CC BY
216
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Ожирение и женская фертильность
И. В. Кузнецова1, 2, Ю. Б. Успенская1, Э. Р. Ведзижева1, И.В. Васильева1
1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
2 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, Москва
В обзоре литературы обсуждается патогенез метаболических расстройств, ассоциированных с ожирением, роль избыточного веса в формировании нарушений менструальной и репродуктивной функции, освещаются теоретические и клинические аспекты взаимосвязи метаболизма и гормональных нарушений. Обосновывается необходимость медикаментозного лечения ожирения у женщин на этапе подготовки к беременности.
Obesity and female fertility
I.V. Kuznetsova1,2, Yu.B. Uspenskaya1, E. R. Vedzizheva1, I. V. Vasil'eva1 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
The article discusses pathogenesis of metabolic disorders associated with obesity, role of overweight in formation of menstrual and reproductive function disorders, theoretical and clinical aspects of the relationship between metabolism and hormonal disorders. The necessity of obesity drug treatment for women during the preparing for pregnancy period is settling down.
Ключевые слова:
ожирение,
адипокины,
инсулинорези-
стентность, синдром
поликистозных
яичников,
сибутрамин,
метформин
Keywords:
obesity,
adipokines,
insulin resistance,
polycystic
ovarian syndrome,
sibutramine,
metformin
Самое распространенное нарушение питания в развитых странах - ожирение - за последние десятилетия превратилось в серьезную медицинскую проблему [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире примерно 1,9 млрд взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточный вес, из них свыше 600 млн человек страдают от ожирения [3]. В России около 50% населения имеет избыточную массу тела (МТ) и 30% - ожирение [4]. Ожирение значимо во многих областях медицины, в том числе и в гинекологической практике из-за разнообразных эндокринных расстройствах, связанных с нарушениями метаболизма андрогенов, эстрогенов, глобулина, связывающего поло-
вые гормоны (ГСПГ), инсулина, глюкозы, соматотропного гормона (СТГ), факторов роста [5, 6]. Жировая ткань вырабатывает большое число биологически активных веществ, и эндокринно-обменные изменения, связанные с избыточным количеством жира, играют несомненную роль в нарушениях функций репродуктивной системы.
Ожирение является эндокринным заболеванием, но его в основе лежат нарушение баланса потребления и затрат энергии [7], а также качественный голод, т.е. недостаточное поступление в организм микронутриен-тов, необходимых для нормального метаболизма [8, 9]. Обменные расстройства при ожирении вовлекают в патологический процесс эндокринную систему, причем
разные виды ожирения тесно взаимосвязаны с характерными альтерациями гормональных показателей. У мужчин ожирение ассоциировано с гипоандрогенемией, а прием тестостерона способствует уменьшению жировых отложений и редукции веса, но только в случае исходно сниженного уровня гормона [10]. Напротив, для женщин с ожирением характерна гиперандрогенемия, но она наблюдается только у пациенток с абдоминальным типом распределения жира, развиваясь в результате ожирения по мужскому типу или одновременно с ним, но не являясь его причиной. Ожирение по женскому типу характеризуется повышенной секрецией эстрогенов, но овуляция и регулярность менструального цикла при этом могут сохраняться.
Причиной более выраженного повреждающего влияния абдоминального ожирения служит большая эндокринная активность висцерального жира, продуцирующего разнообразные пептидные продукты, - адипокины, из них для регуляции функций репродуктивной системы и при возникновении ее нарушений наиболее важны леп-тин, адипонектин, грелин и фактор некроза опухоли а (ФНО-а) [11].
Лептин синтезируется в адипоцитах, секретируется жировой тканью и обладает множественными эффектами на метаболизм [12]. Уровень лептина прямо пропорционален количеству жировой клетчатки и степени ожирения
[13], кроме того, на концентрацию лептина независимо от веса тела и массы жира влияет энергетический баланс
[14]. Таким образом, лептин отражает питательный статус, сигнализирует гипоталамусу о состоянии энергетического баланса и становится одним из факторов, разрешающих процесс репродукции в благоприятных энергетических условиях.
Лептиндефицитные состояния тесно связаны с инсу-линорезистентностью и сопровождаются гиперфагией, ожирением, гиперкортизолемией и развитием сахарного диабета типа 2 (СД2). Введение экзогенного лептина нормализует метаболические показатели независимо от динамики веса, что свидетельствует о прямом влиянии лептина на чувствительность тканей к инсулину [15]. Кроме того, воздействуя на орексигенные (нейропептид Y, Адоий'-подобный пептид) и анорексигенные (альфа-меланоцитстимулирующий гормон) нейропептиды головного мозга, лептин модифицирует пищевое поведение, подавляя аппетит и снижая потребление пищи [16, 17].
Влияние лептина на репродуктивную ось изучалось на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. Экзогенное введение лептина индуцировало половое созревание, развитие гонад, приводило к норме секрецию гонадотропинов и восстанавливало фертильность [17]. Было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора ро-ста-1 (ИФР-1) на овариальный стероидогенез и созревание ооцитов [11].
Повышенный уровень лептина - частая находка у лиц с ожирением, что позволило предположить вовлеченность гиперлептинемии и лептинорезистентности в развитие инсулинорезистентности и, вторично, расстройств
овуляции, особенно у больных синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [18]. Кроме того, чрезмерное повышение секреции лептина и ФНО-а адипоцитами может привести к подавлению секреции эстрогенов [19], что, в свою очередь, нарушает баланс половых стероидов и создает прецедент относительного преобладания андрогенов с последующим формированием дисфункции яичников и гиперандрогенизма, хотя прямого участия в развитии СПКЯ лептин, по-видимому, не принимает.
Адипонектин - пептид, секретируемый адипоцитами, наравне с лептином признается одним из важнейших посредников между жировой тканью и метаболизмом [12, 13]. В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, уровень адипонектина при ожирении падает. По низкому уровню адипонектина в плазме крови прогнозируют развитие инсулинорезистентности, что неудивительно, поскольку адипонектин улучшает чувствительность тканей к инсулину, стимулируя фосфори-лирование тирозина рецептора инсулина [5]. Фосфорили-рование тирозина играет не меньшую роль в обеспечении пострецепторной передачи сигнала лютеинизирующего гормона (ЛГ), и нарушение этого процесса, приводящее к повышению ЛГ-зависимого биосинтеза андрогенов, считается одним из важнейших патогенетических компонентов СПКЯ. Роль ожирения в патофизиологии СПКЯ, таким образом, частично объясняется снижением концентрации адипонектина, более того, существует связь полиморфизма гена адипонектина с риском развития СПКЯ [20]. Эффекты адипонектина на репродуктивную систему не ограничиваются действием на пострецепторную передачу сигнала ЛГ. В гонадотрофах гипофиза адипонектин подавляет секрецию ЛГ, не влияя на содержание фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) [21]. Экспрессия рецепторов адипонектина в клетках теки и гранулезы приводит к увеличению ИФР-1-зависимого синтеза прогестерона и эстрадиола [22].
Клинические исследования подтверждают участие адипонектина в патогенезе СПКЯ. При этом заболевании наблюдается статистически значимое снижение концентрации пептида в плазме крови [23], а концентрации адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глюкозы и ди-астолическим артериальным давлением [24, 25].
ФНО-а и интерлейкин-6 представляются основными медиаторами воспаления, влияющими на овариальную функцию, овуляцию, оплодотворение и имплантацию у женщин с СПКЯ [26]. Основным источником ФНО-а при ожирении являются макрофаги, которые мигрируют в жировую ткань [27]. Увеличение уровня ФНО-а провоцирует инсулинорезистентность в результате подавления активности тирозинкиназы и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1 [28]. Одновременно ФНО-а снижает секрецию адипонектина адипоцитами и подавляет экспрессию GLut-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина [29]. Те же механизмы могут опосредовать нарушения стероидогенеза в яичниках. Дополнительным фактором овариальной дисфункции считается
РедуксинМет
НОВАЯ КОМБИНАЦИЯ РЕДУКСИНА и МЕТФОРМИНА в одной упаковке для снижения веса у пациентов с избыточной массой тела1 или ожирением в сочетании с СД 2 типа2
|Редуксин*Мет1 \
Ют«».® »"«"'" °
*****
В упаковке содержатся
таблетки метформин 850 мг
капсулы Редуксин®, в состав которых входят 2 активных компонента: сибутрамин 10 мг или 15 мг и микрокристаллическая целлюлоза2
Редуксин® Мет повышает эффективность терапии и улучшает приверженность к лечению пациентов с ожирением и СД 2 типа23
Метформин
Редуксин®
Снижает инсулинорезистентность2 Снижает гипергликемию2 Положительно влияет на липидный обмен2
Достоверно снижает вес и уменьшает окружность талии4-7
Способствует формированию правильного пищевого поведения и поддержанию сниженной массы тела4 7
Способствует нормализации уровня ЛПНП, ЛПВП, и снижению* НСС, САД, ДАД4 6
Не вызывает привыкания и синдрома отмены6
Обладает самой широкой собственной доказательной базой" по безопасности применения7,8
Краткая инструкция по препарату Редуксин® Мет
Грулпнровочное название. Метформин + (сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая). Форма выпуска: набор по 20 таблеток метформина +10 капсул сибутрамин + МКЦ; набор по 60 таблеток метформина + 30 капсул сибутрамин+МКЦ. Состав. Метформин -таблетки: 850 мг, сибутрамин + МКЦ: капсулы 10 + 158,5 мг и 15 +158,5 мг. Показания к применению. Снижение массы тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела 27 кг/м2 и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией. Способ применения и дозы*. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 таблетку, содержащую 850 мг метформина, и 1 капсулу, содержащую 10 мг сибутрамина. Таблетки и капсулы следует принимать утром одновременно, не разжевывая и запивая долаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, следует увеличить дозу метформина до 2 таблеток. Обычная поддерживающая доза метформина составляет 1700 мг в сутки. Максимальная суточная доза метформина составляет 2550 мг. Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнута снижение массы тела на 2 кг, то доза сибутрамина увеличивается до 15 мг/сут, лечение препаратом Редуксин* Мет не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного показателя. Длительность лечения не должна превышать 1 год. Фармакологическое действие. Метформин: пероральный ги по гликеми чески й препарат из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками; тормозит глюконеогенез в печени; оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Сибутрамин селективно тормозит обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели в нейронах ЦНС; усиливает и пролонгирует чувство насыщения, что снижает количество потребляемой пищи; активируя Р3- и Р2-адренорецегтторы адипоцитов, стимулирует процессы термогенеза и увеличивает расход энергии организма; действуя на обе стороны энергетического обмена, сибутрамин способствует снижению массы тела и длительному поддержанию достигнутых результатов. Микрокристаллическая целлюлоза обладает сорбционными свойствами и неспецифическим детоксикационным действием. Противопоказания*. Повышенная чувствительность к компонентам препарата; нарушение функции почек и/или печени, беременность и период кормления грудью, возраст до 18 лет и старше 65 лет, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома, сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время) ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда, стенокардия), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзирующие заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) выше 145/90 мм рт.ст.). Побочные действия*. Метформин: лактоацидоз, желудочно-кишечные расстройства, кожные высыпания, нарушение показателей функции печени. Сибутрамин: сухость во рту, бессонница, головная боль, головокружение, тахикардия, повышение АД, запор, повышенное потоотделение. Взаимодействие*. Метформин: лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48ч после; приусловии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной, во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарпвеннь1Хфедств,содержащихэтанол.й/бугорАмин;ингибитарыобратиогозахвата серотонина, трнптаны, производные алкалоидов спорыньи, опиоидные анальгетики, противокашлевые средства центрального действия повышают риск развития серотонинового синдрома; рифампицин, антибиотики из группы макролидов,фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексамегазон могут ускорять метаболизм сибутрамина; совместное применение сибутрамина с препаратами для лечения психических расстройств противопоказано. Условия хранения. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Срок годности. 3 года (таблетки - 3 года, капсулы - 3 гада). Регистрационный номер: ЛП-002403 от 18.03.2014. Отпускается по рецепту врача. Производитель: ООО «Озон», 445351, Россия, Самарская обл., г.Жигулевск, ул. Песочная, 11. Тел.: (495) 640-25-28. *Дпя получения более подробной информации следует ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению препарата.
1. Индекс массы тела 27кг\м2 и более в сочетании с алиментарным ожирением.
2. Инструкция по медицинскому применению РУ №ЛП-002403 от 18.03.2014.
3. НикишоваТ.В. Этиология, патогенез, лечение ожирения. Практическая медицина, 2015;1(86).
4. Журавлева М.В., Черных Т.М. Рациональная фармакотерапия ожирения: особенности применения препарата Редуксин®. Вестник семейной медицины. 2013;4.
5. Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., Журавлева М.В. Всероссийская программа безопасного снижения веса «ПримаВера». Итоги первого года проведения. Ожирение и метаболизм. 2014;1(38).
6. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с эпидемией Diabetus mellipidus. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2013;5.
7. Романцова Т.И, Основные принципы регуляции энергетического обмена. Consilium Medicum. 2014;4,
8. Ершова Е.В., Комшилова Т.А., Галиева М.О. Сибутрамин: мифы и реальность. Ожирение и метаболизм. 2014;4. ^Снижение массы тела способствует снижению АД и НСС у пациентов с ожирением и контролируемой артериальной гипертонией. "Среди всех зарегистрированных в РФ препаратов, содержащих сибутрамин
1
ПРОМОМЕД
уменьшение пульсовой секреции гонадолиберина (ГнРГ) под влиянием ФНО-а [30].
Грелин, гормон желудочно-кишечного тракта, контролирует пищевое поведение и энергетический гомеостаз с помощью прямого орексигенного воздействия на центр регуляции аппетита головного мозга [31] и опосредованного - через парасимпатическую нервную систему [32]. Он не является адипокином, но его роль в регуляции функций жировой ткани, а также развитии ожирения, метаболических и эндокринных расстройств велика. Известно, что грелин стимулирует секрецию СТГ, инсулина, пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [33] и оказывает многостороннее влияние на репродуктивную систему. Данные об эффектах грелина на продукцию гонадотропинов противоречивы, но все исследователи сходятся во мнении, что действие грелина на гонадотрофы опосредуется ГнРГ-продуцирующими нейронами и изменением экспрессии гена Kissl, ответственного за синтез кисспептина [34, 35].
Грелин и его рецепторы обнаружены в интерстици-альных клетках, ооцитах и клетках желтого тела человека [34]. В исследованиях in vitro показана способность грелина в культуре клеток гранулезы ингибировать секрецию ИФР-1, простагландина F [36] и стероидогенез независимо от присутствия хорионического гонадотропина (ХГ) [37]. Целесообразность такого воздействия ясна: в условиях алиментарной недостаточности и голодания повышение секреции грелина не только модифицирует пищевое поведение, но и снижает вероятность зачатия путем торможения секреторной активности клеток гра-нулезы, конвертирующей андрогены в эстрогены [36]. Вместе с тем грелин обладает антиапоптическим и про-лиферативным эффектом в отношении яичников [38].
Грелин и его рецепторы были обнаружены в тканях эндометрия и эмбриона начиная со стадии морулы [34]. Негативное влияние грелина на жизнеспособность и пролиферацию эмбриональных структур [33] также рассматривается в контексте снижения фертильности и перераспределения ресурсов в условиях энергетической недостаточности [37]. Но при нарушениях секреции или действия грелина этот физиологический защитный механизм может стать причиной не только изменения пищевого поведения и прибавки в весе, но и бесплодия и невынашивания беременности.
Таким образом, адипокины и гормоны желудочно-кишечного тракта могут непосредственно влиять на репродуктивные функции, приводя к снижению фертильности у женщин с ожирением. Вместе с тем многие их эффекты реализуются через инсулинорезистентность - снижение инсулинозависимого поглощения глюкозы периферическими тканями, которое влечет за собой цепь патофизиологических последствий [39]. Среди этих последствий важное место занимают нарушения гормональной секреции, причем коль скоро инсулинорезистентность в большей степени характерна для висцерального ожирения, то и характеристики гормональных нарушений зависят от типа распределения избытка жировой ткани.
Большинство исследований демонстрирует, что уровень андрогенов у подростков и взрослых женщин, стра-
дающих ожирением без нарушений менструального цикла, остается в пределах нормы [40], но даже при регулярном менструальном цикле абдоминальное ожирение связано с небольшим повышением содержания андрогенов в крови [41]. Пациентки с ожирением и олигоменореей отличаются от тучных женщин с нормальным менструальным циклом более высокими показателями окружности талии, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации инсулина [42].
Отчасти прецедент избытка андрогенов можно объяснить депонированием половых стероидов в жировой ткани, однако в жировой ткани происходит не только накопление, но и метаболизм стероидных гормонов с обратимой конверсией андрогенов друг в друга и необратимой - в эстрогены. Превращение андростендиона в эстрон было доказано in vitro и в клинических исследованиях [43]. Наличие эстрогенного биосинтеза косвенно подтверждается корреляцией ИМТ и содержания эстрогенов в плазме крови после хирургического удаления яичников [44]. Конверсия андрогенов в эстрогены способствует более высокому содержанию последних [43]; подобный статус более характерен для женщин с гиноид-ным ожирением.
В исследованиях in vivo и in vitro было доказано, что в жировой ткани происходит взаимопревращение эстрона и эстрадиола [45], причем синтез эстрадиола из эстрона интенсивнее идет в жировой клетчатке большого сальника, а не в подкожной клетчатке, и в 5 раз активнее в дифференцированных адипоцитах по сравнению с преадипоцитами [45]. Исходя из этого факта становится понятна связь висцерального ожирения с нарушениями менструальной функции и риском гиперпластических и онкологических эстрогензависимых заболеваний. Однако степень ароматизации генетически детерминирована, и полиморфизм гена ароматазы CYP19A1 может вмешаться в этот процесс, предопределяя накопление андрогенов, не конвертируемых в эстрогены [46]. Таким образом, в зависимости от генетической предрасположенности и типа ожирения, избыток жировой ткани связан либо с гиперэстрогенемией, либо сгиперандрогенемией, но оба варианта гормональных нарушений через торможение фолликулогенеза (гиперандрогенемия) или альтерацию нормальной пульсовой секреции гонадотропинов (гиперэстрогенемия) могут привести к ановуляции с последующим нарушением фертильности [47].
В развитие гормонального дисбаланса вносит вклад нарушение секреции связывающих белков, прежде всего ГСПГ. Глобулин, связывающий половые гормоны - а5-глобулин -синтезируется главным образом в печени, хотя его продукция описана также в головном мозгу, матке, молочной железе, яичниках и в других органах [48, 49]. Этот белок обладает высоким сродством к стероидным половым гормонам, но емкость его невелика [50]. Половые стероиды также могут связываться с альбумином и другими, менее изученными белками, но комплексы гормон-альбумин в отличие от стероидов, связанных с ГСПГ, способны оказывать влияние на ткани-мишени, поэтому биологическую активность гормонов оценивают по уровню ГСПГ. Повышение циркулирующих концентраций инсулина в плазме кро-
ви приводит к подавлению печеночного синтеза ГСПГ [51] и росту биологической активности половых стероидов. Одновременно инсулин повышает ЛГ-зависимый стероидо-генез в клетках теки яичников, увеличивая синтез андро-генов [52]. Так, инсулинорезистентность и гиперинсулине-мия обеспечивают повышение андрогенного биосинтеза у женщин с висцеральным ожирением. В то же время избыток андрогенов может вносить вклад в патогенез ин-сулинорезистентности у женщин с СПКЯ, метаболическим синдромом и СД2 [53]. In vitro тестостерон увеличивает инсулинорезистентность в культуре адипоцитов женщин, а применение блокаторов андрогенов улучшает чувствительность тканей к инсулину [53]. СПКЯ, имеющий общие корни с инсулинорезистентностью и поддерживаемый ожирением, - одна из самых частых причин ановуляции. Неудивительно, что нарушения репродуктивной функции при СПКЯ сочетаются с множественными метаболическими расстройствами, в основе которых лежат висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсули-немия [54].
Гиперинсулинемия ассоциирована со снижением печеночного синтеза не только ГСПГ, но и других белков, в частности ИФР-связывающих протеинов, в результате чего повышается биологическая активность ИФР-1 и разворачивается цепь событий, усугубляющих эндокринные расстройства [51]. Синтез ИФР-1 стимулируется СТГ, происходит во многих органах, в первую очередь в печени, роль белка состоит в усилении клеточной пролиферации. Этот соматомедин продуцируется и в яичниках, где включается в процесс ауто- и паракринной регуляции. В исследованиях in vitro показано, что ИФР-1 повышает экспрессию гена P450arom, активность ароматазы и секрецию эстрадиола как самостоятельно, так и в сочетании с ФСГ [55], увеличивает экспрессию рецепторов ЛГ и стимулирует синтез андрогенов в текоцитах и интерстициальной ткани яичников под действием ЛГ и независимо от него [55], подобно инсулину, модулирует активность ароматазы, индуцируемую ХГ [55].
При ожирении снижается пульсовая секреция СТГ, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме, и это связывают с увеличением свободной фракции ИФР-1 в циркулирующей крови. Изменение уровня гормона роста зависит от степени избытка жира [56] и косвенно отражает риск репродуктивных нарушений. Патофизиология овариальной дисфункции в условиях избыточной активности ИФР-1 может развиваться по двум направлениям: при наличии предрасположенности к гиперандрогенизму и висцеральном ожирении это будет путь, ведущий к СПКЯ; при отсутствии генетической предрасположенности к гиперандрогенизму и гиноидном ожирении - путь гиперэстрогении, нарушении секреции гонадотропинов и ановуляции.
В результате действия описанных механизмов у женщин с ожирением снижается фертильность. Но, по-видимому, не только ановуляция является причиной репродуктивных проблем, поскольку способность к зачатию при ожирении снижается и у женщин с регулярным менструальным циклом и овуляцией [57]. Вероятность
спонтанного зачатия у больных ожирением прогрессивно падает со скоростью 4% на каждый дополнительный кг/м2 ИМТ (отношение шансов 0,96, 95% доверительный интервал 0,91-0,99) [58].
Избыточный вес может прямо влиять на качество оо-цитов. У женщин с ожирением наблюдается увеличение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости [59, 60], что подтверждает связь ожирения с воспалительным статусом и статистически достоверно связано со снижением потенциала развития ооцитов [3, 61]. В программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) достоверных различий в клинически значимых исходах (частота наступления беременности и рождения здоровых детей) у женщин с избыточным и нормальным весом не отмечается [62], но следует принимать во внимание, что программы ВРТ применяются у женщин с исходно сниженной фертильностью, и на основании их результатов делать выводы об отсутствии влияния ожирения на фертильность нельзя.
Предимплантационная обработка эмбрионом пальмитиновой кислотой, которая обнаруживается в матке и маточных трубах больных ожирением, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора ИФР-1, отвечающего за проведение сигнала инсулина в тканях эмбриона. При развитии беременности такими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [25]. Исследования на модели СД2 показали, что эмбриональная резистентность к инсулину связана с повышенным риском самопроизвольного выкидыша [63]. Течение беременности у больных ожирением чаще, чем у женщин с нормальным весом, осложняется преэклампсией, гестационным диабетом и заканчивается оперативным родоразрешением, независимо от того, наступила беременность спонтанно или стала результатом экстракорпорального оплодотворения [62]. Ожирение ассоциировано с повышенным риском аномалий развития у потомства. Учитывая негативное влияние ожирения на исходы беременности и здоровье детей, многие авторы перед планируемым зачатием рекомендуют снижение МТ до показателя ИМТ <35 кг/м2 [64, 65].
Бесплодие, невынашивание беременности, ее осложненное течение, рождение нездорового потомства - все это аргументы в пользу лечения ожирения независимо от наличия снижения фертильности. Но для пациенток с нарушенным менструальным циклом, расстройствами овуляции и бесплодием редукция МТ должна быть непременным компонентом восстановления способности к зачатию, тем более что сегодня накоплено достаточно лабораторных и клинических свидетельств положительного влияния снижения веса на репродуктивную систему.
Хирургическое лечение морбидного ожирения независимо от возраста женщин сопровождалось редукцией уровней тестостерона, свободного тестостерона, деги-дроэпиандростерона сульфата (ДГАС) при росте концентрации ГСПГ, причем все показатели, за исключением ДГАС, коррелировали с уровнем инсулина [66].
Следует отметить, что редукция веса не может привести к гипоандрогенемии. Снижение МТ у женщин с ожирением
и СПКЯ имело сходные результаты по нормализации чувствительности к инсулину по сравнению с тучными женщинами с нормальной функцией яичников, но уровень тестостерона достоверно снижался только у больных СПКЯ [67]. У подростков с ожирением снижение ИМТ сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину и ростом уровня ГСПГ. При этом концентрация тестостерона демонстрировала отчетливый половой диморфизм, существенно повышаясь у мальчиков и снижаясь у девочек [68], что важно, если учесть принципиальную разницу женского ожирения, связанного с гиперандрогенемией, и мужского ожирения, при котором наблюдается гипоандрогенемия. Повышение уровня ГСПГ прямо взаимосвязано со степенью редукции МТ [67].
К сожалению, модификация образа жизни и диета, необходимые для достижения результата в терапии ожирения, редко помогают при снижении МТ. Это связано не столько со злостным упрямством и нежеланием пациентов снизить вес, сколько с реальными трудностями преодолеть устойчивые патологические стереотипы метаболизма и нейрогормональной регуляции обмена веществ и пищевого поведения. Поскольку точкой приложения адипокинов и гормонов желудочно-кишечного тракта являются структуры головного мозга, сложно представить, что быстрого и стойкого успеха можно добиться только уменьшением количества жира, без влияния на центральные механизмы регуляции аппетита и других гипоталамических функций. При отсутствии возможностей преодоления лептинорезистентности, экзогенного введения адипонектина, подавления активности ФНО-а или нормализации секреции грелина мы должны предусматривать лечебные воздействия, направленные не только на избыток жира как причину репродуктивных нарушений, но и на нарушенную ней-рогормональную регуляции как причину и ожирения, и репродуктивных нарушений.
В настоящее время на фармацевтическом рынке число препаратов, имеющих среди своих эффектов действие на нейрональные системы головного мозга, крайне ограничено. В России к такого рода лекарственным средствам относится только сибутрамин (Редуксин®) - анорексиген-ный препарат, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, адреналина и дофамина в синаптической щели, пролонгирующий действие нейротрансмиттеров головного мозга, регулирующих аппетит. Он состоит из двух активных компонентов: сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы. Сибутрамин проявляет свое действие in vivo благодаря метаболитам (первичным и вторичным аминам) и опосредует его через а5-, Р^адренергические и 5-НТ-рецепторы. В результате прием сибутрамина способствует развитию чувства насыщения, а вследствие опосредованной активации в3-адренорецепторов усиливает термогенез. Менее известны, но не менее значимы другие механизмы действия сибутрамина, включающие регуляцию секреции нейропептида Y, пропиомеланокортина, и потенцирование эффектов лептина и инсулина [69].
Схема назначения препарата предписывает его применение в начальной суточной дозе 10 мг (однократный
прием) в течение месяца. При потере веса менее 2 кг за 4 нед лечения доза увеличивается до 15 мг/сут. Положительный опыт использования сибутрамина у женщин с нарушенной на фоне ожирения фертильностью позволяет рекомендовать те же схемы лечения на этапе подготовки к спонтанной беременности, стимуляции яичников или программам ВРТ [70]. На фоне снижения МТ у молодых женщин с метаболическим синдромом, принимающих сибутрамин, отмечались нормализация липидного спектра крови, восстановление регулярных менструальных циклов и у 36,7% больных - появление спонтанной овуляции [71]. В исследованиях среди больных СПКЯ с избыточным весом или ожирением прием сибутрамина в течение 6 мес приводил к достоверно большим редукции МТ, снижению уровней триглицеридов, андрогенов и улучшению чувствительности к инсулину по сравнению с модификацией образа жизни [72, 73]. Применение сибутрамина целесообразно и в отсутствие снижения фер-тильности. В сравнительном исследовании использование редуксина в процессе предгравидарной подготовки женщин с метаболическим синдромом позволило достоверно уменьшить частоту таких осложнений беременности, как преэклампсия, плацентарная недостаточность и невынашивание беременности [74].
У больных СПКЯ применение сибутрамина не всегда приводит к желаемому клиническому эффекту. Многофакторность заболевания и генетическая детерминированность нарушений стероидогенеза обусловливают то, что при значительном снижении веса и улучшении лабораторных показателей липидного и гормонального профиля спонтанная овуляция восстанавливается не чаще, чем у пациенток, не имеющих серьезных изменений указанных параметров на фоне модификации образа жизни [72, 73]. Поэтому для достижения оптимальных клинических исходов у больных с дополнительным потенциалом инсули-норезистентности и гиперандрогенизмом, лишь частично обусловленным ожирением, целесообразно применение сочетания сибутрамина и метформина (Редуксин® Мет).
Инсулиносенситайзеры не относятся к средствам снижения веса, но они позволяют влиять на главный механизм, реализующий репродуктивные нарушения при ожирении и поддерживающий накопление избыточного веса - инсулинорезистентность. Хорошо известно, что метформин редуцирует уровень андрогенов [54], восстанавливает овуляцию, и на этом основании его применение считается одним из методов первой линии стимуляции яичников у женщин с ановуляторным бесплодием и гиперандрогенизмом в сочетании с инсулинорезистентностью [75]. Более того, метформин редуцирует риск самопроизвольного выкидыша у беременных с СД2 [63]. Но так как рандомизированные контролируемые испытания, подтверждающие эффективность метформина у женщин с ожирением и невынашиванием беременности пока отсутствуют [3], его использование в клинической практике ограничивается этапом предгравидарной подготовки. Совместное применение сибутрамина и метформина обоснованно и может предварять стимуляцию яичников с целью достижения овуляции и наступления беременности у больных СПКЯ [70].
Таким образом, несмотря на сложность проблемы ожирения и его негативного влияния на репродукцию, в настоящее время существуют методы решения задачи восстановления фертильности у больных с избыточным весом.
Главное, о чем следует помнить, планируя лечебные мероприятия, это абсолютная необходимость коррекции веса и метаболических показателей до начала терапии, непосредственно направленной на достижение беременности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
НИО женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России:
Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник; профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом ФПДО ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, Москва
E-mail: [email protected]
Успенская Юлия Борисовна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ведзижева Элина Руслановна - аспирант
Васильева Ирина Вадимовна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник
ЛИТЕРАТУРА_
1. Christakis N.A., Fowler J.H. The spread of obesity in a large social network over 32 years // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 370-379.
2. Caballero B. The global epidemic of obesity: an overview // Epidemiol. Rev. 2007. Vol. 29. P. 1-5.
3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs 311/ru/
4. Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани // Пробл. эндокринол. 2009. Т. 55, № 1. С. 44-50.
5. Budak E., Fernandez Sanchez M., Bellver J. et al. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85. P. 1563-1581.
6. Fischer-Posovszky P., Wabitsch M., Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue - an update // Horm. Metab. Res. 2007. Vol. 39. P. 314-321.
7. Bohler H.Jr, Mokshagundam S., Winters S.J. Adipose tissue and reproduction in women // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 3. P. 795-825.
8. Walker C.G., Zariwala M.G., Holness M.J., Sugden M.C. Diet, obesity and diabetes: a current update // Clin. Sci. (Lond.). 2007. Vol. 112, N 2. P. 93-111.
9. Shai I., Schwarzfuchs D., Henkin Y. et al. Weight loss with a low-carbohydrate, mediterranean, or low-fat diet // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 229-241.
10. Allan C.A., Strauss B.J., Forbes E.A., McLachlan R.I. Testosterone Therapy Improves Body Composition and Metabolic Parameters in Obese Aging Men: Results of a RCT // 92 nd Annual Meeting of the Endocrine Society. San Diego, 2010. P. 455.
11. Michalakis K., Mintziori G., Kaprara A. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review // Metabolism. 2013. Vol. 62, N 4. P. 457-478.
12. Hauner H. Secretory factors from human adipose tissue and their functional role // Proc. Nutr. Soc. 2005. Vol. 64. P. 163-169.
13. Pehlivanov B, Mitko M. Serum leptin levels correlate with clinical and biochemical indices of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2009. Vol. 14. P. 153-159.
14. Lee J.M., Kim S.R., Yoo S.J., Hong O.K. et al. The relationship between adipokines, metabolic parameters and insulin resistance in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes // J. Int. Med. Res. 2009. Vol. 37. P. 18031812.
15. Mantzoros C.S., Magkos F., Brinkoetter M. et al. Leptin in human physiology and pathophysiology // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 301, N 4. P. 567-584.
16. Hausman G.J., Barb C.R., Lents C.A. Leptin and reproductive function // Biochimie. 2012. Vol. 94, N 10. P. 2075-2081.
17. Donato J.Jr, Cravo R.M., Frazao R. et al. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction // Neuroendocrinology. 2011. Vol. 93, N 1. P. 9-18.
18. Pasquali R., Gambineri A., Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome // BJOG. 2006. Vol. 113. P. 1148-1159.
19. Gast G.-C.M., Grobee D.E., Pop V.J.M., Keyzer J.J. et al. Vasomotor symptoms are associated with a lower bone mineral density // Menopause. 2009. Vol. 16, N 2. P. 231-238.
20. Xita N., Georgiou I., Chatzikyriakidou A., Vounatsou M. et al. Effect of adiponectin gene polymorphisms on circulating adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. P. 416-423.
21. Dos Santos E., Pecquery R., de Mazancourt P. Adiponectin and reproduction // Vitam. Horm. 2012. Vol. 90. P. 187-209.
22. Chabrolle C., Tosca L., Rame C. et al. Adiponectin increases insulin-like growth factor I-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 6. P. 1988-1996.
23. Toulis K.A., Goulis D.G., Farmakiotis D. et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 15, N 3. P. 297-307.
24. Bik W., Baranowska-Bik A., Wolinska-Witort E. et al. The relationship between metabolic status and levels of adiponectin and ghrelin in lean women with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Endocrinol. 2007. Vol. 23, N 6. P. 325-331.
25. Jungheim E.S., Travieso J.L., Hopeman M.M. Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility // Nutr. Rev. 2013. Vol. 71. P. 3-8.
26. Vural P., De irmencio lu S., Saral N.Y., Akg l C. Tumor necrosis factor alpha (-308), interleukin-6 (-174) and interleukin-10 (-1082) gene polymorphisms in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 150. P. 61-65.
27. Mitchell M., Armstrong D.T., Robker R.L. Adipokines: implications for female fertility and obesity // Reproduction. 2005. Vol. 130. P. 583-597.
28. O'Brien S.M., Fitzgerald P., Scully P. et al. Impact of gender and menstrual cycle phase on plasma cytokine concentrations // Neuroimmunomodulation. 2007. Vol. 14. P. 84-90.
29. Tzanavari T., Giannogonas P., Karalis K.P. TNF-alpha and obesity // Curr. Dir. Autoimmun. 2010. Vol. 11. P. 145-156.
30. Badman M.K., Flier J.S. The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2103-2115.
31. Stengel A., Tache Y. Ghrelin - a pleiotropic hormone secreted from endocrine x/a-like cells of the stomach // Front. Neurosci. 2012. Vol. 6. P. 24.
32. Angelidis G., Dafopoulos K., Messini C.I. et al. Ghrelin: new insights into female reproductive system-associated disorders and pregnancy // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19, N 9. P. 903-910.
33. Roa J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: Roles of central energy sensors and key molecular mediators // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. doi: 10.1016/ j.mce.2014.09.027.
34. Repaci A., Gambineri A., Pagotto U. Ghrelin and reproductive disorders // Mol. Cell. Endocrinol. 2011. Vol. 340, N 1. P. 70-79.
35. Szczepankiewicz D., Skrzypski M., Pruszynska-Oszmalek E. et al. Importance of ghrelin in hypothalamus-pituitary axis on growth hormone release during normal pregnancy in the rat // J. Physiol. Pharmacol. 2010. Vol. 61. P. 443-449.
36. Angelidis G., Dafopoulos K., Messini C.I. et al. Ghrelin: new insights into female reproductive system-associated disorders and pregnancy // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19, N 9. P. 903-910.
37. Comninos A.N., Jayasena C.N., Dhillo W.S. The relationship between gut and adipose hormones, and
reproduction // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20, N 2. P. 153-174.
38. Rak-Mardyla A. Ghrelin role in hypothalamus-pituitary-ovarian axis // J. Physiol. Pharmacol. 2013. Vol. 64, N 6. P. 695-704.
39. Pichard C., Plu-Bureau G., Nevese Castro M., Gompel A. Insulin resistance, obesity and breast cancer risk // Maturitas. 2008. Vol. 60. P. 19-30.
40. Sternfeld B., Liu K., Quesenberry C.P., Jr, Wang H. et al. Changes over 14 years in an drogenicity and body mass index in a biracial cohort of reproductive-age women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 6. P. 2158-2165.
41. Pasquali R. Obesity and androgens: facts and perspectives // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85. P. 1310-1340.
42. De Pergola G., Tartagni M., d'Angelo F. et al. Abdominal fat accumulation, and not insulin resistance, is associated to oligomenorrhea in non-hyperandrogenic overweight/ obese women // J. Endocrinol. Invest. 2009. Vol. 32, N 2. P. 98-101.
43. Simpson E.R., Misso M., Hewitt K.N. et al. Estrogen -the good, the bad, and the unexpected // Endocr. Rev. 2005. Vol. 26, N 3. P. 322-330.
44. Dragojevi S., Mitrovi A., Jovanovi T., Diki S. Relation between body mass and postmenopausal symptoms in surgically castrated women // Arch. Gynecol. Obstet. 2005. Vol. 271, N 3. P. 240-242.
45. Bellemare V., Laberge P., No l S., Tchernof A. et al. Differential estrogenic 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity and type 12 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression levels in preadipocytes and differentiated adipocytes // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2009. Vol. 114, N 3-5. P. 129-134.
46. Xita N., Lazaros L., Georgiou I., Tsatsoulis A. CYP19 gene: a genetic modifier of polycystic ovary syndrome phenotype // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94. P. 250-254.
47. Metwally M., Li T.C., Ledger W.L. The impact of obesity on female reproductive function // Obes Rev. 2007. Vol. 8, N 6. P. 515-523.
48. Herbert Z., Gothe S., Caldwell J.D., Bernstein H.G. et al. Identification of sex hormone-binding globulin in the human hypothalamus // Neuroendocrinology. 2005. Vol. 81. P. 287-293.
49. Kahn S.M., Li Y.H., Hryb D.J., Nakhla A.M. et al. Sex hormone-binding globulin influences gene expression of LNCaP and MCF-7 cells in response to androgen and estrogen treatment // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. Vol. 617. P. 557-564.
50. Speroff L., Fritz M. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
51. Payette C., Blackburn P., Lamarche B. et al. Sex differences in postprandial plasma tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and C-reactive protein concentrations // Metabolism. 2009. Vol. 58, N 11. P. 1593-1601.
52. Freeman E.W., Gracia C.R., Sammel M.D. et al. Association of anti-mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87, N 1. P. 101-106.
53. CorbouLd A. Effects of androgens on insulin action in women: is androgen excess a component of female metabolic syndrome? // Diabetes Metab. Res. Rev. 2008. Vol. 24, N 7. P. 520-532.
54. Sahin Y., Unluhizarci K., Yilmazsoy A. et al. The effects of metformin on metabolic and cardiovascular risk factors in nonobese women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. 2007. Vol. 67. P. 904-908.
55. Paul S., Pramanick K., Kundu S., Kumar D. et al Regulation of ovarian steroidogenesis in vitro by IGF-I and insulin in common carp, Cyprinus carpio: stimulation of aromatase activity and P450arom gene expression // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. Vol. 315, N 1-2. P. 95-103.
56. Roemmich J.N., Clark P.A., Weltman A., Veldhuis J.D. et al. Pubertal alterations in growth and body composition: IX. Altered spontaneous secretion and metabolic clearance of growth hormone in overweight youth // Metabolism. 2005. Vol. 54, N 10. P. 1374-1383.
57. Gesink Law D.C., Maclehose R.F., Longnecker M.P. Obesity and time to pregnancy // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. P. 414-420.
58. van der Steeg J.W., Steures P., Eijkemans M.J., Habbema J.D. et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile, ovulatory women // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. P. 324-328.
59. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R. Obesity and reproductive function // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012. Vol. 39, N 4. P. 479-493.
60. Galliano D., Bellver J. Female obesity: short- and long-term consequences on the offspring // Gynecol. Endocrinol. 2013. Vol. 29, N 7. P. 626-631.
61. Purcell S.H., Moley K.H. The impact of obesity on egg quality // J. Assist. Reprod. Genet. 2011. Vol. 28, N 6. P. 517-524.
62. Dokras A., Baredziak L., Blaine J., Syrop C. et al. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108. P. 61-69.
63. Jungheim E.S., Moley K.H. The impact of type 1 and type 2 diabetes mellitus on the oocyte and the preimplantation embryo // Semin. Reprod. Med. 2008. Vol. 26, N 2. P. 186-195.
64. Balen A.H., Rutherford A.J. Managing anovulatory infertility and polycystic ovary syndrome // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 663-666.
65. Nelson S.M., Fleming R. Obesity and reproduction: impact and interventions // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 19. P. 384-389.
66. Ernst B., Wilms B., Thurnheer M., Schultes B. Reduced circulating androgen levels after gastric bypass surgery in severely obese women // Obes. Surg. 2013. Vol. 23, N 5. P. 602-607.
67. Panidis D., Farmakiotis D., Rousso D., Kourtis A. et al. Obesity, weight loss, and the polycystic ovary syndrome: effect of treatment with diet and orlistat for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89, N 4. P. 899-906.
68. Birkebaek N.H., Lange A., Holland-Fischer P., Kristensen K. et al. Effect of weight reduction on insulin sensitivity, sex hormone-binding globulin, sex hormones and gonadotrophins in obese children // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 6. P. 895-900.
69. Baranowska B., Wolinska-Witort E., Martynska L. et al. Sibutramine therapy in obese women - effects on plasma neuropeptide Y (NPY), insulin, leptin and beta-endorphin concentrations // Neuro Endocrinol. Lett. 2005. Vol. 26, N 6. P. 675-679.
70. Чеботникова Т.В., Мельниченко Г.А., Семичева Т.В. Принципы восстановления фертильности у больных с синдромом поликистозных яичников // Вестн. репродуктивного здоровья. 2008. № 2. С. 38-51.
71. Сметник В.П. Значение жировой ткани в формировании гормонального статуса у женщин // Эффектив. фар-макотер. в акушерстве и гинекологии. 2007. № 4. С. 1-7.
72. Florakis D., Diamanti-Kandarakis E., Katsikis I. et al. Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24-week study // Int. J. Obes. (Lond.). 2008. Vol. 32, N 4. P. 692-699.
73. Lindholm A., Bixo M., Bjorn I. et al. Effect of sibutramine on weight reduction in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89, N 5. P. 1221-1228.
74. Савельева И.В., Баринов С.В. Прегравидарная подготовка и ее влияние на гестационные исходы у беременных с метаболическим синдромом // РМЖ. 2014. № 6. С. 1-4.
75. Barlow D., Brimblecombe P., Brown C. et al. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems // NICE Clinical Guideline, 2013. RCOG. 562 p.
