CC BY
434
т
Ожирение и инсулинорезистентность. Клинические последствия и пути коррекции
Т.Ю. Демидова
Кафедра эндокринологии и диабетологии
РМАПО, Москва
Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире является ожирение. Многие исследователи называют ожирение эпидемией XXI века. Высокая распространенность этого заболевания обусловлена урбанизацией, снижением физической активности и доступностью калорийной пищи. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение. Чаще всего оно встречается в США, Германии и Канаде; лидирующее положение занимает США - 34 % взрослого населения в этой стране имеют избыточную массу тела и 27 % - ожирение. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, свидетельствуют, что в настоящее время не менее 30 % трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25 % - ожирение.
Ожирение представляет собой хроническое гетерогенное заболевание, связанное с рядом генетических и неврологических факторов, стилем жизни и пищевого поведения, изменением функции эндокринной системы, нарушением энергетического баланса. При ожирении происходит избыточное накопление жира в организме, как в местах его физиологической локализации, так и в других системах органов и тканях, сопровождающееся увеличением общей массы жировой ткани. Ожирение приводит не только к косметическим дефектам и ухудшению качества жизни, но и к развитию многочисленных заболеваний, высокой инвалидизации и снижению общей продолжительности жизни больных.
Жировая ткань является важнейшим энергетическим депо, в ней происходят различные гормонально-метаболические процессы, в частности цикл синтеза жирных кислот и фосфолипидов, цикл окисления жирных кислот, действие специфических липаз, действие ферментов, принимающих участие в метаболизме фосфолипидов, цикл Эмбдена-Мейерхофа-Парнаса, пентозный цикл, цикл Кребса, уридиновый цикл, являющийся циклом синтеза гликогена, действие ферментов синтеза белков, ароматизация половых гормонов. Жировая ткань, наряду с другими тканями-мишенями, является инсулинозависимым органом, где инсулин снижает высвобождение СЖК и глицерина в кровоток, обеспечивает утилизацию глюкозы по пентозофосфатному пути, липогенез.
Распределение жира в организме не является равномерным. В последние годы в исследованиях в качестве индикаторов риска патологии, связанной с ожирением, кроме ИМТ, используются показатели, характеризующие распределение жира, - индекс «талия/бедро», окружность талии, данные КТ, ЯМРТ и денситометрии. Ряд данных сви-
детельствует о том, что распределение жира это более достоверный показатель риска развития большинства патологических изменений, связанных с ожирением, в т. ч. и риска повышенной смертности. Преимущественное отложение подкожного жира в области бедер и ягодиц более характерно для женщин, поэтому оно получило название «гиноидное» (периферическое), или ожирение нижнего типа. Избыточное накопление жира в области туловища и особенно живота (центральное, или «верхнее», или абдоминальное ожирение) с его преимущественным отложением в брюшной полости более типично для мужчин, вследствие чего его часто называют «андроидным». Многочисленные исследования подтвердили, что при одинаковом показателе ИМТ абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, атеросклероза, чем периферическое ожирение. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность Рз-адренорецепторов, кор-тикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность а2-адренорецепто-ров и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность к ан-тилиполитическому действию инсулина, особенно в постпрандиальный период. Интенсивный липо-лиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, обуславливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. В свою очередь, гиперинсулинемия, через нарушение ауторе-гуляции инсулиновых рецепторов, усиливает периферическую инсулинорезистентность.
СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. Попадая в системный кровоток, СЖК способствуют нарушению поглощения глюкозы и ее утилизации в мышечной ткани через цикл Кап^е и, таким образом, усилению периферической инсулинорезистентности. Избыточное содержание СЖК в крови служит источником накопления триглицеридов и продуктов неокислительного метаболизма СЖК в скелетных мышцах, миокарде и соответственно нарушения инсулинзависимой утилизации глюкозы в этих тканях. Показано также, что СЖК оказывают пря-
Рис. 1. Влияние СЖК на функцию печени
Стимуляция продукции триглицеридов Дислипидемия
Подавление распада инсулина Гиперинсулинемия
Подавление эффектов инсулина Инсулинорезистентность
Стимуляция глюконеогенеза Гипергликемия
Л МЕТФОРМИН- @ О-ТГ
Сиофор 1000
ПРОСТОЕ ДЕЛЕНИЕ
ТАБЛЕТКИ!
Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с нарушениями углеводного обмена
W БЕРЛИН-ХЕМИ
М МЕНАРИНИ
мое токсическое воздействие на р-клетки поджелудочной железы - эффект липотоксичности, приводя к снижению их секреторной активности.
Долгое время адипоциты рассматривались как относительно инертное, статическое энергетическое депо. Однако в последние годы жировая ткань признана активным эндокринным и паракринным органом. Оказалось, что адипоциты секретируют гормоны и цитокины, которые оказывают как центральное действие на регуляцию энергетического обмена (например, лептин), так и периферические эффекты на чувствительность к инсулину или инсулинорезистентность (например, резистин, ади-понектин и белок, стимулирующий ацетилирова-ние, см. рис. 1). Кроме того, адипоциты, реагируя на поступающие нейронные гормональные сигналы (через Рз-адренергические рецепторы) и сигналы циркулирующих гормонов, участвуют в липоге-незе, липолизе и термогенезе. Известно несколько разных гормонов, которые стимулируют липолиз, однако основным стимулятором липогенеза является инсулин. В адипоцитах инсулин повышает экспрессию переносчика Glut 4 и активность ацетил-КоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот и ли-попротеидлипазы. Таким образом, результирующим эффектом инсулина на адипоциты является быстрый клиренс из циркуляции и депонирование глюкозы и липидов.
Биологически активные метаболиты жировой ткани:
• лептин;
• адипонектин;
• резистин;
• а-Фактор некроза опухолей (а-ФНО);
• интерлейкин-6 (ИЛ-6);
• свободные жирные кислоты;
• протеин, стимулирующий ацетилирование;
• ингибитор активатора плазминогена - 1 (PAI-1);
• трансформирующий ростовой фактор В;
• ангиотензиноген;
• липопротеиновая липаза;
• гормончувствительная липаза;
• протеин, переносящий эфиры холестерина.
Патогенез инсулинорезистентности при ожирении имеет гетерогенный характер и обусловлен взаимодействием генетических, гормональных, внешнесредовых, возрастных и других факторов. Длительность и тип ожирения, избыточное потребление насыщенных жиров являются важнейшими факторами развития инсулинорезистентности, которая способствует развитию сахарного диабета 2 типа, формированию таких кардиоваскуляр-ных рисков, как артериальная гипертензия и дислипидемии, развитию патологии сосудов крупного и мелкого калибров. Считается, что нарастание численности больных сахарным диабетом 2 типа, сердечно-сосудистой патологии, атеросклероза напрямую связано с распространенностью ожирения и инсулинорезистентностью. Таким образом, коррекция выраженности висцерального ожирения и восстановление чувствительности периферических тканей к действию инсулина могут быть решающими факторами в лечении и профилактике указанных выше заболеваний.
Многочисленными исследованиями было убедительно доказано, что снижение массы тела достоверно уменьшает уровень артериального давления, многофакторно улучшает липидный профиль, снижает риск развития сахарного диабета 2 типа. На сегодняшний день рекомендации по изменению образа жизни включают в себя несколько компонентов. В первую очередь - модификация питания: умеренное уменьшение суточной калорийности сбалансированного питания, в среднем на 20 %, дробный прием пищи, снижение
Y
Рис. 2. Схема факторов риска при ожирении
количества насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Второй компонент - физические нагрузки (лучше аэробные), которые должны быть слабой или умеренной интенсивности, длительностью около часа в день и регулярными, 5 раз в неделю. В результате выполнения указанных мероприятий необходимо добиться снижения массы тела на 5-15 % от исходной, что приводит к значительному улучшению состояния здоровья и снижению тяжести сопутствующих заболеваний. Трудно переоценить роль модификации образа жизни в коррекции метаболических и гемодина-мических нарушений у лиц с ожирением. Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали эффективность длительного поддержания здорового образа жизни в уменьшении массы тела, предупреждении развития сахарного диабета 2 типа, даже в случае нарушенной толерантности к углеводам, в позитивном влиянии на спектр липидных нарушений и артериальную ги-пертензию. Так, Diabetes Prevention Program (US DPP), выполненная в США у лиц с различными нарушениями углеводного обмена, показала наибольшую эффективность подобной программы для лиц белой расы и испанцев старше 44 лет мужского пола. Изменение образа жизни в течение трех лет привело к тому, что у 38 % таких больных не идентифицировались дефиниции метаболического синдрома. Это отразилось на результативной заболеваемости сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистой патологией. Однако очевидно наличие объективных трудностей в достижении изменения образа жизни в повседнев-
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сахароснижающее средство из группы бигуанидов.
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), особенно в сочетании с ожирением при неэффективности диетотерапии.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Метформин - это бигуанид, обладающий сахароснижающим действием и обеспечивающий снижение как базальной, так и постпрандиальной (после приема пищи) концентрации сахара в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Действие метформина основывается на следующих механизмах: снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеоге-неза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии и
Рис. 3. Возможная роль СЖК в патогенезе сахарного диабета
t Глюконеогенез i Продукция
глюкозы i Экстракция инсулина
♦ t
Гиперинсулинемия Гипергликемия
Глюкозотоксичность
Инсулинорезистентность *
ФНО-а
ной практике. Это сложный процесс, который требует поддержания длительной мотивации, индивидуально адаптированных программ, участия обученного тренера, квалифицированных врачей (диетолога, эндокринолога). Это диктует необходимость поиска новых подходов к снижению массы тела, более доступных способов профилактики грозных осложнений, подбора эффективных медикаментозных средств. Кроме того, наличие серьезной сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2 типа, атерогенных дислипидемий требует более интенсивной терапии. На сегодняшний день алгоритм профилактики и лечения прогрессирующего ожирения, сахарного диабета 2 типа, кардиальной патологии базируется на коррекции инсулинорезистентности. Именно это состояние расценивается как связующее звено в столь разнообразной патологии, основной дефект, вызывающий развитие сочетанных метаболических и гемодинамических нарушений, дисфункции эндотелия и атерогенеза.
Наиболее изученным и высокоэффективным препаратом первого выбора является метформин, который применяется с целью коррекции инсули-норезистентности тканей-мишеней. Ведущим механизмом его действия является повышение ти-розинкиназной активности и фосфорилирования инсулиновых рецепторов, в первую очередь, на уровне печени, наряду с повышением их аффинности к инсулину. В результате действия метформина снижается глюконеогенез и гликогенолиз, уменьшается продукция глюкозы печенью, нормализуется уровень гликемии натощак. Улучше-
СИОФОР® («Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп», Германия)
Метформина гидрохлорид Таблетки 500 мг; таблетки 850 мг
ее утилизации; угнетение всасывания глюкозы в кишечнике. У человека метформин обладает, независимо от его влияния на уровень сахара в крови, благоприятным действием на жировой обмен, приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Начинают с суточной дозы 1-2 таблетки Сиофор® 500 или 1 таблетки Сиофор® 850 (что соответствует 0,5-1 г или 0,85 г метформина гидрохлорида), затем ее увеличивают с интервалами в несколько дней (Сиофор® 500) или от нескольких дней до двух недель (Сио-фор® 850) до обычной или более высокой суточной дозы - 3-6 таблеток Сиофор® 500 или 2-3 таблетки Сиофор® 850.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
Y
ю о о
OJ
(V
J
го
ние действия инсулина приводит к уменьшению синтеза СЖК и ТГ в печени, а также их липоток-сичного действия. В результате улучшения чувствительности тканей к инсулину, устранения глюкозотоксичного и липотоксичного эффектов улучшается окисление и утилизация глюкозы в периферических тканях, что отражается на пранди-альных уровнях гликемии. Восстановление чувствительности тканей-мишеней к инсулину сопровождается уменьшением потребности в инсулине и выраженности гиперинсулинемии, устраняя крайне важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперинсулинемия, которая, как правило, сопутствует инсулинорезистентности, ответственна за повышение артериального давления, развитие атерогенных дислипидемий, повышение агрегационных свойств крови и дисфункцию эндотелия. Важно отметить, что хроническая гиперинсулинемия стимулирует аппетит, процессы липогенеза, а также способствует истощению секреторной активности р-клеток и развитию сахарного диабета 2 типа. В дополнение к этому, метформин обладает рядом эффектов на уровне желудочно-кишечного тракта, такими как снижение скорости всасывания питательных элементов (глюкозы, белков и жиров), усиление анаэробного гликолиза в слизистой тонкого кишечника с превращением глюкозы в лактат. Таким образом, своевременное назначение метформина оказывает многофакторное влияние на формирование и прогрессирование клинических проявлений тканевой инсулинорезистентности, что имеет огромное прогностическое значение. Так, исследование DPP убедительно показало, что прием метформина позволяет снизить массу тела в среднем на 2-4 кг, уменьшить висцеральное жировое депо, предотвратить развитее сахарного диабета 2 типа на 31 %, метаболический синдром - на 17 % (особенно у лиц мужского пола и при повышенном уровне инсулина натощак 144-215 pmol/l). Исследование DPP четко доказало пользу метформина и для больных с уже развившимся метаболическим синдромом, применение которого в течение трех лет привело к устранению всех компонентов синдрома у 23 % пациентов. Другие работы так-
же продемонстрировали влияние метформина на кардиальные факторы риска, в частности снижение уровня ТГ на 45 %, СЖК - на 17%, XC ЛПНП - на 28 %, снижение АД и процессов тромбообра-зования. Трудно переоценить терапевтические возможности метформина у лиц с сахарным диабетом 2 типа, у которых исследование UKPDS выявило снижение уровня НЬА1с на 1,5-2 %, уменьшение риска развития всех диабетических сосудистых осложнений - на 32 %, инфаркта миокарда - на 39 %, мозгового инсульта - на 41 % и выживаемости больных в целом.
Таким образом, уменьшение массы тела на фоне немедикаментозных подходов и/или коррекция инсулинорезистентности с помощью метформина позволяет не только предотвратить, но и добиться регресса как метаболических, так и сосудистых нарушений у большинства больных. Вовремя начатое лечение может продлить активную жизнь больных и снизить заболеваемость в целом.
Рекомендуемая литература
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечнососудистые заболевания // Терапевтический архив. 2001. № 73 (8). С. 66-69.
2. Алмазов В.А., Благословская Я.В., Шляхто ЕВ. Синдром инсулинорезистентности (история вопроса, патогенез, подходы к лечению) // Сборник научных трудов, 2000. С. 353-363.
3. Бутрова С.А., Дэгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2004. № 1. С. 10-16.
4. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // РМЖ. 2001. № 9(2). С. 82-87.
5. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кадиология. 1999. № 39(2). С. 4-9.
6. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. 2001. № 3(41). С. 4-18.
7. Anna J. Stears and hristopher D. Byrne Adipocyte metabolism and the metabolic syndrome // Diabetes. Obesity and Metabolism. 3. 2001. 129-142.
8. Betteridge DJ. How dose obesity increases cardiovascular risk? // Obesity and cardiovascular disease. London. 1998. 15-17.
9. Ochard T.J., Temprosa M., Goldberg R., The effekt of Metformin and Intensiv Lifestyle Intervention on the metabolic Syndrome:The Diabetes Prevention Program Randomyzed Trieal. 2005. Annalse of Internal Medicine. Vol. 142. № 8. P 611-620.
10. Bell P.M., Hadden D.R. "Metformin" Endocrinol.Metab. Clin. North Am. 1997. № 26. P. 523-526.
