CC BY
12
ASSESSMENT OF TOXIC IMPACT OF HYPOGLYCEMIC DRUG GLICLAZIDE ON FUNCTIONAL AND METABOLIC INDICES OF HOMEOSTASIS
Kudrya M.Y., Palagina I.A., Ustenko N.V., Kudrya A.
ОЦ1НКА ТОКСИЧНОГО ВПЛИВУ ППОГЛ1КЕМ1ЧНОГО ЗАСОБУ ГЛ1КЛАЗИД НА ФУНКЦ1ОНАЛЬН1 ТА МЕТАБОЛ1ЧН1 ПОКАЗНИКИ ГОМЕОСТАЗУ
КУДРЯ М.Я., ПАЛАГ1НА I.A., УСТЕНКО Н.В., КУДРЯ О.В.
ДУ "1нститут проблем ендокринноТ патологií iM. В.Я. Данилевського АМН УкраТни", м. Харюв
УДК:
613.632.2^[615.252.349.7.099 :547.541.521]:57.033:577.12
укровий дiабет (ЦД) е однieю з основних причин Ывалщизацп та смертност населення в усьому свiтi через високий ри-зик та тяжкий переб^ дiабетич-них ускладнень (нефро- та ре-тинопатií, серцево-судинну па-тологiю, трофiчнi язви дiабе-тично!' стопи, ураження гепато-бiлiарноí системи). За прогнозами ВООЗ, кшькють хворих на ЦД, у 90% яких дiагностуeться ЦД 2 типу, може зрости у 2030 роц до 366 млн. хворих з 171 млн., зареестрованих у 2000 роц [1]. В Укра'(ш за останш 10 рокiв кiлькiсть дiабе-тичних хворих збiльшилась бiльше шж в 1,5 рази та стано-вить понад 1 млн. чоловк [2].
Необхiднiсть задоволення потреб па^ен^в в ефективних та вiдносно дешевих перо-ральних засобах корекцií ЦД 2 гостро ставить питання щодо зростання обсягу та розши-рення асортименту íх в^чизня-ного виробництва, що, у свою чергу, передбачае розробку надмних заходiв профiлактики можливого несприятливого впливу на здоров'я людини таких бiологiчно активних сполук,
ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКОГО ВЛИЯНИЯ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОГО СРЕДСТВА ГЛИКЛАЗИД НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА Кудря М.Я., Палагина И.А., Устенко Н.В., Кудря А.В.
В работе обобщены данные об особенностях токсического действия гипогликемического средства гликлазид — производного сульфонилмочевины 2 генерации. Выяснено, что гликлазид является практически нетоксичным по критериям острой токсичности, не оказывает местного раздражающего действия, но обладает способностью к кожной резорбции. При субхронической экспозиции (1/20 ЛД50) вызывает выраженную гипогликемию и угнетение активности системы антиоксидантной защиты. Порог острого ингаляционного действия установлен на уровне 2 мг/м3 по критериям активации процессов липопероксидации и снижения общей антиоксидантной и антирадикальной активности. Предложен ориентировочный безопасный уровень воздействия гликлазида в воздухе рабочей зоны — 0,4 мг/м3.
Устенко Н.В., Кудря О.В.
© Кудря М.Я., Палагна I.A. СТАТТЯ, 2009.
а також виключення 1хньо1 негативно! дм на об'екти довкш-ля. Для здмснення мошторин-гу виробничого та природного середовища прюритетне зна-чення мае розробка вщповщ-них ппешчних стандарт без-пеки на пiдставi всебiчного вивчення токсичних ефеклв антидiабетичних засобiв (АДЗ) з урахуванням специфiчних та неспецифiчних механiзмiв ток-сикогенезу.
Серед пероральних АДЗ, що випускаються хiмiко-фарма-цевтичними пщприемствами УкраТни, лiдируючими е похiднi сульфонш-сечовини (ПСС) — глiбенкламiд, шклазид та гли мепiрид, якi й дос широко за-стосовуються для корекци ЦД 2. ПСС, на вщмшу вiд iнших груп АДЗ, можуть ефективно впливати на двi основы патоге-нетичнi ланки захворювання — порушену секрецiю iнсулiну та шсушнорезистентнють (1Р), але при !х застосуванн акту-альними залишаються питання щодо побiчних ефектiв.
В умовах промислового виробництва ПСС е потенцмно небезпечними факторами для здоров'я пра^вниюв, оскiльки можуть викликати залежно вiд iнтенсивностi та часу експози-цií рiзнi функцюнально-мета-болiчнi порушення гомеостазу органiзму. Дотепер орiентовно безпечний рiвень впливу (ОБРВ) у пов^ робочо! зони обГрунтовано та законодавчо затверджено тшьки для гли бенкламiду, який дорiвнюе 0,01 мг/м3, для шклазиду та глiмепiриду вщповщш гiгiенiчнi регламенти в Украíнi вщсутш, що визначае актуальнiсть до-слщження !х в аспектi проми-слово! токсикологií.
Вiдомо, що ПСС II генераци глiклазид ^-[[(гексапдроци-клопентану [с]тррол-2(1 Н)-1п)амЫо]карбонт]-4-метилбен-зосульфонамiд) здатний вщ-новлювати раннiй пiк секрецií
1нсул1ну та посилювати ii другу фазу, знижувати 1Р, пщвищувати утил1зац1ю глюкози у м'язах та знижувати ii печ1нковий синтез [3]. Окр1м цього препарат мае виражений пполтщем1чний ефект, пол1пшуе апобшковий спектр плазми кров1 та позитивно впливае на м1кроциркуляцю, систему гемостазу i деяк1 гема-толог1чн1 показники. Гшклазид також мае антиоксидантнi вла-стивостi, знижуючи рiвень лод-них пероксисом у плазмi кровi та активуючи супероксиддис-мутазу (СОД) в еритроцитах. Завдяки зазначеним властиво-стям його застосування сприяе зменшенню ризику ускладнень ЦД 2, зокрема ретино-, нефро-та кардюпати [4].
Побiчна дiя глiклазиду може проявлятися у виглядi ппогш-кемií, слабкостi, головного болю, запаморочення, пщвищен-ня активной АЛТ, АСТ, ЩФ у плазмi кровi, зворотних тром-боцитопенп, агранулоцитозу або лейкопенií та анемп, а також алергiчних реакцм (сверби жу, еритеми, кропивницi) [5].
Нашими ранше виконаними дослiдженнями встановлено деяк токсичнi ефекти шклази-ду [6-8], але повна поетапна оцЫка особливостей його по-шкоджуючо! дм за рiзних умов експозицií з визначенням кри-терiíв токсичностi для його пп-енiчного регламентування не була представлена. У зв'язку з цим мета ще! роботи полягала в аналiзi та узагальненнi даних щодо особливостей токсикоди-намiки шклазиду з урахуван-ням можливих функцюнально-метаболiчних змiн гомеостазу та у визначенн критерив його гостро! та субхрошчно! токсич-ностi для обфунтування ОБРВ у повiтрi робочо! зони.
Матерiали та методи до-слiдження. Оцiнку токсичних проявiв та визначення ОБРВ mi-клазиду проведено зпдно з [9]. В експериментах використано 128 бтих нелiнiйних статевозри лих щурiв-самцiв (маса тiла 180220 г) та 36 статевозртих ми-шей-самцiв (маса тiла 20-25 г) розведення ДУ "1нститут проблем ендокринно! патологи АМН УкраТни". Утримування, ма-ыпуляци з тваринами та Тх зне-живлювання здiйснювали вщпо-вiдно до "Загальних етичних принцитв експериментiв на тваринах" (УкраТна, 2001). Тва-рин знеживлювали декапiтацiею пщ легким ефiрним наркозом.
Середньосмертельну дозу (ЛД50), яку визначали за умов одноразового перорального та внутршньочеревного введен-ня сполуки щурам i мишам, розраховували за методом В.Б. Прозоровського.
Мюцеву подразнюючу та шкiрно-резорбтивну дiю сполу-ки дослiджували при 20-разо-вих аплка^ях 50% зависi у со-няшниковiй олií на депiльовану шюру спини щурiв площею 4х4 см. Субхрошчну токсич-нiсть вивчали в умовах 30-ра-зового перорального введення сполуки щурам у дозi 500 мг/кг (1/20 ЛД50). Для встановлення порогу гостро! дм (Limac) здм-снювали iнгаляцiю щурiв (про-тягом 4 год.) у пилових камерах у концентра^ях (4,5±0,2) мг/м3 та (1,98±0,16) мг/м3.
У динамщ унiфiкованими методами визначали гематолопч-нi, гемореологiчнi, бiохiмiчнi та штегральш показники, якi ха-рактеризують стан органiзму у цiлому, окремих оргаыв та систем (кров^ гемостазу, печiнки, нирок, ЦНС).
Для характеристики стану ву-глеводного обмiну визначали вмют глюкози у кровi (аналiза-тор глюкози "Ексан-Г") та глко-гену у гомогенат печiнки, лтщ-ного ^вень загальних лiпiдiв, Р-лтопротеТ^в, холестерину, триглiцеридiв та фосфолiпiдiв у сироватц кровi) i бiлкового (ри вень загального бшка, протеТ-нограми, тимолову пробу, ак-тивностi АЛТ i АСТ у сироватцi кровО. Функцiональний стан нирок оцiнювали за вмютом у сироватцi кровi сечовини та хлоридiв. У дослiдженнях вико-ристовували стандартнi тест-набори фiрми "Pliva-Lachema" (Чехiя) та "Sentinel CH" (lталiя).
Дослiдження стану перок-сидного окиснення лт^в (ПОЛ) передбачали визначен-ня вмiсту дiенових кон'югатiв, сполук, що реагують з тюбарби туровою кислотою (ТБКАС)
[10], та основ Шиффа (ОШ)
[11] у сироватцi та цiльнiй кро-вi, гомогенатi печiнки та ле-гень. Стан окислювально! мо-дифкацп бiлкiв (ОМБ) визначали за вмютом у сироватц кровi продук^в бiлковоí пероксида-цií: алiфатичнi альдегщо- i ке-тоно-динiтрофенiлгiдразони (ДНФ-гiдразони) нейтрального та основного характеру [12].
Стан системи антиоксидант-ного захисту (АОЗ) оцЫювали за змiнами у сироватц кровi
рiвня вiдновленого глутатюну (rSH) [13], у гомогенатi печiнки i легень — вмiстом вiтамiну Е
[14], активнютю каталази (КАТ)
[15] та СОД [16]. Для штегрально! оцшки стану
вiльнорадикального пероксид-ного окиснення (ВРПО), антирадикального захисту (АРЗ) i АОЗ у мiкросомах печiнки та гомогенатi легень вимiрювали iнтенсивнiсть спонтанно! хеми люмЫесценци (СХЛ), амплiтуду спалаху i св^лосуму ХЛ (за 6 хв.), Ыдуковано! Fe2 - та Н2О2 (Fe2-^, Н2О2-1ХЛ) [17]. Вмiст бiлка визначали методом М. Бредфорда [18].
Даш обробляли методами ва-рiацiйноí статистики з викори-станням класичного t-критерiю Ст'юдента та модифкованого критерiю з роздтьними оцЫка-ми дисперсiй. Рiзницю вважали вiрогiдною при р<0,05.
Результати дослщжень та Ух обговорення. При вивченш гостро! токсичностi глiклазиду встановленi середньосмер-тельнi дози (ЛД50), якi за перорального введення щурам та мишам становлять 9000 (888049120) мг/кг та 10200 (7900 413700) мг/кг маси тша вщповщно, при внутршньоче-ревному введены щурам — 1700 (158041820) мг/кг м.т. От-же, за критерiем ЛД50 глiклазид належить до практично неток-сичних сполук (5 клас токсич-ност згiдно з [19]).
Експериментально доведено, що гшклазид не проявляе по-дразнюючо! дм на шкiрнi покриви та слизовi оболонки ока. Про-те сполука мае здатнють до шюрноТ резорбцií, що проявлялось у виглядi рiзкого зниження рiвня глюкози у кровi (до 1,13 ± 0,06 ммоль/л у досл^ проти 4,10 ±0,10 ммоль/л у контроле р<0,05) i, як наслщок, падiння вмiсту глiкогену у го-могенатi печiнки (до 699± 64 мкг/100 мг тканини у досл^ проти 2096 ± 211 мкг/100 мг тканини у контроле р<0,05). Зазначен метаболiчнi порушен-ня, очевидно, були пов'язан з посиленням в умовах токсичного стресу енергетичного обмЫу та супроводжувались Ытенсифи ка^ею катаболiзму лiпiдiв та б!п-юв, продукти якого застосову-ються печЫкою у процесi глюко-неогенезу для частково! ком-пенсацií енергетичних витрат органiзму. Це пщтверджуеться зменшенням у сироватц кровi загального вмiсту лт^в
№ 4 2009 Environment & Health 8
ASSESSMENT OF TOXIC IMPACT OF HYPOGLYCEMIC DRUG GLICLAZIDE ON FUNCTIONAL AND METABOLIC INDICES OF HOMEOSTASIS Kudrya M.Y., Palagina I.A., Ustenko N.V., Kudrya A.
The paper generalizes data on some peculiarities of toxic effects of a hypoglycemic drug Gliclazide — second generation sulphonilurea derivative. We found that Gliclazide is actually non-toxic as to the acute toxicity criteria and doesn't have a local irrita-
tion effect, but causes a dermal resorption. Within the subchronic exposition (1/20 DL50) conditions Gliclazide caused the expressed hypoglycemia and inhibited the anti-oxidant protection system activity. Threshold of acute inhalation impact was established at the level of 2 mg/m3 as to criteria of the lypoper-oxidation processes activation and general anti-oxi-dant anti-radical activity reduction. We offered the tentative safe exposure level of Gliclazide impact in the occupational air at 0.4 mg/m3.
(0,56 ± 0,07 г/л — дослщ, 0,80 ±0,10 г/л — контроль, р<0,05) та бтюв (64,8 ± 2,0 г/л — дослщ, 71,6 ± 1,1 г/л — контроль, р<0,05). З боку гемато-лопчних показниюв зареестро-вано вiрогiдне зниження юлько-ст еритроци^в та скорочення часу згортання кров^ серед ш-тегральних показниюв — тдви-щення коефМента маси над-ниркових залоз, яке можна роз-глядати як прояв адаптаци до токсичного впливу.
Дослщженнями субхрошчноТ токсичност гшклазиду при пе-роральному введены у дозi 500 мг/кг м.т. виявлено специ-фiчний гiпоглiкемiчний ефект у виглядi вiрогiдного зниження рiвня глюкози у кровi протягом експерименту на ™ зменшення вмiсту глiкогену у гомогенат пе-чiнки (табл. 1). Враховуючи ме-ханiзм дií гiпоглiкемiчного засо-бу [4], цi змши можуть бути зумовленими стимуляц^ею пан-креатичних р-к^тин, змiнами ш-сулш-залежного обмiну глюкози з прискоренням и окиснення у тканинах на тл активаци глко-генолiзу у печшцк У сферi бтко-вого метаболiзму пiсля 30 вве-день сполуки вщзначали вiрогi-дне зниження вмюту загального бiлка та активност АЛТ у сиро-ватцi кровк Цi змiни певною ми рою можуть вiддзеркалювати деяке напруження компенса-торно-пристосувальних проце-ав, спрямованих на пiдтримку системи гомеостазу оргаызму на рiвнi, необхщному для забез-печення основних метаболiчних процеав. При дослiдженнi ли пщного профiлю зареестровано вiрогiдне зниження рiвня р-ли попротеíдiв — основного ноая холестерину плазми (пiсля 30 введень). Наприюнщ експерименту виявлено зростання вми сту сечовини у сироватц кровi, яке може бути ознакою штенси-фiкацií процесiв протеолiзу.
У системi АОЗ сироватки кровi за умов 30-разового вве-
дення гшкпазиду виявлено зменшення у 2 рази вмюту rSH (табл. 1) за в1дсутност1 зм1н бю-х1м1чних показниюв стану ПОЛ i ОМБ, а також хемшюмшес-центних параметрiв, яю харак-теризують iнтенсивнiсть ВРПО. Отже, вщносна стабiпьнiсть стану процесiв ВРПО, очевидно, збер^алася за рахунок сут-тевоТ напруги гпутатiоновоí панки АОЗ.
За умов субхроычно'Т експо-зицií гпiкпазид не вппивав на морфолопчний склад та гемо-реолопчш впастивостi кровi, за винятком подовження часу згортання кровi (30 введень), що iнтеграпьно може вказува-ти на деяке пригшчення проце-
су гемокоагуляци у фазi про-тромбшутворення.
Серед iнтеграпьних показ-никiв, що характеризують стан загапьнотрофiчних про-цеав, зареестровано вiрогi-дне пiдвищення коефщенлв маси печiнки, нирок та над-ниркових запоз на тпi вщста-вання приросту маси тiпа щу-рiв, яким вводили гпiкпазид, порiвняно з контролем. Зростання коефМен^в маси вну-трiшнiх органiв пщдослщних тварин, можливо, пов'язане з напругою метабопiчних про-цесiв, про що певною мiрою свiдчать виявпенi змши деяких метаболiчних показникiв (таб-лиця 1).
Таблиця 1
Bipor^Hi змши показниюв стану оргашзму щурiв в умовах cy6xpoHi4Horo впливу rлiклазиду, (Х ± Sx, n=10)
Показник, одиниця вим1рювання Кратнють введень Контроль Гл1клазид, 500 мг/кг
Бюх1м1чн1 досл1дження
Глюкоза кров1, ммоль/л 5 4,4±0,2 1,7±0,1
15 3,9±0,3 2,8±0,2
30 4,4±0,1 2,3±0,3
Гшкоген печ1нки, мкг/100 мг тканини 15 4293±498 2399±391
30 2689±209 1512±185
Загальний бток сироватки, г/л 30 98,9±6,0 80,4±2,7
АЛТ сироватки, мккат/л 30 0,563±0,046 0,375±0,056
Р-лтопротеТ'ди сироватки, г/л 30 0,62±0,08 0,35±0,03
Сечовина сироватки, ммоль/л 30 4,04±0,20 5,72±0,59
rSH сироватки, мг/100 мл 30 27,6±3,8 13,0±1,8
Досл1дження гемокоагуляц1Т
Час згортання кров1, с 30 142,0±7,9 183,0±8,0
Маса т1ла та коеф1ц1енти маси внутр1шн1х орган1в
Маса тта, г 30 212,7±9,2 184,7±8,2
Коеф1ц1енти маси внутр1шн1х орган1в: печ1нка 30 33,7±1,2 42,1±1,9
нирки 30 6,5±0,1 7,6±0,3
наднирков1 залози 30 0,34±0,03 0,41±0,01
Примтка: piBeHb статистичноi Bipo^HOCTi пopiвнянo з контролем — р<0,05.
-о-
В умовах гостро! iнгаляцií глiклазиду у концентрацií 4,5 мг/м3 вiдзначали вiрогiдне пiдвищення вмiсту глкогену у гомогенатi печiнки, а у концен-трацií 1,98 мг/м3 — навпаки, зниження цього показника за вщсутност вiрогiдних змiн рiв-ня глюкози у кровi (табл. 2). Ц ефекти, ймовiрно, пов'язанi зi змiнами пiд впливом гшклази-ду активной процесiв глкоге-незу та глiкогенолiзу. Змiн з боку лтщного та бiлкового мета-болiзму не встановлено.
Бiохiмiчними дослiдженнями стану прооксидантно-антиок-сидантного гомеостазу вия-влено, що за впливу шклазиду у концентрацií 4,5 мг/м3 у си-стемi АОЗ тканини легень де-що пiдвищуеться активнють кАт та СОД, а також збтьшу-еться вмiст вiтамiну Е, очевидно, за рахунок його мобгшзацп iз жирових депо. Однак одно-часно з цим суттево знижуеть-
ся рiвень rSH у сироватц кровi, що свiдчить про виснаження глутатюново! ланки АОЗ. Серед змЫ кiнетичних параметрiв хемтюмЫесценци у гомогенатi легень зареестровано збшь-шення амплiтуди спалаху та свтпосуми Н2О2-1ХЛ (в 1,6 i 2,2 рази вщповщно), яке, навпаки, може штегрально в^зерка-лювати пригнiчення загально! антирадикально! та антиокси-дантно! активной тканини легень. У мiкросомальнiй фракцií печiнки вiдзначали змiни пара-метрiв хемiлюмiнесценцií ана-логiчного напрямку (тдвищен-ня амплiтуди спалаху та св^-лосуми Н2О2-1ХЛ), але менш вираженi, нiж у тканинi легень (табл. 2).
Отже, за дано! Ытенсивност шгаляцмного впливу шклази-ду, незважаючи на деяке пщви-щення активной окремих ферментiв АОЗ та тдвищений рiвень вiтамiну Е, у цшому ан-
Таблиця 2
Вiрогiднi змiни показникiв стану бiохiмiчних процесiв у щурiв за умов гостро'Г шгаляцшно'Г експозицп глiклазиду,
(Х ± Sx, n=8)
Показник, одиниц1 вим1рювання Контроль Гл1клазид, 1,98 мг/м3 Контроль Гл1клазид, 4,5 мг/м3
Досл1дження вуглеводного обм1ну
ГТжоген печ1нки, мкг/100 мг тканини 5237±472 2754±408 1112±42 1671±132
Бюх1м1чн1 досл1дження стану ПОЛ, ОМБ, АОЗ
ОШ легень, умов. од./мг бтка 30,2±4,3 15,5±2,2 24,3±2,9 47,3±7,1
2,4-ДНФ-гщразони сироватки основного характеру, ммоль/г бтка 4,08±0,32 3,08±0,36 - -
rSH сироватки, мг/100 мл - - 17,2±1,7 9,1±1,9
В1там1н Е легень, нмоль/мг бтка - - 2,78±0,13 3,53±0,20
КАТ, мкат/л/хв.: печ1нки 111±9 145±3 - -
легень - - 20,3±1,2 24,0±1,8
СОД легень, умов. од./ мг бтка 26,6±1,9 35,5±3,3 20,4±1,4 26,6±1,8
Хемтюм1несцентн1 досл1дження стану ВРПО, АОЗ, АРЗ
Св1тлосума Fe2+-IХЛ гомогенату легень, 1мп./с/мг б1лка 8,0±2,8 2,0±1,0 - -
Ампл1туда спалаху Н2О2-|Хл, 1мп./с/мг б1лка: гомогенат легень 1284±63 875±248 820±26 1333±94
м1кросоми печ1нки - - 154±11 231±25
Св1тлосума Н2О2-1ХЛ, 1мп./с/мг б1лка: гомогенатлегень 838±87 382±38 515±29 1143±203
м1кросоми печ1нки - - 66±2 108±15
Примтка: piBeHb статистичноi в 'ропдност порiвняно з контролем — р<0,05.
тиоксидантна та антиради-кальна активнють тканини легень знижуеться, враховуючи вищенаведеш дан хемшюми несцентних дослiджень. Пору-шення прооксидантно-антиок-сидантного балансу призво-дить до накопичення у тканин легень ОШ — одного з кiнцевих метаболтв ПОЛ (табл. 2). Зниження загально! антиоксидант-но! активностi тканини легень та мiкросом печiнки, очевидно, певною мiрою може вщбувати-ся за рахунок значних витрат глутатюнового ресурсу.
За умов шгаляцп шклазиду у концентрацií 1,98 мг/м3 змши деяких показникiв проокси-дантно-антиоксидантного статусу також виявлеш у тканин легень, яка безпосе-редньо контактуе зi сполукою при !! надходженш через верх-нi дихальнi шляхи. Серед бюхи мiчних показникiв зареестровано вiрогiдне пiдвищення ак-тивност сОд з паралельним зниженням рiвня ОШ, хемiлю-мiнесцентних — вiрогiдне зниження в 1,5 i 2,2 рази амплiту-ди спалаху та св™осуми Н2О2-1ХЛ i у 4 рази — св^-лосуми Fe2+-^ (табл. 2).
Отриманi даш свщчать про те, що на рiвнi концентрацií 1,98 мг/м3 шклазид проявляе антирадикальну та антиокси-дантну активнють, а також здатнють прискорювати окис-нення метаболiтiв ПОЛ, зокре-ма гiдроперекисiв лiпiдiв та ОШ. У гомогена^ печiнки вiд-значали лише пщвищення ак-тивностi КАТ (табл. 2).
На тж ^е! ж концентрацií глi-клазид викликав зниження сту-пеня ОМБ, враховуючи вiрогi-дне зменшення вмiсту у сиро-ватцi кровi продуктiв бшково! пероксидацií основного характеру на 25,5% щодо контролю (табл. 2). ЗмЫи тако! спрямо-ваностi можуть вказувати на зменшення на системному рiв-ш iнтенсивностi вiльноради-кальних процеав завдяки про-яву антиоксидантно! активно-стi глiклазиду за даних умов ек-спозицií. Ефект пригшчення ОМБ певною мiрою корелюе з даними щодо зниження актив-ност ПОЛ.
Таким чином, аналiз субхро-нiчного впливу глiклазиду (1/20 ЛД50) на функцiонально-мета-болiчний статус щурiв показав, що сполука мае виражений п-поглiкемiчний ефект та пригш-чуе глутатiонову ланку АОЗ. В
№ 4 2009 Environment & Health 10
умовах гостро1 1нгаляци гшкла-зид викликае порушення у тканин! легень прооксидантно-ан-тиоксидантно'Т р^вноваги: на р1вн1 концентраци 4,5 мг/м3 — зниження загальноТ' антиокси-дантно'Т та антирадикальноТ' ак-тивност1 з тдвищенням штен-сивност1 ПОЛ; у концентраци 1,98 мг/м3 — активацю систем АОЗ i АРЗ з одночасним при-скоренням окиснення метабо-лiтiв ПОЛ та ОМБ. Отже, залеж-но вiд дiючих концентрацм сполука може проявляти як про-, так i антиоксидантний ефект. Враховуючи характер та стутнь змш стану АОЗ, АРЗ та ВРПО при шгаляци, порiг гос-тро'Т дiï — Limac для шклазиду становить близько 2 мг/м3.
Виходячи з вищезазначеного ОБРВ глiклазиду розраховано за формулами, як рекомендован методичними вказiвками [9], з використанням встано-влених параметрiв токсикоме-три — Limac = 2 мг/м3 i ЛД50 в/ч = 1700 мг/кг та величин ми шмально'Т та вищо'Т терапевтич-них добових доз (МДТД = 0,16 г, ВДТД = 0,32 г). У результат отримано розрахункову величину ОБРВ у пов^ робочоТ' зо-ни, яка становить 0,4 мг/м3.
Висновки
1. Похщний сульфонтсечови-ни ткпазид е практично неток-сичним за критерiем ЛД50, не подразнюе шкiрнi покриви та слизовi оболонки ока, але здат-ний до шюрно'Т резорбцiï з роз-витком виражено'Т гiпоглiкемiï.
2. Специфiчна токсична дiя глiклазиду в умовах субхрошч-ного надходження (1/20 ЛД50) проявляеться у виглядi ппогш-кемiчного ефекту та зниження активностi глутатiоновоï ланки системи АОЗ, неспецифiчна — у виглядi посилення катаболiч-них процеав у сферi бiлкового та ладного метаболiзму для компенсацiï енергетичних втрат оргашзму.
3. Критерiями гострого шга-ляцiйного впливу глiклазиду е порушення проксидантно-ан-тиоксидантного балансу у бк активацiï процесiв ПОЛ на тл пригнiчення загальноТ антиок-сидантно'Т та антирадикальноТ активной тканини легень. За цими критерiями Limac сполуки встановлено на рiвнi 2 мг/м3.
4. Запропоновано в якост п-пешчного нормативу величину ОБРВ глiкпазиду у пов^ робочоТ зони, яка становить 0,4 мг/м3.
Л1ТЕРАТУРА
1. Wild S., Roglic G., Green A. Global Prevalence of Diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes care. — 2004. — Vol. 27, № 5.
— P. 123-124.
2. Горбенко Н.1. Патогене-тичне обфунтування ефек-тивност похщного янтарноТ' кислоти — фенсукциналу у те-рапи цукрового дiабету та йо-го судинних ускладнень: Авто-реф. дис. д-ра бiол. наук. — Харюв, 2004. — 34 с.
3. Корпачев В.В. Калиевые каналы и механизмы действия производных сульфо-нилмочевины // Укр. мед. ча-сопис. — 2002. — Т. 6, № 3. — С.16-22.
4. Weekes A.J. Диабетон MR
— гликлазид модифицированного высвобождения: новый ß-селективный сульфо-ниламидный препарат с однократным суточным приемом как препарат первого выбора для лечения сахарного диабета II типа // Укр. мед. часопис. — 2002. — Т. 6, № 2.
— С. 6-14.
5. Машковский М.Д. Фармакологический справочник — 2006. — На сайте: http://www. pharmnews.kz/opisanie1/ 4633.html;http://www.phar-mnews.kz/ opisanie 1/4637. html
6. Кавок Н.С., Кудря М.Я., Колодуб Ф.А. та ш. Вплив ан-тидiaбетичного засобу глi-клазиду на функцюнальний стан печiнки, вшьноради-кaльнi процеси та систему антирадикального захисту у щуpiв // Пробл. ендокрин. патологи. — 2004. — № 4. — С. 59-65.
7. Палагина И. А., Кудря М.Я., Козарь В.В., Кудря А.В. Особенности метаболических и иммунологических изменений в организме крыс при субхроническом воздействии антидиабетических средств // Токсикол. вестник. — 2008. — № 2. — С. 16-21.
8. Кудря М.Я., Палагина И.А., Устенко Н.В., Мель-никовская Н.В Токсикологическая характеристика ингаляционного воздействия гипо-гликемических средств — производных сульфонилмо-чевины как вредных факторов производственной среды // Укр. журн. з проблем медици-ни працк — 2008. — № 3 (15).
— С. 41-48.
9. Методичш вказiвки з обфунтування ГДК лкарських засобiв у пов^ робочоТ зони i атмосферному пов^ населе-них мюць: МВ 1.1.5 — 121 — 2005 / МОЗ УкраТни, Держ. сан.-епщ. служба. Розроб.: Омельянець Т.Г, 1утинська ГО., Коваленко Н.К. та н — К., 2005.
10. Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Оре-ховича. — М.: Медицина, 1977. — 391с.
11. Moshynska O.V., Treti-ak N.N., Anoshina M.y, Yago-vdick M.V. Hemoglobin-induced lipid peroxidation in anemia // Лкарська справа. — 2001. — № 4. — С. 39-43.
12. Мещишен 1.Ф. Метод визначення окислювально! модифкаци бтюв плазми (сироватки) кровi // Буков. мед. вюник. — 1998. — Т. 2, № 1. — С. 156-158.
13. Мишенева В.С., Горюхи-на Т.А. Наличие глютатиона в нормальных и опухолевых тканях человека и животных // Вопр. онкологии. — 1968. — Т. 14, № 10. — С. 46-49.
14. Hansen L.G., Warwick W.J. Fluorometric micromethod for fat tocoferol // Clin. Biochem. — 1970. — V. 30. — P. 225-229.
15. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майоров И.Г Метод определения активности ка-талазы // Лаб. дело. — 1988.
— № 1. — С. 16.
16. Костюк В.А., Потопо-вич А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения супероксиддис-мутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии. — 1990. — № 2. — С. 88-91.
17. Владимиров В.А., Суслов Т.Б. Сверхслабое свечение в биологии // Тр. МОИП.
— М.: Наука, 1974. — С. 38-51.
18. Bredford M.M. A rapid and sensitive method for quantification of microgram quantities of proteins utilizing the protein-due binding // Anal. Biochem. — 1976. — V. 72. — P. 248-252.
19. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / В кн: Токсикология новых промышленных химических веществ / Под ред. А.А. Летавета, И.В. Саноцко-го. — М.: Медицина, 1973. — Вып. 13. — 158 с.
Надiйшла до редакцп 26.06.2009.
