуждаются в заместительной почечной терапии [5]. В другом исследовании ОПП различной степени тяжести выявлено у 80% онкологических больных реанимационного профиля с наибольшей долей в группе больных, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [6]. ОПП может быть следствием и/или проявлением собственно опухолевого процесса (компрессия, постренальный блок, опухолевая инфильтрация почечной паренхимы) либо осложнением противоопухолевого лечения (сепсис, шок, операционная травма, лекарственная токсичность и т.п.) [7]. ОПП выступает в качестве независимого фактора, повышающего летальность [8], что подтверждается результатами недавнего исследования с включением 106 004 больных с различными нозологическими формами злокачественных новообразований и частотой развития ОПП более 33%.
Факторы риска ОПП: мужской пол, пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, анемия, ги-поальбуминемия, рентгенография контрастная, химиотерапия в анамнезе или в текущем периоде [9]. Летальность в группе онкологических больных, получающих заместительную почечную терапию, не отличается от таковой в общей популяции [10, 11].
Особую группу представляют больные с моноклональ-ными гаммапатиями с ОПП и гиперпродукцией СЛЦ. Почечная недостаточность может быть дебютным и доми-
нирующим клиническим проявлением множественной миеломы в 18—56% случаев, из них в 10% необходим программный гемодиализ [12]. Полноценная противоопухолевая терапия в условиях почечной недостаточности лимитирована, а в некоторых случаях невозможна, восстановление же функции почек ассоциировано с улучшением выживаемости [13]. Быстрая пролиферация моноклональ-ных плазматических клеток при множественной миеломе часто приводит к увеличению концентраций СЛЦ в сыворотке крови в тысячи раз; преципитация СЛЦ с белком Тамма—Хорсфалла в дистальных отделах почечных канальцев ведет к развитию cast-нефропатии с последующим развитием интерстициального воспаления и обструктивной острой почечной недостаточности (ОПН) [14]. Малая молекулярная масса СЛЦ (23—46 кДа) позволяет им в физиологических условиях, в отличие от тяжелых цепей, прохождение через гломерулярный фильтр с последующей реаб-сорбцией проксимальным канальцевым эпителием. Это обеспечивает поддержание их стабильной концентрации в сосудистом русле: для каппа-цепей (k) — 22 мг/л, для лямбда-цепей (X) — 27 мг/л. Различные варианты плаз-мообмена не приводят к статистически значимому снижению сывороточных концентраций СЛЦ [15]. Это может быть связано с большим объемом распределения СЛЦ во внесосудистом пространстве, при этом внутрисосуди-стое количество СЛЦ не превышает 15—20% от их общего количества. Элиминация 3,5 л плазмы в процессе одной операции плазмообмена приводит к уменьшению интра-васкулярного количества СЛЦ не более чем на 65%; интенсификация же операции сопровождается прогнозируемой потерей плазменных факторов свертывания, гипо-протеинемией и гипотензией, а также риском развития вторичных осложнений.
В последние годы все больший интерес вызывает способ экстракорпорального удаления избытка СЛЦ в процессе гемодиализа при условии применения мембран с высокой точкой отсечки. Это позволяет удалять субстанции с молекулярной массой до 50 кДа без угрозы развития осложнений, связанных с депротеинизацией пациента [16].
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России располагает опытом лечения 43 больных мо-ноклональными гаммапатиями с высокой сывороточной концентрацией СЛЦ; противоопухолевая терапия у этих больных сопровождалась экстракорпоральной элиминацией избытка СЛЦ посредством мембран с высокой точкой отсечки. Во время одного сеанса гемодиализа с вышеупомянутыми мембранами возможно удаление 250—1960 мг СЛЦ. Число процедур варьировало от 5 до 18 в зависимости от клинических и лабораторных данных. Все процедуры характеризовались субъективной и гемодинамической стабильностью без признаков травмы форменных элементов крови и гипоальбуминемии. Противоопухолевое лечение без снижения доз лекарственных средств удалось провести всем 43 пациентам. У 32 больных с почечной недостаточностью зафиксирован почечный ответ. У 10 больных на фоне проводимой терапии отмечено статистически значимое снижение сывороточной концентрации СЛЦ. У одного пациента с первично-рефрактерной формой множественной миеломы, осложненной амилоидозом, противоопухолевая терапия в сочетании с экстракорпоральной детокси-кацией не дала эффекта.
Представленное ниже клиническое наблюдение демонстрирует возможности эффективной гемокоррекции в сочетании с противоопухолевой терапией.
74900
Рис. Динамика лабораторных показателей (креатинин и k-СЛЦ в сыворотке крови) у пациентки Ш. в процессе экстракорпоральной гемокоррекции.
Fig. Laboratory parameters (serum creatinine and k-free light chains) in the patient Sh. during extracorporeal detoxification.
Клинический случай
Пациентка Ш., 46 лет. Диагноз: «Множественная мие-лома с секрецией иммуноглобулинов M-каппа-типа, про-теинурией Бенс Джонса, генерализованным остеодеструк-тивным процессом, наличием мягкотканного компонента в области I ребра справа; III В стадия».
Биохимическое исследование крови выявило уремию (сывороточный креатинин — 642 мкмоль/л, сывороточная мочевина — 16,7 ммоль/л), клиренс креатинина не превышал 6 мл/мин, что соответствует V-диализзависимой стадии ОПП. При иммунохимическом исследовании обнаружены моноклональный белок М£, значительное повышение ß2-микроглобулина (32 мг/л). Наряду с этим выявлена гиперсекреция £-СЛЦ (74900 мг/л), соотношение £Д-СЛЦ составило 9090). Анализ суточной мочи выявил наличие белка Бенс Джонса типа £ (3,8 г/сут).
Перед началом лекарственного противоопухолевого лечения в связи с уремией и высокой концентрацией СЛЦ было решено выполнить серию операций гемодиализа с использованием мембран с высокой точкой отсечки. Последовавшая затем полихимиотерапия включала бортезомиб, циклофосфа-мид, глюкокортикоиды и проводилась одновременно с экстракорпоральной гемокоррекцией. Выполнено суммарно 5 курсов индукции и 49 сеансов экстракорпоральной гемо-
коррекции, в том числе 18 — с использованием селективных мембран с высокой точкой отсечки. По окончании сочетан-ной терапии по описанному дизайну отмечено снижение сывороточных уровней креатинина до 256 мкмоль/л, ¿-СЛЦ до 677 мг/л; соотношение ¿Д-СЛЦ составило 62,8. Клинически отмечена частичная ремиссия. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи продемонстрировало сохранение следовых сывороточных концентраций па-рапротеина М (0,21 г/л), секреция ¿-СЛЦ отмечена на уровне 40,9 мг/л (при сниженной секреции Х-СЛЦ — 1,5 мг/л), соотношение ¿Д-СЛЦ=27,3. Достигнуто снижение протеину-рии до 0,4 г/сут в отсутствие белка Бенс Джонса.
Молодой возраст пациентки и достижение частичной ремиссии стали основанием для принятия решения о проведении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с применением алкерана (120 мг/м2) и последующей трансплантации ауто-логичных ГСК. Выполнена стимуляция гемопоэза (Г-КСФ), осуществлен сбор СД34+ мононуклеарных клеток в количестве, необходимом и достаточном для выполнения 2 курсов ВДХТ с трансплантацией аутологичных ГСК. Период после трансплантации прошел без выраженных осложнений, после завершения лечения пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с консервативно курабельной хронической почечной недостаточностью (см. рисунок).
При обследовании после ВДХТ с трансплантацией аутологичных ГСК установлена полная ремиссия с нормализацией всех иммунохимических показателей, сохранявшаяся в течение 4 лет.
Быстрое снижение СЛЦ в ходе экстракорпоральной гемокоррекции с мембранами с высокой точкой отсечки позволило предотвратить развитие необратимой почечной недостаточности и дало возможность проведения полноценного противоопухолевого лечения.
Большую проблему в онкологии представляет развитие сепсиса в процессе противоопухолевого лечения. Онкологический больной имеет 10-кратный риск развития сепсиса по сравнению с неонкологическим [17]. Присущая собственно злокачественному новообразованию иммуносупрес-сия усугубляется лучевой и/или лекарственной терапией с развитием длительной и подчас с трудом контролируемой нейтропении, применением кортикостероидов, инвазивных диагностических методик, хирургическим лечением. Необходимые многократные курсы антибактериальной терапии вследствие разнообразия и быстрого изменения микробиологического пейзажа не всегда эффективны, а также делают менее четкими клинические проявления сепсиса. Общепринятые маркеры сепсиса в онкологической практике также не всегда применимы, так как могут демонстрировать ложные значения у больных с нейтропенией или у пациентов, перенесших иммуномодулирующую терапию. Сепсис является одним из лидирующих показаний для перевода онкологического больного в отделение интенсивной терапии [18]. Летальность при септическом шоке составляет от 40 до 62% [19—21]. Общая госпитальная летальность при тяжелом сепсисе у онкологических больных на 52% выше, чем у неонкологических [22]. Декомпенсация органных дисфункций у онкологического больного изменяет прогноз выживаемости в сторону драматичного и часто — фатального. Важно учитывать наличие ряда особенностей и ограничений в определении прогноза выживаемости онкологических больных при их поступлении в отделение интенсивной терапии. Так, общепринятые шкалы оценки тяжести состояния больных (APACHE, SOFA, SAPS и др.) в силу наличия онкологического диагноза не всегда объективно отражают реальную клиническую ситуацию. Общая высокая сумма баллов, указывающая на неблагоприятный прогноз, может охладить пыл врачей к проведению реанимационных мероприятий. Попытки же создания аналогичных шкал оценки тяжести состояния больных и прогноза в интенсивной терапии онкологических больных до настоящего времени не увенчались успехом, так как многообразие нозологических форм и принципиально важных факторов как на разных этапах лечения основного заболевания, так и при развитии различных осложнений делают предлагаемые варианты чересчур громоздкими и практически неприменимыми в повседневной практике. Кроме того, некоторые общепринятые маркеры сепсиса у онкологических больных в критическом состоянии могут быть изменены. Так, один из основных ориентиров в диагностике сепсиса — уровень прокальцитонина — может быть повышен при некоторых онкологических нозологиях (раке легкого, раке щитовидной железы и прочих) и, соответственно, также не всегда достоверен у этих больных. Число лейкоцитов у онкологических больных может варьировать в широком диапазоне — от выраженной у 86% онкологических больных в критическом состоянии нейтропении, развившейся после проведенной ранее противоопухолевой лекарственной и/или лучевой терапии, а также вследствие угнетения костномозгового кроветворения на фоне сепсиса [23], до нейтрофи-
леза, обусловленного применением колониестимулирую-щих факторов. Гипертермия при выраженной уремии может не регистрироваться ввиду антипиретического эффекта мочевины. Про- и противовоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 и т.д.) непосредственно участвуют в патогенезе воспалительной реакции и параллельно потенцируют физиологическую реактивную систему [24].
Многогранность цитокинового комплекса, особенности цитокинового профиля у онкологических больных, присутствие других детектируемых медиаторов (лейкотриенов, эйкозаноидов, метаболитов арахидоновой кислоты, окси-дантов, компонентов комплемента, вазоактивных аминов и т.д.) в различных биологических средах больного с сепсисом, сложная система взаимодействия медиаторов, наличие связанных с сывороточными белками форм [25] наряду с непродолжительной циркуляцией некоторых из них в сосудистом русле и изменением их количественного соотношения в зависимости от течения септического процесса и проводимых лечебных мероприятий пока не позволяют выработать четкий алгоритм направленности, целесообразности, последовательности, сроков и интенсивности удаления из организма медиаторов сепсиса. Антицитоки-новая терапия, на которую возлагали большие надежды, их не оправдала [26, 27]. Молекулярная масса большинства медиаторов сепсиса и токсинов варьирует от 50 до 100 и более кДа, многие из них связаны с сывороточными белками или фиксированы в тканях. Очевидно, что гемодиализ не может быть рекомендован как эффективный способ экстракорпоральной гемокоррекции. Перспективны гемоперфузионные методики [28, 29]. В настоящее время наиболее перспективными признаны селективные колонки, способные удалять из крови бактериальный эндотоксин — липополисаха-рид (ЛПС), являющийся одним из компонентов мембраны грамотрицательных микроорганизмов. Наибольший накопленный опыт касается использования селективных сорб-ционных колонок, содержащих иммобилизированный на мембранах полимиксин B (Toray, Япония), для элиминации из крови ЛПС [30]. В последние годы в арсенале средств селективной сорбции ЛПС появились сорбенты без использования технологии иммобилизации на них полимиксина В, в том числе Alteco, Швеция [31]. По нашим данным, своевременное использование ЛПС-адсорбера приводит к статистически значимому снижению сывороточного уровня бактериального эндотоксина и блокирует эскалацию цитоки-нового каскада у больных с сепсисом / септическим шоком. Наряду с этим отмечено снижение сывороточных концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, запускающих системную воспалительную реакцию. На основании полученных данных мы констатировали бивалентный характер изменений цитокинового профиля крови пациентов после процедуры гемосорбции. Так, наблюдается рост концентрации свободных цитокинов IL-10 и IL-1 по окончании процедуры по сравнению с исходным уровнем. У некоторых пациентов не отмечалось изменения концентрации определяемых в крови цитокинов после экстракорпорального лечения. Однако полученные нами данные о значительном количестве цитокинов, связанных сорбентом колонки в ходе лечения, свидетельствуют о существенной элиминации этих белков из кровотока. О вероятности скрытой цитокинемии и наличии в сосудистом русле не определяемых классическими модификациями иммуноферментного анализа связанных цитокинов авторы высказывались ранее [32]. Возможно, контакт с сорбентом провоцирует распад
комплексов «цитокин — рецептор» или неспецифических комплексов «цитокин — белок», что реализуется в высвобождение свободных цитокинов, выявляемых соответствующими тест-системами. Повышение уровня растворимых рецепторов в крови после ЛПС-сорбции может расцениваться как элиминация цитокина из комплекса «цитокин — рецептор». Проведенные нами исследования также показали, что в качестве лабораторных критериев оценки эффективности процедур экстракорпоральной детоксикации для лечения больных с сепсисом определение только ци-токинового профиля сыворотки крови является недостаточным. Необходимо также определять в сыворотке крови уровни растворимых рецепторов к цитокинам, а также других специфических лиганд-связывающих молекул (ЛПС-связывающий белок, растворимый рецептор к CD14 и др.) [33]. На ранних этапах развития сепсиса и при предполагаемом (тем более подтвержденном) грамотрицательном его варианте методом выбора считаем сорбционный вариант экстракорпоральной детоксикации. В последующем выбор метода экстракорпоральной детоксикации должен основываться на клинико-лабораторных особенностях и преобладающих отклонениях, подлежащих коррекции.
Успех лечения зависит от своевременной и правильной диагностики сепсиса и неотложной высокотехнологичной интенсивной терапии. Известно, что структурные поломки развиваются на клеточном и тканевом уровне задолго (12—24 ч) до клинической и/или лабораторно-инструмен-тальной манифестации органной недостаточности. Применение комплекса технологий протезирования утраченных органных функций, в том числе методов экстракорпоральной детоксикации у пациента с развернутой картиной полиорганной недостаточности, чаще всего приводит лишь к удорожанию этапа интенсивной терапии без улучшения как 28-дневной, так и общей госпитальной выживаемости.
Несмотря на необходимость в более длительном пребывании онкологических больных в отделениях интенсивной терапии, развитие диализзависимой (терминальной, хронической) почечной недостаточности (тХПН) и качество жизни в группе выживших онкологических больных сопоставимо с таковой у неонкологических пациентов [34].
В последние годы наблюдается увеличение числа онкологических больных, имеющих сопутствующую тХПН и нуждающихся в противоопухолевом лечении, с прогнозируемым дальнейшим повышением их числа [35]. Протоколы лечения этих пациентов должны разрабатываться индивидуально, в зависимости от фармакокинетики входящих в схему лекарственных средств, с целью обеспечения их требуемой противоопухолевой концентрации с учетом программы заместительной почечной терапии. Хирургическое лечение осуществляется в междиализный день при условии нормокалиемии. Наряду с этим развитие диализной службы и увеличение диализных мест позволяет планировать и осуществлять варианты противоопухолевого лечения с высокой вероятностью или облигатностью развития тХПН (протоколы противоопухолевого лечения с применением нефротоксичных лекарственных средств; хирургическое лечение в объеме мультифокусной резекции либо нефр-эктомии единственной функционирующей почки и т.п.).
Ряд синдромов в онкологии (синдром лизиса опухоли, ТУР-синдром — синдром трансуретральной резекции предстательной железы) в их дебюте не имеют классической картины ОПП. Одним из наиболее частых и грозных осложнений противоопухолевой терапии является синдром (массивного) лизиса опухоли. СЛО представляет собой мно-
гогранный патологический процесс, развивающийся как следствие спонтанного либо, чаще, вызванного противоопухолевым лечением разрушения большого числа опухолевых клеток с попаданием внутриклеточного содержимого в сосудистое русло. Проявления СЛО: гиперурикемия, ги-перкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и лакта-тацидоз с различной степенью выраженности. Стремительные нарушения электролитного гомеостаза, развивающаяся ОПН часто приводят к фатальным последствиям после эффективного противоопухолевого лечения. Летальность при СЛО варьирует от 17 до 70% [36]. Показано превентивное — до развития декомпенсированных расстройств гомеостаза — применение экстракорпоральной гемокоррекции.
Лабораторные показания к началу экстракорпоральной гемокоррекции:
— повышение уровня мочевой кислоты до 476 мкмоль/л и более;
— повышение уровня К+ до 6 ммоль/л и более;
— повышение уровня фосфата до 2,1 ммоль/л и более у детей и до 1,45 ммоль/л и более у взрослых;
— вторичная гипокальциемия, равная и ниже 1,75 ммоль/л;
— отклонение каждого из показателей на 25% от нормальных значений.
Грамотное выявление пациентов группы риска, ранняя диагностика и адекватная интенсивная терапия СЛО позволяют предотвратить или реверсировать жизнеугрожа-ющие состояния и делают возможным продолжение лечения онкологических больных [37].
До настоящего времени остаются нерешенными вопросы необходимости и целесообразности применения экстракорпоральной гемокоррекции у пациентов с паранеопла-стическими синдромами (ПНС) [38], которые встречаются приблизительно (корректная статистика отсутствует) у 15% (0,1—40%) пациентов без различий возраста и пола и которых в настоящее время известно более 70. ПНС описаны при 200 видах опухолей (как солидных, так и гематологических). Для большой части ПНС известен иммунный или аутоиммунный механизм развития. Предположительно, организм хозяина продуцирует антитела в ответ на появление в организме опухолевых антигенов, в том числе возможно появление антител к двуспиральной ДНК, а также антинуклеар-ных антител, с соответствующими клиническими проявлениями в органах-мишенях. Представляется целесообразным снижение посредством экстракорпоральной гемокоррекции количества циркулирующих в кровотоке патологических субстанций, вызывающих и поддерживающих ПНС. Однако систематизированных исследований в этом направлении не проводилось, большая часть публикаций представляет собой описание клинических наблюдений (case report) [39, 40].
К перспективным аспектам экстракорпоральной гемокоррекции в онкологии относится ряд методов, способных вызывать прямой или опосредованный противоопухолевый ответ.
Так, экстракорпоральная иммунофармакотерапия, являющаяся по существу модифицированным вариантом плазмафереза, позволяет активировать специфический и неспецифический иммунитет путем селективного выделения лейкоцитов с их последующей обработкой иммуно-модулирующими агентами с минимизацией побочных эффектов фармакотерапии [41].
Есть сообщения о возможности диализной мембраны задерживать опухолевые клетки, препятствуя тем самым ме-тастазированию опухоли [4]. Многообещающие результаты ожидают от развития методик химиотерапии путем изо-
лированной перфузии пораженного опухолью органа с последующей гемофильтрацией, что позволяет максимально увеличить концентрацию в области опухолевого поражения противоопухолевых лекарственных средств с минимальным их токсическим воздействием на макроорганизм [42].
Особенности управляемой гипокоагуляции в процессе
экстракорпоральной гемокоррекции у онкологических
больных
Экстракорпоральная гемокоррекция в онкологической клинике сопряжена с повышенным риском как геморрагических, так и тромботических осложнений. Первые обусловлены чаще всего количественными изменениями тромбоцитарного компонента системы гемостаза (тромбо-цитопения в результате опухолевого поражения костного мозга либо химиотерапии) и быстрой утилизацией тромбоцитов, а также могут являться следствием коагулопатии потребления вследствие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Вместе с тем система гемостаза у онкологических пациентов часто характеризуется активацией плазменного звена гемостаза. Частой находкой является высокий уровень активированных форм факторов VIII и XII и маркеров коагуляции (комплекс «тромбин — антитромбин», продукты деградации фибрина/фибриногена). Ряд опухолей (муцин-продуцирующие опухоли легкого, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта) выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты. Сиало-вые кислоты, в свою очередь, активируют фактор Х. Повреждение опухолевых клеток в результате противоопухолевого лечения сопровождается выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, повышением плазменной концентрации комплекса «тромбин — антитромбин», D-димера, снижением выработки естественных антикоагулянтов — простациклина, тканевого активатора плазминогена и др. [43]. Чаще всего для управляемой гипокоагуляции у этих пациентов применяют нефракционированный гепарин
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Schellongowski P, Sperr WR, Wohlfarth P, Knoebl P, Rabitsch W, Watz-ke HH, Staudinger T. Critically ill patients with cancer: chances and limitations of intensive care medicine — a narrative review. ESMO Open. 2016; 1(5):e000018.
https://doi.org/10.1136/esmoopen-2015-000018
2. Williams SM, Killeen AA. Tumor Lysis Syndrome. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2019;143(3):386-393. https://doi.org/10.5858/arpa.2017-0278-rs
3. Громова Е.Г. Целесообразность экстракорпоральной гемокоррекции у онкологических больных с паранеопластическими синдромами. Вестник интенсивной терапии. 2016;1:17-20.
Gromova EG. Expediency of extracorporeal hemocorrection in cancer patients with paraneoplastic syndromes. Vestnik intensivnoj terapii. 2016;1:17-20. (In Russ.).
4. Ricci SB. Therapeutic possibilities of techniques of extracorporeal blood circulation in oncology. Medical Hypotheses. 2012;78(1):1-3. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.09.026
5. Benoit DD, Hoste EA, Depuydt PO, Offner FC, Lameire NH, Vande-woude KH, Dhondt AW, Noens LA, Decruyenaere JM. Outcome in critically ill medical patients treated with renal replacement therapy for acute renal failure: comparison between patients with and those without haemato-logical malignancies. Nephrology, Dialysis, Transplantation. 2005;20(3): 552-558.
https://doi.org/10.1093/ndt/gfh637
в поддерживающей дозе (3—5 МЕ на 1 кг массы тела в час). Однако риск геморрагических осложнений, гепарин-инду-цированная тромбоцитопения и гиперкалиемия ограничивают его использование в онкологии. Разрабатываемые альтернативные средства и методы антикоагуляции (методики регионарной управляемой гипокоагуляции, цитратные методики, применение гирудина, простациклинов) до настоящего времени не получили широкого распространения при экстракорпоральной гемокоррекции в онкологии в связи с особенностями метаболизма и электролитного баланса у онкологических больных. Больным отдельных категорий (пациентам с выраженной тромбоцитопенией, низким уровнем гематокрита, высоким риском кровотечения в раннем послеоперационном периоде и т.д.) осуществляют экстракорпоральную гемокоррекцию без введения антикоагулянтов. Данный подход не гарантирует отсутствия тромбообразования на любом уровне и достаточной эффективности процедуры. В этих случаях предпочтительно применение низкомолекулярных гепаринов с мониторингом клинической картины, уровня анти-Ха фактора, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбоэластограммы.
Заключение
Таким образом, области применения экстракорпоральных методов гемокоррекции в онкологии выходят далеко за рамки традиционного протезирования утраченных органных функций и продолжают расширяться. Полноценное противоопухолевое лечение возможно при условии многофункционального современного технологического оснащения и профессионального перфекционизма команды онкологов, реаниматологов, нефрологов и других специалистов.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.
6. Soares M, Salluh JI, Carvalho MS, Darmon M, Rocco JR, Spector N. Prognosis of critically ill patients with cancer and acute renal dysfunction. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(4):4003-4010. https://doi.org/10.1200/jc0.2006.05.7869
7. Darmon M, Ciroldi M, Thiery G, Schlemmer B, Azoulay E. Clinical review: Specific aspects of acute renal failure in cancer patients. Critical Care (London, England). 2006;10(2):211. https://doi.org/10.1186/cc4907
8. Lameier NH, Flombaum CD, Moreau D, Ronco C. Acute renal failure in cancer patients. Annals of Medicine. 2005;37(1):13-25. https://doi.org/10.1080/07853890510007205
9. Kang E, Park M, Park PG, Park N, Jung Y, Kang U, Kang HG, Kim DK, Oh KH, Joo KW, Kim YS, Yoon HJ, Lee H. Acute kidney injury predicts all-cause mortality in patients with cancer. Cancer Medicine. 2019;8(6):2740-2750. https://doi.org/10.1002/cam4.2140
10. Darmon M, Thiery G, Ciroldi M, Porcher R, Schlemmer B, Azoulay É. Should dialysis be offered to cancer patients with acute kidney injury? Intensive Care Medicine. 2007;33(5):765-772. https://doi.org/10.1002/cam4.2140
11. Maccariello E, Valente C, Nogueira L, Bonomo H Jr, Ismael M, Machado JE, Baldotto F, Godinho M, Rocha E, Soares M. Outcomes of cancer and non-cancer patients with acute kidney injury and need of renal replacement therapy admitted to general intensive care units. Nephrology, Dialysis, Transplantation. 2011;26(2):537-543. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq441
12. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. European Journal of Haematology. 2000;65(3):175-181. https://doi.org/10.1034/j.1600-0609.2000.90221.x
13. Sakhuja V, Jha V, Varma S, Joshi K, Gupta KL, Sud K, Kohli HS. Renal involvement in multiple myeloma: a 10-year study. Renal Failure. 2000; 22(4):465-477.
https://doi.org/10.1081/jdi-100100888
14. Iggo N, Winearls CG, Davies DR. The development of cast-nephropathy in multiple myeloma. QJM: Monthly Journal oof the Association oof Physicians. 1997;90(11):653-656. https://doi.org/10.1093/qjmed/90.11.653
15. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, Heidenheim AP, Garg AX, Churchill DN; Canadian Apheresis Group. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: A randomized controlled trial. Annals oof Internal Medicine. 2005;143(11):777-784. https://doi.org/10.7326/0003-4819-143-11-200512060-00005
16. Громова Е.Г., Зейналова П.А., Любимова Н.В., Тимофеев Ю.С., Куш-линский Н.Е., Семенова А.А., Лунин В.В., Ключагина Ю.И. Опыт селективной элиминации свободных легких цепей иммуноглобулинов у пациентов с моноклональными гаммапатиями. Онкогематология. 2019;14(2):8-12.
Gromova EG, Zeynalova PA, Lyubimova NV, Timofeev YuS, Kushlin-sky NE, Semenova AA, Lunin VV, Klyuchagina Yul. The experience of free light chains of immunoglobulin elimination in patients with monoclonal gammopathies. Onkogematologiya. 2019;14(2):8-12. (In Russ.). https://doi.org/10.17650/1818-8346-2019-14-2-8-12
17. Danai PA, Moss M, Mannino DM, Martin GS. The epidemiology of sepsis in patients with malignancy. Chest. 2006;129(6):1432-1440. https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1432
18. Soares M, Caruso P, Silva E, Teles JM, Lobo SM, Friedman G, Pizzol FD, Mello PV, Bozza FA, Silva UC, Torelly AP, Knibel MF, Rezende E, Netto JJ, Piras C, Castro AM, Ferreira BS, Réa-Neto Á, Olmedo PB, Salluh JI. Characteristics and outcomes of patients with cancer requiring admission to intensive care units: A prospective multicenter study. Critical Care Medicine. 2010;38:9-15.
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181c0349e
19. Pène F, Percheron S, Lemiale V, Viallon V, Claessens YE, Marqué S, Charpentier J, Angus DC, Cariou A, Chiche JD, Mira JP. Temporal changes in management and outcome of septic shock in patients with malignancies in the intensive care unit. Critical Care Medicine. 2008;36(3):690-696. https://doi.org/10.1097/CCM.0B013E318165314B
20. Ñamendys-Silva SA, González-Herrera MO, Texcocano-Becerra J, Herrera-Gómez A. Clinical characteristics and outcomes of critically ill patients with septic shock. QJM: Monthly Journal oof the Association oof Physicians. 2011;104(6):505-511. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcq260
21. de Montmollin E, Tandjaoui-Lambiotte Y, Legrand M, Lambert J, Mo-kart D, Kouatchet A, Lemiale V, Pène F, Bruneel F, Vincent F, Mayaux J, Chevret S, Azoulay E. Outcomes in critically ill cancer patients with septic shock of pulmonary origin. Shock. 2013;39(3):250-254. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3182866d32
22. Lecuyer L, Chevret S, Thiery G, Darmon M, Schlemmer B, Azoulay E. The ICU trial: a new admission policy for cancer patients requiring mechanical ventilation. Critical Care Medicine. 2007;35(3):808-814. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000256846.27192.7A
23. Póvoa P, Souza-Dantas VC, Soares M, Salluh JF. C-reactive protein in critically ill cancer patients with sepsis: influence of neutropenia. Critical Care. 2011;15(3):R129.
https://doi.org/10.1186/cc10242
24. Gromova EG, Tuguz A, Kiselevskiy MV, Kuznetsova LS. Prognostic role of the main proinflammatory cytokines ratio in the blood, urine, drainage liquid and filtrates in the process of hemofiltration in cancer patients with multiple organ failure (MOF). 18th UICC International Cancer Congress in Oslo 2002, 30.06.02-05.07.02. Oslo; 2002:445.
25. Анисимова Н.Ю., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С., Киселевский М.В. Особенности цитокининдуцирующей активности и цитокинового профиля крови онкологических больных с сепсисом. Российский иммунологический журнал. 2010;4(13)3:276-281.
Anisimova NYu, Gromova EG, Kuznetsova LS, Kiselevsky MV. Features of cytokinin-inducing activity and cytokine profile of blood in cancer patients with sepsis. Rossijskijimmunologicheskijzhurnal. 2010;4(13)3:276-281. (In Russ.).
26. Gogos CA, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A. Pro-versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. The Journal oof Infectious Diseases. 2000; 181(1):176-180.
https://doi.org/10.1086/315214
27. Taniguchi T. Cytokine-adsorbing columns. Contributions to Nephrology. 2010;166:134-141.
https://doi.org/10.1159/000314863
28. Payen D, Mateo J, Cavaillon JM, Fraisse F, Floriot C, Vicaut E; Hemofiltration and Sepsis Group of the Collège National de Réanimation et de Médecine d'Urgence des Hôpitaux extra-Universitaires. Impact of continuous ve-novenous hemofiltration on organ failure during the early phase of severe sepsis: a randomized controlled trial. Critical Care Medicine. 2009;37(3):803-810. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181962316
29. De Pont A.C. Hemofiltration in the early phase of sepsis: friend or foe? Critical Care Medicine. 2009;37(3):1125-1126. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181987d2d
30. Sakata H, Yonekawa M, Kawamura A. Blood purification therapy for sepsis. Transfusion and Apheresis Science. 2006;35(3):245-251. https://doi.org/10.1016/j.transci.2006.06.003
31. Johnson GB, Brunn GJ, Platt JL. Activation of mammalian Toll-like receptors by endogenous agonists. Critical Reviews in Immunology. 2003;23(1-2): 15-44.
https://doi.org/10.1615/critrevimmunol.v23.i12.20
32. Громова Е.Г. Экстракорпоральные методы детоксикации в комплексной интенсивной терапии онкологических больных: дисс. ... докт. мед. наук. М. 2004.
Gromova EG. Ekstrakorporal'nye metody detoksikatsii v kompleksnoj inten-sivnoj terapii onkologicheskikh bol'nykh: diss. ... dokt. med. nauk. M. 2004.
33. Anisimova N, Kiselevsky M, Gromova E, Kuznetzova L. Elimination of cy-tokine and soluble cytokine receptors by carbon sorbents from blood. Critical Care. 2010;14(Suppl 2):52. https://doi.org/10.1186/cc9155
34. Soares M, Salluh JIF, Torres VBL, Leal JVR, Spector N. Short- and long-term outcomes of critically ill patients with cancer and prolonged ICU length of stay. Chest. 2008;134(3):520-526. https://doi.org/10.1378/chest.08-0359
35. Butler AM, Olshan AF, Kshirsagar AV, Edwards JK, Nielsen ME, Wheeler SB, Brookhart MA. Cancer incidence among US Medicare ESRD patients receiving hemodialysis. 1996-2009. American Journal of Kidney Diseases. 2015;65(5):763-772.
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.12.013
36. Myint PT, Butt HW, Alrifai T, Marin C. Spontaneous Tumor Lysis Syndrome Secondary to Small-Cell Neuroendocrine Carcinoma of Unknown Origin: A Rare Case Report and Literature Review. Case Reports in Oncological Medicine. 2019;6375693. https://doi.org/10.1155/2019/6375693
37. Calvo Villas JM. Tumor lysis syndrome. Medicina Clinica. 2019;152(10):397-404. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.10.029
38. Nikoomanesh K., Choi J., Arabian S. Paraneoplastic syndrome as the presentation of limited stage small cell carcinoma. BMC Pulmonary Medicine. 2018;18(1):169.
https://doi.org/10.1186/s12890-018-0729-y
39. Sioka C, Fotopoulos A, Kyritsis AP. Paraneoplastic immune-mediated neurological effects of systemic cancers. Expert Review of Clinical Immunology.
2014;10(5):621-630.
https://doi.org/10.1586/1744666X.2014.901151
40. Yiu VW, Kovithavongs T, McGonigle LF, Ferreira P. Plasmapheresis as an effective treatment for idiopathic opsoklonus-myoclonus syndrome. Pediatric Neurology. 2001;24(1):72-74. https://doi.org/10.1016/s0887-8994(00)00227-7
41. Камышов С.В. Методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии: от общей клинической к онкологической практике. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2018;13(3): 126-131.
Kamyshov SV. Methods of extracorporeal immunopharmacotherapy: from General clinical to oncological practice. Vestnik Natsional'nogo mediko-khi-rurgicheskogo tsentra imeni N.I. Pirogova. 2018;13(3):126-131. (In Russ.). https://doi.org/10.25881/BPNMSC.2018.19.77.027
42. Aigner KR, Selak E, Gailhofer S. Isolated thoracic perfusion with chemo-filtration for progressive malignant pleural mesothelioma. OncoTargets and Therapy. 2017;10:3049-3057. https://doi.org/10.2147/OTT.S134126
43. Levi M. Disseminated Intravascular Coagulation in Cancer: An Update. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2019;45(4):342-347. https://doi.org/10.1055/s-0039-1687890
Поступила 15.06.2020 Received 15.06.2020 Принята к печати 22.07.2020 Accepted 22.07.2020
