CC BY
44
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2020-3911
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Оценка возможности использования генетического тестирования для повышения эффективности
антигипертензивной терапии
1 2 1 Дроботя Н. В., Арутюнян Л. В. , Пироженко А. А., Калтыкова В. В.1
Цель. Сопоставить эффекты 3-месячной терапии фиксированной комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (периндоприла) и тиазидопо-добного диуретика (индапамида) в генетически гетерогенных подгруппах больных артериальной гипертонией (АГ) для оценки возможности выбора режима антигипертензивной терапии, основанной на результатах генетического тестирования. Материал и методы. Для реализации поставленной цели обследован 41 больной АГ 1-2 степени с недостаточной эффективностью предшествующей антигипертензивной терапии и 20 здоровых лиц, для сравнения частоты встречаемости полиморфизма генов в Ростовской области. Больным АГ был выполнен стандартный объем обследования, а также молекулярно-генетиче-ское исследование по определению наиболее клинически значимых полиморфных генов, участвующих в патогенезе АГ.
Результаты. Установлена связь между клиническими и морфофункциональ-ными особенностями АГ у обследованного контингента больных с полиморфизмом генов AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3: -786, из которых 3 полиморфных гена (AGT, AGTR2, CYP11B2) кодируют активность ангиотензинпревращающего фермента. Проведена оценка терапевтической эффективности назначения в качестве стартовой антигипертензивной терапии препарата из класса ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в классической комбинации с тиазидоподобным диуретиком. Сопоставление эффектов использованной фиксированной комбинации перин-доприла (10,0) и индапамида (2,5) (Нолипрел А Би-форте) в генетически гетерогенных подгруппах больных АГ позволило установить более выраженные анти-гипертензивные и органопротективные эффекты у лиц, имеющих в генотипе "мутантную" аллель 704C полиморфизма T704C AGT. Продемонстрировано достоверно более значимое снижение артериального давления по стандартным показателям суточного мониторирования артериального давления (p<0,05). Достоверно более значимое уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (p=0,0001), а также достоверное увеличение показателя трансмитрального кровотока (VE^ МК), p=0,0024. Положительное влияние терапии на все показатели жесткости артериальной стенки: уменьшение параметров скорости пульсовой волны (p=0,0035), сосудистого возраста (VA) (p=0,00002) и индекса отражения (Ri) (p=0,000001), по сравнению с пациентами с отсутствием носительства "мутантной" аллели 704С гена AGT. Заключение. Полученные результаты свидетельствует о перспективности использования генетических подходов для выработки персонифицированной тактики медикаментозного лечения больных АГ с целью повышения ее эффективности.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, полиморфизм генов, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
Отношения и деятельность: нет.
1фГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Ростов-на-Дону; 2ГБУ РО Областная клиническая больница № 2 Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия.
Дроботя Н. В.* — д.м.н., профессор, зав. кафедрой кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики, ORCID: 0000-0002-6373-1615, Арутюнян Л. В. — врач кардиолог кардиологического отделения, ORCID: 0000-00016245-0427, Пироженко А. А. — к.м.н., доцент кафедры терапии, ORCID: 00000002-2571-4988, Калтыкова В. В. — доцент кафедры кардиологии, ревматологии и функциональной диагностик, ORCID: 0000-0003-2081-7790.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АГ — артериальная гипертония, АД — артериальное давление, AGT — ангио-тензиноген, ADD1 — альфа аддуцин, AGTR1 — рецептор ангиотензина II типа 1, AGTR2 — рецептор ангиотензина II типа 2, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, CYP11B2 — альдостерон синтазы, GNB3 — b-субъединицы 3 G белка, NOS3 — эндотелиальной NO-синтазы, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ЛЖ — левый желудочек, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, СПВ — скорость пульсовой волны, СМАД — суточное мониторирование артериального давления, ЭхоКГ — эхокардиография, ЭКГ — электрокардиография.
Рукопись получена 15.05.2020 Рецензия получена 22.05.2020 Принята к публикации 26.05.2020
Для цитирования: Дроботя Н. В., Арутюнян Л. В., Пироженко А.А., Калтыкова В. В. Больной с COVID-19 на фоне недавней трансплантации сердца. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):3911. doi:10.15829/1560-4071-2020-3911
Prospects of using genetic testing to increase the effectiveness of antihypertensive therapy
1 2 11 DrobotyaN. V., Arutyunyan L. V. , Pirozhenko A. A., Kaltykova V. V.
Aim. To compare the effects of 3-month therapy with a fixed-dose combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (perindopril) and a thiazide-like diuretic (indapamide) in genetically heterogeneous subgroups of patients with hypertension (HTN) for assessing the prospects of using genetic testing for choosing the antihypertensive treatment regimen.
Material and methods. Forty-one patients with grade 1-2 HTN with insufficient effectiveness of previous antihypertensive therapy and 20 healthy individuals were examined to compare the prevalence of gene polymorphism in the Rostov Oblast. Patients with HTN underwent standard diagnostic tests, as well as a molecular genetic test to determine the most clinically significant polymorphic genes involved in the pathogenesis of HTN.
Results. A relationship was found between the clinical and morphofunctional characteristics of HTN in patients with polymorphisms of AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3, and NOS3 -786 genes, of which 3 polymorphic genes (AGT, AGTR2, CYP11B2) encode the activity of the angiotensin-converting enzyme. The effectiveness of using a combination of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor agent with a thia-zide-like diuretic as an initial antihypertensive therapy was evaluated. An analysis showed that fixed-dose combination of perindopril (10,0) and indapamide (2,5) (Noliprel A Bi-forte) in genetically heterogeneous subgroups of HTN patients displays a more pronounced antihypertensive and organ-protective effects in individuals with the mutant allele 704C of AGT T704C polymorphism. A significant decrease in blood pressure was demonstrated according to standard 24-hour moni-
toring (p<0,05). A significant decrease in the left ventricular mass index (p=0,0001), as well as a significant increase in the ratio of peak mitral flow velocity in early and late diastole (VE/VA) (p=0,0024) were showed. There was a positive effect of therapy on arterial stiffness parameters: a decrease of the pulse wave velocity (p=0,0035), vascular age (p=0,00002) and reflection index (Ri) (p=0,000001), compared with non-carriers of mutant allele 704C of AGT gene.
Conclusion. The results obtained indicate the promise of using genetic approaches to develop a personalized drug treatment strategy for HTN patients in order to increase its effectiveness.
Key words: hypertension, gene polymorphism, renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-converting enzyme inhibitor.
Relationships and Activities: not.
1Rostov State Medical University, Rostov-on-Don; 2Regional Clinical Hospital № 2, Rostov-on-Don, Russia.
Drobotya N. V.* ORCID: 0000-0002-6373-1615, Arutyunyan L. V. ORCID: 00000001-6245-0427, Pirozhenko A.A. ORCID: 0000-0002-2571-4988, Kaltykova V.V. ORCID: 0000-0003-2081-7790.
Received: 15.05.2020 Revision Received: 22.05.2020 Accepted: 26.05.2020
For citation: Drobotya N. V., Arutyunyan L. V., Pirozhenko A. A., Kaltykova V. V. Prospects of using genetic testing to increase the effectiveness of antihypertensive therapy. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(5):3911. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2020-3911
Проблема артериальной гипертонии (АГ) постоянно находится в центре внимания профессионального кардиологического сообщества, о чем свидетельствует активное обсуждение соответствующих рекомендаций последних лет. Так, за последние годы увидели свет американские Рекомендации по предотвращению, выявлению, оценке и лечению АГ у взрослых [1], а в 2018г вышли европейские рекомендации по ведению больных с АГ [2] и национальные клинические рекомендации "Артериальная гипертензия у взрослых" [3]. В этих рекомендациях подчеркивается, что, несмотря на совместные усилия по профилактике, лечению и реабилитации больных АГ, она по-прежнему остается одной из основных проблем современной кардиологии. Соответственно, еще более активной становится тактика ведения больных АГ и более строгим — подход к достижению целевых значений артериального давления (АД). В то же время хорошо известно, что уровень систолического артериального давления (САД) >140 мм рт.ст. ассоциирован с развитием смертности и инвалидности в ~70% случаев, при этом наибольшее число смертей в течение года, связанных с уровнем САД, возникают вследствие ишемической болезни сердца, геморрагических и ише-мических инсультов [4]. Соответственно, адекватный контроль артериального давления (АД) является важнейшей задачей на всех этапах ведения больных АГ.
В арсенале кардиологов и терапевтов на сегодняшний день имеется несколько основных классов антигипертензивных препаратов с доказанной эффективностью. Однако несмотря на очевидные успехи в лечении больных АГ, по данным мониторинга Минздрава в среднем целевых цифр АД по Российской Федерации (РФ) удается достичь только у 60,3% пациентов, а в ряде регионов эта цифра еще ниже.
Выбор антигипертензивных препаратов и их комбинаций для лечения больных АГ основывается на их влиянии на то или иное звено патогенеза заболевания. Согласно данным исследования ПИФАГОР IV, самым назначаемым классом препаратов для лечения АГ является ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (24,2%), что обусловлено ее важ-
ной ролью в развитии и прогрессировании АГ [5]. Согласно данным российских фармакоэпидемиоло-гических исследований, наиболее широко применяемой является комбинация иАПФ с диуретиком [6]. По данным крупных метаанализов [7, 8], иАПФ снижают общую и сердечно-сосудистую смертность, сердечно-сосудистые осложнения (ССО) у больных АГ. В исследовании PROGRESS продемонстрировано, что иАПФ при длительном применении способны увеличивать продолжительность жизни больных.
Гипотензивное действие иАПФ, в первую очередь, связано с уменьшением продукции ангиотензина II, поэтому особая эффективность этой комбинации характерна для пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что подтверждено результатами крупных исследований (EUROPA, HOPE, QUITE, PEACE). Антигипертензивный эффект мочегонных препаратов в некоторой степени ограничен реактивной ги-перренинемией, связанной с активацией РААС, выраженность которой в значительной степени нивелируется при назначении иАПФ. На сегодняшний день одним из наиболее часто используемых иАПФ как в режиме монотерапии, так и в комбинациях, является периндоприл — препарат, характеризующийся мощной доказательной базой [9, 10]. Комбинация периндоприл + индапамид показала в исследованиях ADVANCE и HYVET снижение общей смертности на 10%. Для периндоприла хорошо доказаны кардио-и органопротективные эффекты.
В то же время наблюдения, основанные на реальной клинической практике, свидетельствуют, что препараты с высоко доказанной эффективностью нередко характеризуются у больных различной выраженностью гипотензивных и органопротективных эффектов. Существует точка зрения, что одной из причин подобных различий является полиморфизм генов. Многочисленные исследования последних лет демонстрируют, что уровень АД зависит как от кар-диоваскулярных и средовых факторов, так и от генетических маркеров, влияющих на индивидуальный риск развития АГ [11].
Рациональным основанием для выбора того или иного класса препаратов и/или их комбинаций у конкретного больного АГ с целью достижения наиболее эффективного контроля уровня АД, может послужить определение генетических маркеров, предопределяющих степень чувствительности к терапии.
В связи с этим остается актуальным поиск новых подходов, которые позволят обеспечить дальнейшее повышение эффективности антигипертензивной терапии.
Материал и методы
Материалом для исследования послужила попу-ляционная выборка неродственных индивидов русской национальности, длительно проживающих на территории Ростова-на-Дону и Ростовской области. Исследование состояло из двух этапов. На 1 этапе нами было обследовано 100 больных АГ: 65 женщин (65%) и 35 мужчин (35%) и 20 лиц без АГ и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (контрольная группа), для выявления частоты распределения полиморфизма генов в Ростовской области. На 2 этапе из основной группы больных (100 чел.) была выделена группа динамического мониторинга с недостаточной предшествующей антигипертензивной терапии, в которую вошли 41 больной АГ 1-2 степени, медиана возраста пациентов составила 53 [32;70] года, средняя длительность заболевания 7 [1;20] лет. Данная группа больных в течение 3 мес. получала стандартную антигипер-тензивную терапию фиксированной комбинацией, состоящей из блокатора РААС (иАПФ периндо-прил, 10 мг) и тиазидоподобного диуретика (инда-памид, 2,5 мг), которая наряду с антигипертензив-ным действием обладает способностью к восстановлению функции эндотелия. Повторно, на фоне терапии проводили оценку динамики показателей суточного профиля АД, эхокардиографии (ЭхоКГ) и жесткости сосудистой стенки, и сравнение эффектов антигипертензивной терапии в генетически гетерогенных подгруппах больных АГ.
Критериями включения в основную группу являлись возраст 30-75 лет; наличие подтвержденной АГ; давность АГ не менее 1 года; отсутствие симптоматической АГ; отсутствие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.
Критериями исключения являлись нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт; клапанные пороки сердца; наличие выраженной патологии печени в анамнезе и тяжелых нарушений функции почек, наличие онкологических заболеваний в анамнезе.
Больным АГ был выполнен стандартный объем обследования. Состояние ССС оценивали с помощью комплекса функциональных методов исследования: измерение АД по методу Короткова, электрокардио-
графическое обследование (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях, суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ, оценка ригидности сосудистой стенки.
Молекулярно-генетическое исследование по определению 9 вариантов полиморфизма генов: альфа аддуцина — ЛББ1; ангиотензиногена — ЛОТ; рецептор ангиотензина II типа 1 — ЛОТЯ1; рецептор ангио-тензина II типа 2 — ЛОТЯ2; альдостерон синтазы — СУР11Б2; Ь-субъединицы 3 О белка — ОЫБЗ и эндо-телиальной КО-синтазы — ЫОБЗ проводили на ам-плификаторе ДТ 96 производство ДНК-технологии (Россия). Способом определения вариантов полиморфизма генов являлась полимеразная цепная реакция с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием комплекта реагентов ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА или ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА (ООО "НПО ДНК-Технология").
В качестве клинического материала для определения генетического полиморфизма использовался образец ДНК, выделенный из венозной крови пациента. Определение полиморфизма генов проводилось на базе клинико-диагностической лаборатории ГБУ РО "ОКБ № 2".
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ 81ай$11са 10. В тексте количественные данные представлены в виде медианы и квартильного разброса Ме [025; 075], где Ме — медиана, а 025 и 075 — значения нижнего и верхнего квартиля, соответственно, а также как среднего значения и стандартного отклонения (М±о). При обработке данных оценивался характер распределения показателей согласно критерию Шапиро-Уилка. Значимость различий непрерывных показателей оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Изменение показателей связанных групп (группа больных в динамике, до и после лечения) оценивалось с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и хи-квадрат Пирсона. Правильность распределения частот генотипов в исследуемой выборке по отношению к популяции определяли путем оценки соответствия равновесию Харди-Вайнберга. Для сравнения частот аллелей и генотипов между различными группами использовали критерий х2 с поправкой Йетса. Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеваниям судили по величине отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ), Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01 и р<0,001.
Для проведения данного исследования было получено разрешение независимого этического комитета ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
таблеток
Нолипрел®А
S^j^+newamc,m
ГАРМОНИЯ
артериального давления
Л- -
Индапамид + периндоприл
tiiiii
гаггапшш
fio
'¡Щ МИгИМ* ¡#1
Нопипрел® А, Нолипрел® А ферте, Нолипрел® А Би-форте
СОС ГАВ". Нолипрел А 0,62 5 мг/23 м j таблетки: индапамид 0,625 мг и пернндг 2,5 мг/10 иг таблетки: индапамид 2,5 мг и периндоприл 10 мг. ПОКАЗАМИ
: индагамид 0,62 5 мг и нес индоприл 2.5 иг. Нолип рел А форте 1,25 мг/5 мг тлблетки: индапамид 1,25 мг к периндоприл 5 мг. Ноли про л А Би-форте ернндолрил 10 МГ. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ*. Нол/прел А 0,625/2,5 н Нолипрел А фор!» 1.2S/5: ксснциагькая гипертензия. У пациентов iÉK?tc>M 2типа для снижения риска разили микрососудистых осложнений (со стороны почек} и макрососуднстых осложнений от сердечно-сосу-
с артериальной гипертензией и «парным диабетом 2 типа для снижения риска развития микрососудис тых осложнений (со стороны почек) и макрососудштых осложнений от сердечно-сосудисты* заболеваний, Нолипрел А 6и-форте 2,5/10: эссенциальная гипертензия (пациентам, которым требуется терапия периндоприлом в дозе 10 мг и индапаиндсм в дом 2,5 мг), СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ'.Внутрь, 1 тлблеткл 1 рэjв сутки, yipoM. передпрне*ииыя»«щк. /Т^ь^ггадпсмгалагоscjptwiTO, Нояипрсп А S/^S к Нолкпрея А форт< 1,25/5: назначать лечениепосле контроля функции почек и АД- Нолипрел А Би■ форге 2,5/10: клиренс креатинина (КК) рассчитывают (учетом возраста, массы села и пола. Почечная недостаточность. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калин в плазме крови. Пациентам с Kit stfl мл/млн, коррекции дозы не требуется. Ноли пред А 0,625/2,5 и Нолипрел А форте 1,25/5: для пациентов С умеренно выраженной почечной недостаточность«) (КК 30-60 un/мин) рекомендуется начинать терапи о с необходимых доз препаратов (в виде монотерапии), входящих в состав Ноли прела А/ Нолипрела А форте; противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью <КК менее 30 мл/мин). Нолипрел А Би-форте: противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой
почечной недостаточностью (К* 560 мл/мин). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ*. Повышенная чувствительность к периндоприлу и другим иАщ индапаыиду, другим суяьфонамидам, а также к вспомогательным веществам. Ангионевротическин отек (отек Квинке) в анамнезе на фоне приема ингибиторов АПО (см. «Особые указания»). Наследсгвенный/идиопатический ангионевротическийогек. Одновременное применение с алискнреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость кяубочховой фильтрации ((КС) менее 60 мл/мин/уЗм1 площади поаеркнос in тела). f нпокалиемия. Гяжелая почечка» недостаточность (кк s î0 mpj'mhh) для Не ли л реп А 0,625/2,5 и Новипрсп А форте lr2S/5. Умеренная и тяжелая почечная недостаточность щ i 60 мл/мин) для Нолипрел А Би-форте 1,25/5. Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией, Печеночная энцефалопатия. Тяжелая печеночная недостаточность. Одновременное применение с неантиаритмическими средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» {см. раздел «Взаимодейст вие с другим н лекарственными средствами»). Беременность и период грудного вскармливания. Из-за отсутствия достаточного клинического опыта препарат не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациенгов с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью. Возраст до 18 лет. Наличие лактазнои недостаточности, тапактоземия или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, непереносимость лактозы. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*. Совместное применение с препаратами лития, калийсберегающих диуретинов, солей калий. Двойная бл окада РААС посредс f вом сочетания ингибитора AIÏ& с АРА IJ или. алискереном не рекомендуется, гак как имеются данные об увеличений риска возникновения артериальной гипотензии, г иперкалиемии и нарушений функци и мчек (включая острую почечную недостаточность). Применение ингибиторов АПО в сочетании с ан га гонис тамн рецепторов АРА II противопоказано у пациентовс диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Нейтропения/агронулоццтоь/тро мбоцитопения/'анемия: у пациентовс системными заболевания ым соединительной г мни, на фоне приема иммунодепрессивных средне, алпопурииола рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Люмитжм чумтвителъност/ь'ангюневротуческий от ее прием препарата должен быть прекращен, а пациент должен наблюдаться до полного исчезновения признаков отела, Ангнонеаротическмй отек, сопровождающийся отеком гортани, может привес ти к лета льиому исходу, Одновременноеприменение ингибиторов тЮЯ (тшетржиицтомжоататция) (например, сиратшук, трмииус, темсиролимус), может повышаться риск развития ангионевротического отека (в том числе отека дыхательных путей им языка с/без нарушения функции дыхания). Ана^-акниоймыермшрнг при проведены десеисибмшции: имеются отдельные сообщения о развитии деятельных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов с отягощенным asперснческим анамнезом или скпокностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Ингибиторы АЛО необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям пациенгов и избегать назначения пациентам, получающим иммунотерапию. Реакции можно и збежать путем временной отмену ингнбитора АПО не менее чем а 24 часа до начала процедуры. Аяафилйк/помнм реакции при про&д&ши сфере sa ¡ïf!MÎI: спедует временно прекращать терапи о ингибитором перед каждой процедурой афереза. В редких случаях при проведении а}ерезаЛПНП с использованием декорана сульфата развивались угрожающие жизни анэфияактоидные реакции. Следует временно прекращать терапи и ингибитором АИФ перед каждой процедурой аферезз. Temdwumx при проведении гемодиапиза с использованием высокопроточны* мембран были отмечены анафилактоидные реакции. Желательно использовать мембрану друтосо типа или применять антиткпертензиекое средство другой фармакотерапевтической группы, Печемчхм лннфяишмвг: следует прекратить терапию. Сотмуктвцтелынхть: следует прекратить лечение. Наруштгфушмлочек у некоторых пациентов без предшествующего очевидно« нарушения функции почек мосут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. Лечение следует прекратить. 8 дальнейшем можновозабновитькомбинирю&акную 1ералию, используй низкие дозы препараюв, либо применяв голь-ко один из npeni pàiOB. Необходим ретумрный контроль уровня шия и креатинин^ в сыворотке крови - через 2 недели после начаг^атера
flefimopoнний с/пем» пачечных артерий или NQiMiieодной функционирующей r.wu: не показан. Яечеиочтмя «e&ommwwciimt.' при появлении кептухи или значительном повышении активности печеночных ферментов следует прекратить прием препарата. В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПЭ возникает *олестатическая желтуха. При прогрессировали »того синдрома возможно развитие ф>яьА'инантного некроза печени, иногда с летальной исходом. Траныемрнаяфутанжяькся почечнаяне&хтлкятть: лечение следует прекратить. & двгькейшем можно
восстановить комбинированную терапию, используй низкие дозы препаратов, либо использовать препараты в режиме ионотерапии. Необходим регулярный контроль уровня калия и креатинина в сыворотке, Реновоау/шрнюп/яертеит: начинать лечение с низкой дозы препарата в условия* стационара. Риск артериальной ытмша u/ылы /тсчюй нЖктямоаяи (/ /члц/енгк* с исходно тшм АЛ. у поцшто < сердечной недоегмямчноапыо, соапент и почечных артерий, мрутиешм водно уяехтроАитншбояжа, с циорсми печени <отеш* и асцитом и тМ применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увел ичи вать дозу. Артериальнойтотент и нарушение бодно-жтралитного баланса: необходим регулярный контроль уровня электролитов плазмы крови. После восстановления ОЦК и АД можно возобновит ь тера пию, используя низкие дозы
препаратов, либо использовать препараты в режиме монотерапии. Пациенты < тяжелой сердечной недостаточностью (IV стадия); лечение начинать с низких доз и под тщательный врачебным контролем. Аортальный стеноз/иитральный стенах'гипертрофичесяая кар&омиаттия: с осторожностью пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. Атероешрох у пациентов с ишемической болезнь« сердца и недостаточностью мозгового кровообращения лечение следует начинать с низких доз. Каи«пь, Содержание ионов ют в лдазме хрма; необходим регулярный контроль, Гипершюемия: но фоне регулярного контроля содерхония ионов каш в сыворотке крова у мциенлюв с факторами р1юса: почечная недостаточность, наруыение функции почек, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающик диурегиков (таких, как спнроновактон, зплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли. Гиперкаанемня может привести, к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. !иаоя4лиемий: группа высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты [как получающие, таки не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени (с отеками и асцн гон], ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недос таючностью, пациенты С увеличенным интерваяомОТ. Необходим регулярный кон трольсодержания ионов калия в пла зме крови. Способствует рззвити ю тяжелых нарушений сердечного ритма,особенно аритми и типа «пируэт», которая может быть фатальной, Шертние ионов натрия в плоте кро«о: необходимо определить до начала лечения. Более частый контроль показа н пациентам с циррозом печени и лицам пожилого возраста, Содержание ионов кальция в ппоу^е крови:, перед исследованием функции пэращнтовидной железы следует отменить прием диуретических средств. Мочевая тяото: может увеличиваться частота возникновения приступов подагры. Хирургическое виемнпельство/общо* оттетя: рекомендуется прекратить прием препарата за сутки до хирургической операции. /?1?ч^гг?ы с мгмнной недостаточностью, гамктамией или синдромом глхмою-гамптюной тяъабсорбции, непереносимостью лахтож противопоказан. Пациенты с сахарный диабетом: необходимо контролировать концентрацию глюкозы е крови, особенно при наличии гиполалнемии. Этнические различия: явно менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы. Спортсмены: препарат может дать положительную реакцию при проведени и допинг-контроля. Острая миопия и вторичная мкрытаугольная глаутма: как можно скорее прекратить прием лекарственного препарата, В случае если внутрнтлази&е давление продолжает оставаться высоким, может потребоваться немедленное терапевтическое или хирургическое лечение. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ Л ЕКАРСТВЕНН ЫМИ ПРЕПАРАТАМИ*, Одновременное применение пратвопока&на: алискирен н лекарственные препараты, содержащие алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (О» <60 мп/мин/1,73 м* площади поверхности тем). Комбинации, не рекомендуемые к применению: ал искирен у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушен ияфункции почек, препараты лития, каг ийсберегающие диуретики, препараты калия, одмвремениое назначение ингибиторов АО* и АРА II, эстрамустин, калийсберегающие диуретики («пример, трнамтерен, амилорид) и соли калия. Комбинации, требующие особого ¿лимйнщ.ягбаклофен, нестероидные противовоспая ительные препараты (К ПЩ включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты, гипогл икемнческие средства, препараты, способные вызвать аритмн о типа «пируэт», препараты, способные вызывать г и пока .пиемию, лекарственные препараты, вызывающие тилеркалиемню. калий несберегающие диуретики, сердечные гликозиды, рацекадотрил, ингибиторы тТОЙ (мишени раламицина млекопитающих) (например, сироп имус, зверолимус, темсиролимус). Комбинации, требующие внимания: трицикеические ант иде прессам гы, анти психотические средства (нейролептики), гипотензивные средства и ва зодилататоры, аплояуринол. цитостатическиеи иммуносупрессивные средства, кортикостеронды (при системном применении) и прокаинамидштитетракозактиддрейства для общейанестезии,гпиптины,симпатомимети ки, препараты золота, метформин, йодсодержащие контрастные вещества, соли кальцин, циклоспорин, такролнмус БЕРЕМ ЕМКОСТЬ И ПЕРИОД ГРУДНОГО ВС КАРМЛИ ВАНИЯ*. Противопоказан. ВЛИЯНИЕ НАСПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АвТОМОБИЛ ЕМ ИЛИ МЕХАНИЧЕСКИМИ УСТРОЙСТВАМИ*, б ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, Способносгь управлять автотранспортом или другие механизмами может быть снижена. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ*. 'Лкли: гиперчувсгвнтельность (в основном кожные реакции, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям), головокружение, головная боль, парестезии, нарушение вкусового восприятия, нарушения зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, кожная сыпь, кожный зуд, макупопапулезкая сыпь, спазмы мышц, астения. Нечаста: эозинефилия, гипогликемия, гиперкалнемкя, гипонатриемия, лабильность настроения, нарушение сна, сонливость, обморок, ощущение сердцебиения, тахикардия, еаскуоит, бронхоспазм, сухость слизистой оболочки полости рта, крапивница, энгконевротический отек, пурпура, повышенное потоотделение, реакция фоточувс твительнос ти, пемфигоид, артраятия, миалгия, почечная недостаточность, зректильная дисфункция, боль в грудной клетке, недомогай ия, периферические отеки, лихорадка, повышение конценграци и мочевины в кроен, повышение концентрации креатинина в крови, падения. Редко: обострение псориаза, повышенная утомляемость, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов. Очень редко: ринит, агрануиоциюз, а пластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, гиперкальциемия, спутанность сознания, инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, стенокардия, нарушения ритма сердца (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска, эозикофидьна* пневмония, птреатнт, нарушение функции печени, мненоформная эритема, холестатическая желтуха, гепатит цитолнтический ион холестатн.ческий, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джйнсона, острая почечная недостаточность, снижение гемослобинаи гематокрита. Неулючненнойчастоты: снижение содержания калия и гилокалиемия, особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска, печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью, миопия, нечеткость зрения, полиморфная желудочковая тахикардия типа * пируэт» (возможно, со смертельным ис ходом), возможно обострение уже и меющейся системной красной волчанки, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, удлинение ОТ-интервапл на ЭКГ. ПЕРЕДОЗИРОВКА*. СВОЙСТВА*, НопипрелА/форте/Бн- форте -комбинированный препарат, содержащий периндоприла аргинин, ингибитор фермента, превращающего ангиотенмн^ в ангиотензин ¡1, и индапамид, который относится к группесурьфонамидов и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Комбинация периндопрнгааргининаииндзпамидауси.ливаетачтигипертензивноедеиствиекаждогоизних.Ф0РМА ВЫПУСКА. НолипрелА/форте/Бм-форте: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 0,625 мг/5 мг +1,25 мг/10 мг + 2,5 мг (флакон) 14/29/30x1 {пачка картонная). Регистрационное удостоверение: ЛСР-01048ЭДЙ, ЛСР'010490/08, ЛСР-008847/10.
* Цяя получения полной информации, пожалуйста, обрати,'
к инструкции по медицинскому применению лекарственного ц
АО «Сер в не». 125196, РФ, Моши, ул .Ле(ная,д. 7,эгаж7/8Я.Теп.: +7 (495) 9Î7-07-00, факс:+7 [495)937-07-01. www.seralei.ru
ср. САД ср. САД день ночь ср. ДАД день ср. ДАД ночь макс. САД макс. ДАД
0,5
I 1 II ■ 1 ■
1 -5,24 4,63 -3,67
-10,13 -8,24 -12,55
-13,82 -14,52
-25,56
-29,56 -27,84
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35
| Отсутствие аллели, ассоциированной с АГ (п=16) Щ Наличие аллели, ассоциированной с АГ (п=25)
Рис. 1. Динамика показателей АД по данным СМАД на фоне лечения у больных с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛвТ.
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, АЭТ — ангиотензиноген, СМАД — суточное мониторирование артериального давления, ср. САД — среднее систолическое артериальное давление, ср. ДАД — среднее диастолическое артериальное давление, макс. САД — максимальное систолическое артериальное давление, макс. ДАД — максимальное диастолическое артериальное давление.
0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16
VE/VA МК
0,09
-0,02
0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0
-0,02 -0,04
Щ Отсутствие аллели, ассоциированной с АГ (п=16) Щ Наличие аллели, ассоциированной с АГ (п=25)
Рис. 2. Динамика ИММЛЖ и функциональных показателей левого желудочка на фоне медикаментозной терапии у больных АГ с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛвТ. Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, VЕ/VА МК — отношение максимальных скоростей потоков раннего и позднего диастолического наполнения.
Результаты и обсуждение
В процессе нашего исследования была установлено, что для больных АГ, проживающих в Ростовской области характерно наличие 5 полиморфных генов, участвующих в патогенезе данного заболевания: ЛОТ, ЛОТЯ2, СУР11В2, ОЫБЗ, ЫвБЗ, из которых 3 полиморфных гена (ЛОТ, ЛОТЯ2, СУР11В2) кодируют активность ангиотензинпревращающего фермента, 1 ген (NOS3) регулирует эффекты эндотелиаль-ных факторов. С учетом выявленного полиморфизма генов нами проведена оценка терапевтической эффективности назначения в качестве стартовой анти-гипертензивной терапии препарата из класса ингибиторов РААС в классической комбинации с тиази-доподобным диуретиком.
Сопоставление эффектов использованной фиксированной комбинации периндоприла (10 мг) и инда-памида (2,5 мг) в генетически гетерогенных подгруппах больных АГ позволило установить более выраженные антигипертензивные и органопротективные эффекты у лиц, имеющих в генотипе "мутантную" аллель 704С полиморфизма Т704С ЛОТ.
Продемонстрировано достоверно более значимое снижение АД по стандартным показателям СМАД. Динамика показателей АД по данным СМАД на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ представлена в виде разницы значений на рисунке 1.
Таким образом, у пациентов, носителей "мутант-ной" аллели С полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ, в условиях выбранного режима медикаментозной терапии отмечалось достоверно более значимое уменьшение средних, а также максимальных значений САД и диастолического АД (ДАД) по данным СМАД, по сравнению с пациентами с отсутствием носительства "мутантной" аллели (р<0,05).
Улучшения морфофункциональных показателей сердца нашло отражение в статистически достоверном уменьшении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и улучшении функциональных показателей левого желудочка (ЛЖ).
Динамика ИММЛЖ и функциональных показателей ЛЖ на фоне медикаментозной терапии у больных
Таблица 1
Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера Т704С гена ЛйТ
5
Показатель мм рт.ст. Д значений показателя до и через 12 недель терапии Р
Отсутствие "мутантной" аллели, п=16 Наличие "мутантной" аллели, п=25
M О M О
СПВ, м/с -0,31 2,13 -1,97 1,54 0,0035
VA, лет -1,03 3,72 -4,00 2,77 0,00002
Ri, % -0,22 1,72 -5,72 3,46 0,000001
Примечание: М — среднее значение, о — стандартное отклонение.
Сокращения: СПВ — скорости пульсовой волны, VA — сосудистый возраст, И — индекс отражения.
с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера T704C гена AGT представлена на рисунке 2.
Таким образом, у пациентов, носителей "мутантной" аллели C полиморфного маркера T704C гена AGT, на фоне выбранного режима медикаментозной терапии отмечалось достоверно более значимое уменьшение ИММЛЖ (p=0,0001), указывающее на регрессию гипертрофии ЛЖ, а также достоверное увеличение отношения пиковых скоростей на митральном клапане (VE/VA), (p=0,0024), свидетельствующее об улучшении диастолической функции ЛЖ.
В настоящее время сосудистая стенка рассматривается в качестве одного из основных органов-мишеней гипертензивного процесса, а повышение ее жесткости является высоковероятным предиктором макрососудистых осложнений при АГ, в частности, инсульта.
Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне медикаментозной терапии у больных с наличием и отсутствием "мутантной" аллели полиморфного маркера T704C гена AGT отражена в таблице 1.
Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии выбранного режима медикаментозной терапии на все показатели жесткости артериальной стенки у больных, носителей "мутантной" аллели 70 4C полиморфного гена AGT по сравнению с пациентами с отсутствием носительства "мутант-ной" аллели.
Таким образом, полиморфизм генов является фактором, который может предопределять особенности индивидуального ответа на антигипертензивную терапию: у носителей аллели 704C гена AGT (по сравнению с гомозиготными носителями аллели Т) получены более выраженные антигипертензивные и органопро-тективные эффекты в процессе стандартной терапии, иАПФ (периндоприла) и тиазидоподобного диуретика (индапамида).
Высокая распространенность АГ диктует необходимость создания новых алгоритмов в клинической
Литература/References
1. ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. Task Force on Clinical Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2017 Nov 13. doi:10.22141/2307-1257.7.1.2018.122220.
2. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Russian Journal of Cardiology. 2018;23(12):143-228. (In Russ.). 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2018;23(12):143-228. doi:101l5829/1560-4071-2018-12-143-228.
3. Kobalava ZD, Konradi AO, Nedogoda SV. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:1015829/1560-4071-2020-3-3786.
4. Chazova IE, Zhernakova YuV, on behalf of the experts. Clinical guidelines. Diagnosis and treatment of arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2019;16(1):6-31. (In Russ.). Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомен-
практике современного врача, направленных на формирование персонифицированного подхода к больным АГ. Одним из таких направлений является внедрение в практику генетического тестирования пациентов.
Современная медицинская наука уделяет важное внимание изучению молекулярно-генетических аспектов АГ, а именно выявление связи эффективности терапии с особенностями генетического тестирования [12]. Ряд исследований доказывает эффективность назначения антигипертензивных препаратов с учетом роли полиморфизма генов [13]. Эти данные, несомненно, открывают новые возможности для подбора персонифицированной терапии больному АГ с целью достижения более быстрого снижения АД до целевого уровня, защиты органов-мишеней, повышения качества жизни и снижения риска развития ССО.
Выбор антигипертензивной терапии с позиций генетического полиморфизма, продемонстрированный в работе, открывает новые возможности оптимизации терапии пациентов с АГ с целью защиты органов-мишеней, повышения качества жизни и снижения риска развития ССО.
Заключение
Таким образом, выбранный режим терапии, основанный на комбинации антигипертензивных препаратов, чье действие способствует блокаде одного из ключевых компонентов РААС и восстановлению функции эндотелия, продемонстрировал максимальную антигипертензивную, кардио- и вазопро-тективную эффективность в группе больных АГ с наличием аллели 704С полиморфного маркера Т704С гена ЛОТ.
Полученные результаты свидетельствует о перспективности использования генетических подходов для выработки персонифицированной тактики медикаментозного лечения больных АГ с целью повышения ее эффективности.
Отношения и деятельность: нет.
дации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31. doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.
5. Leonova MV, Steinberg LL, Belousov YuB, et al. Results of pharmacoepidemiology study of arterial hypertension PIFAGOR IV: physicians compliance. Russ J Cardiol. 2015;(1):59-66. (In Russ.) Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV: Приверженность врачей. Российский кардиологический журнал. 2015;(1):59-66. doi:1015829/1560-4071 -2015-1-59-66.
6. Leonova MV, Churilin YY, Chapurin SA, et al. Pharmacoeconomic evaluation of antihypertensive treatment with fixed combination of Noliprel on economic burden of arterial hypertension. Arterial Hypertension. 2010;16(2):208-14. (In Russ.) Леонова М.В., Чурилин Ю.Ю., Чапурин С.А. и др. Фармакоэкономическая оценка влияния терапии нолипрелом на бремя артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2010;16(2):208-14. doi:1018705/1607-419X-2010-2.
7. Savarese G, Costanzo P, Cleland JGF, et al. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers
in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013;61:131-42. doi:10.1016/j. jacc.2012.10.011.
8. Van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of rennin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur. Heart J. 2012;3:4-10. doi:10.1093/eurheartj/ehs075.
9. Konradi AO. Angiotensin converting enzymeinhibitors in hypertension and beyond: The positionhardens. Arterial'naya Gipertenziya (Arterial Hypertension). 2010;16(5):464-8. (In Russ.) Конради А.О. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии и не только. Упрочение позиций. Артериальная гипер-тензия. 2010;16(5):464-8. doi:1018705/1607-419X-2010-5.
10. Gendlin GE, Miller OA, Melekhov AV. Evidence-based choice of ACE inhibitors. Russian Journal of Cardiology. 2012;(4):87-92. (In Russ.) Гендлин Г.Е., Миллер О.А., Мелехов А.В. Выбор ингибитора АПФ с точки зрения доказательной медицины. Российский кардиологический журнал. 2012;(4):87-92. doi:1015829/1560-4071-2012-4-87-92.
11. Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Cough and angioedema from angiotensin-converting enzyme inhibitors: genetic markers. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics.
2015;(2):4-8. (In Russ.) Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015;(2):4-8.
12. Kostyuchenko GI, Vyun OG, Kostyuchenko LA. Evaluation of hypotensive therapy efficiency in the group of neanic age patients in connection with polymorphism of genes associated with arterial hypertension. The Journal of scientific articles Health and Education Millennium. 2017;19(10):106-8. (In Russ.) Костюченко Г.И., Вьюн О.Г., Костюченко Л.А. Оценка эффективности гипотензивной терапии в группе пациентов молодого возраста в связи с полиморфизмом генов, ассоциированных с артериальной гипертензией. Журнал научных статьей "Здоровье и образование в XXI веке". 2017;19(10):106-8. doi:10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-2-46-49.
13. Lozinsky S. Prediction of effectiveness of antihypertensive treatment in patients with consideration of the role of polymorphisms of angiotensin receptors ATR 1. Kardiologiia. 2013;53(11):49-54. (In Russ.) Лозинский С.Э. Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии у больных с учетом роли полиморфизма рецепторов ангиотензина ATP1. Кардиология. 2013;53(11):49-54.
