CC BY
44
мн Проблемные статьи и обзоры
Оценка возможности использования эндоэдрических радон-222-содержащих производных бакминстерфуллеренов С60 и С80 в качестве нанороботов - истребителей опухолевых новообразований
Дикусар Е.А.1, Зеленковский В.М.1, Пушкарчук А.Л.1, Рудаков Д.А.1, Килин С.Я.2, Солдатов А.Г.3, Холопцев А.В.4, Батраков Г.Ф.5
1 Институт физико-органической химии НАН Беларуси,2 Институт физики им. Б.И. Степанова НАН Беларуси, 3 НПЦ НАН Беларуси по материаловедению, Минск,4 Севастопольский национальный технический университет, Украина 5 Морской гидрофизический институт НАН Украины, Севастополь
Dikusar Е.А.1, Zelenkovski V.M.1, Puskarchuk A.L.1, Rudakov D.A.1, Kilin SY2,
Soldatov A.G.3, Kholoptsev A.V.4, Batrakov G.F 5
Institute of Physical Organic Chemistry National Academy of Sciences, 2B.I. Stepanov Institute of Physics, 3Scientific and Practical Materials Research Centre of NAS of Belarus, Minsk, 4Sevastopol National Technical University, Ukraine 5Marine Hydrophysical Institute, Sevastopol
Endohedral radon-222 rontaining buckminsterfullerene derivatives С60
and С80 as nano robots - killers of tumours
Резюме. Альтернативным методом лечения опухолевых заболеваний - бинарной нейтронзахватной терапии - может служить использование радиоактивных изотопов, заключенных внутри бакминстерфуллереновых кластеров.
Ключевые слова: радионуклиды, бакминстерфуллерены, онкология, нейтронзахватная терапия, нанороботы - истребители опухолевых клеток, радон, производные -фенилаланина.
Summary. The alternative technique treatment of tumour diseases - binary neutron capture therapy - can act utilization of radioactive isotopes, consist inside buckminsterfullerene clusters.
Keywords: radionuclides, buckminsterfullerenes, oncology, neutron capture therapy, nano robots - killers of tumours, radon, L-phenylalanine derivatives.
В последние десятилетия в онкологию успешно внедряется новая технология лечения опухолевых заболеваний - нейтронзахватная терапия [1]. Эта технология разработана для избирательного воздействия на злокачественные новообразования и является бинарной, использующей тропные к опухолям препараты, содержащие нуклиды (В10, сС113, Gd157 и др.), которые, поглощая тепловые нейтроны, способны генерировать вторичное а-излучение, губительное для целевых опухолевых клеток-мишеней и достаточно безопасное для нормальных, здоровых органов и тканей. Ранее мы уже сообщали о перспективах разработки В10- и Gd157-содержащих агентов для нейтронзахватной терапии [2-5].
Существенным недостатком бор-, гадолиний- и кадмийсодержащих препаратов для их широкого применения в нейтронзахватной терапии является довольно высокая общая токсичность этих соединений и их недостаточная устойчивость к длительному воздействию биологических сред. Кроме того,
нейтронзахватная терапия предполагает использование очень сложных, дорогостоящих и небезопасных в обращении установок для генерации узконаправленных пучков тепловых нейтронов [6].
Возможности создания наноробо-тов - истребителей опухолевых новообразований на основе других радионуклидов на данный момент изучены еще недостаточно [7]. Хотя ряд радиоактивных изотопов уже находят применение в медицине, в частности, коллоидный Y90 с периодом полураспада, равным 62 ч, избирательно накапливается в костной ткани, и применяется для лечения лейкемий и полицитемий и некоторых болезней печени и селезенки. Zr95 с периодом полураспада, равным 63 дням, применяется в тех же случаях, что и радиоактивный иттрий, но с меньшим терапевтическим эффектом. Ре59 с периодом полураспада, равным 45,5 дня, применяется для метки эритроцитов (последние используются для изучения поведения эритроцитов при переливании крови). Также при помощи радиоактивного железа можно
проследить, как синтезируется в организме гемоглобин и с какой скоростью он образуется. Радиоактивный тулий -Тт170 с периодом полураспада, равным 127 дням, применяется для гаммаграфии (снимка челюсти, кисти рук, зуба и т.д.). Ей155 с периодом полураспада, равным 2 годам, используется для гаммаграфии. Тем не менее возможности производства подобных противоопухолевых препаратов с использованием Яп222 ранее не рассматривались. Вследствие этого их изучение представляет существенный теоретический и практический интерес.
Впервые сведения об эндоэдриче-ских бакминсерфуллереновых нанокла-стерах, содержащих супрамолекуляр-ные объекты включения, появились еще в 1985 г. - сразу после открытия самих бакминсерфуллеренов. Содержание этих соединений в синтезированной саже, полученной действием электродугового разряда с использованием графитовых электродов в присутствии эндоэдриче-ского компонента включения, обычно не превышало 1-2%, и для получения их в
№3^ 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Проблемные статьи и обзоры |мн
индивидуальном состоянии применяли высокоэффективную препаративную жидкостную хроматографию [8].
Радон Яп222 (III) широко распространен в природе, а его добыча технически легко осуществима [9-13]. При распаде Яп222 (III) происходит испускание а-частиц с энергией 6,29 МэВ и у-квантов с энергией 510 КэВ (выход последних крайне незначителен и не превышает 0,07%). При этом пробег а-частиц в воздухе составляет около 4,5 х 10-6 см, а в мягких биологических тканях - около 50 мкм, полная ионизация на всем пути ее пробега составляет 1,6 х 105 пар ионов [14], что вполне достаточно для полного уничтожения опухолевых новообразований без повреждения прилегающих здоровых тканей и органов [1, 6].
Природный радон в виде радоновых ванн, широко используется в медицине и бальнеологии для наружного применения [10].
Период полураспада Яп222 (III) составляет 3,823 дня, константа распада X 2,0974 х 10-6 с, среднее время жизни т 0,477 х 10-6 с (5,52 дня). Радон Яп222 (III) входит в радиоактивный ряд урана и238 и при своем естественном распаде образует ряд короткоживущих, преимущественно а-излучающих радионуклидов (Ро218, РЬ210, Ро210), распад которых завершается образованием стабильного нуклида РЬ216 [9, 14-21].
Можно предположить, что отдача дочерних ядер (Ро218, РЬ210, Ро210 и РЬ216) после испускания а-частиц будет недостаточной для их выхода из бакминстер-фуллереновой клетки [19, 21], и это позволит удалять отработанные нуклиды из организма в виде их эндоэдрических бак-минстерфуллереновых нанокластеров.
В качестве производных бакминстер-фуллеренов С60 и С80, ковалентно связанных с тропными к опухолевым клеткам экзозаместителями (I, II), могут выступать производные аминокислоты фенилал-анина (Ьа-амино-р-фенилпропионовой кислоты), присоединенные к бакминстер-фуллереновому фрагменту с помощью азометинового ванилинового линкера [22-26]. Из литературных источников известно, что 1-фенилаланин участвует в метаболизме опухолевых клеток и накапливается при росте злокачествен-
ных новообразований [1, 27-29]. Синтез хиральных ванилиновых производных L-фенилаланина детально изучен нами в работе [30].
Методы химической модификации бакминстерфуллеренов достаточно хорошо разработаны и позволяют целенаправленно получать их производные с заранее заданной аутентичной структурой [31-35].
Выводы:
1. Существующие технологии позволяют создавать нанороботы - истребители опухолевых новообразований на основе эндоэдрических Яп222-содержащих производных бакминстерфуллеронов С60 и С80, однако наиболее существенной из нерешенных ныне научных проблем является разработка экспресс-технологии получения этих эндоэдрических соединений, которая позволит их использовать до наступления его естественной дезактивации.
2. Применение подобных нанороботов позволит достичь требуемого клинического результата, не приводя к вредным для организма пациента последствиям.
3. Непосредственное воздействие на опухолевые новообразования первичным а-излучением, генерируемым эндоэдрическими Яп222-содержащими а-излучающими производными бакмин-стерфуллеренов С60 и С80, ковалентно связанными с тропными к опухолевым клеткам экзозаместителями, позволяющими избирательно накапливаться этим препаратам в целевых опухолевых клетках-мишенях, может рассматриваться как новая, прорывная технология лечения опухолевых заболеваний, заслуживающая дальнейшей разработки.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Hosmane N.S., Maquire J.A., Zhu У. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment. - World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2012. - 300 p.
2. Дикусар Е.А., Зеленковский В.М., Поткин В.И., Юдин А.А. // Теорет. и эксперим. химия. 2010. -Т. 46, № 4. - С. 208-211.
3. Дикусар Е.А., Зеленковский В.М., Поткин В.И. // Фуллерены и наноструктуры в конденсированных средах: сб. науч. ст. / редкол.: П.А. Витязь (отв. ред.) [и др.]. - Минск: Изд. центр БГУ 2011. - С. 56-61.
4. Дикусар Е.А., Зеленковский В.М., Поткин В.И, Рудаков Д.А. // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: сб. науч. тр. /
науч. ред. В.Е. Агабеков, Е.В. Королева, К.Н. Гусак. - Минск: Беларус. навука, 2011. - С. 133-140.
5. DikusarE, ZelenkovskiV., Potkin V. et al. // Nonlinear Phenomena in Complex Systems. 2011. - Vol. 14, N 4. - P. 356-362.
6. Котенко К.В., Соловьев В.Ю., Бушманов А.Ю., Перминова В.А. // Мед. радиобиол. и радиац. безопасность. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 66-67.
7. Nanomaterials for Cancer Therapy / ed. C.S.S. Kumar. - Weinheim: Wiley-VCH, 2006. - 145 p.
8. XI International Conference «Hydrogen Materials Sciece and Chemistry of Carbon Nanomaterials (ICHMS'2009)» / ed.: D.V Schur, SYu. Zaginaichenko et al. - Kiev: AHEU, 2009.
9. Батраков Г.Ф. Радиоактивные изотопы в атмосфере и океане. - Севастополь: НПЦ «ЭКОСИ-Гидро-физика», 2012. - 378 с.
10. ГудзенкоВ.В., ДубинчукВ.Т. Изотопы радия и радона в природных водах. - М.: Наука, 1987. - 157 с.
11. Дрожжин В.М., Николаев Д.С., Лазарев С.Ф. и др. // Радиохимия. - 1966. - № 4. - С. 442-449.
12. Сердюкова А.С., КапитановЮ.Т. Изотопы радона в природе. - М.: Атомиздат, 1975. - 295 с.
13. Синьков С.И. Поведение короткоживущих продуктов распада радона в приводной атмосфере: автореф. дис. ...канд. хим. наук. - М., 1990. - 18 с.
14. Перлман И, Расмуссен Д. Альфа-радиоактивность. - М., 1959. - 420 с.
15. Моисеев А.А., Иванов В.И. Краткий справочник по радиационной защите и дозиметрии. - М.: Атомиздат, 1964. - 182 с.
16. Старик И.Е. Основы радиохимии. - Л.: Наука, 1969. - 647 с.
17. Гольданский В.И., Лейкин Е.М. Превращения атомных ядер. - М., 1958. - 427 с.
18. Горшков Г.В. Проникающее излучение радиоактивных источников. - Л.: Наука, 1967. - 352 с.
19. ДжелеповБ.С., ПекарЛ.К. Схемы распада радиоактивных ядер. - М.: Наука, 1966. - 749 с.
20. Сапожников Ю.А., Алиев Р.А., Калмыков С.Н. Радиоактивность окружающей среды. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2006. - 286 с.
21. СелиновИ.П. Изотопы. - М.: Наука, 1970. - 624 с.
22. Дикусар Е.А., КозловН.Г., ТлегеновР.Т., Утени-язов К.У. Азометины на основе ванилина и ванила-ля. - Нукус: Каракалпакстан, 2007. - 207 с.
23. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Поткин В.И, Тлегенов Р.Т. Азотсодержащие синтоны ванилинового ряда в органическом синтезе. Получение, применение, биологическая активность. В 2 кн. - Нукус: «Билим», 2010. - Кн. 2. - 226 с.
24. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Поткин В.И. и др. Замещенные бензальдегиды ванилинового ряда в органическом синтезе: получение, применение, биологическая активность. - Минск: Право и экономика, 2011. - 446 с.
25. Дикусар Е.А., Поткин В.И, Козлов Н.Г. Бензаль-дегиды ванилинового ряда. Синтез производных, применение и биологическая активность. -Saarbrücken: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. - 612 c.
26. Дикусар Е.А., Поткин В.И, Козлов Н.Г., Тлегенов Р.Т. // Весц НАН Беларуа Сер. хiм. навук. -2011. - № 4. - С. 105-120.
27. Кочетков Н.К., Торгов И.В, Ботвинник М.М. Химия природных соединений. - М., 1961. - 559 с.
28. Штрауб Ф.Б. Биохимия. - Будапешт, 1963. - 650 с.
29. Майстер М. Биохимия аминокислот. - М., 1961. - 580 с.
30. Дикусар Е.А. // Журн. орган. химии. - 2011. - Т. 47, вып. 2. - С. 213-216.
31. Hirsch A., Bretreich M. Fullerenes: Chemistry and Reactions. - Wienheim: Wiley-VCH, 2005. - 360 р.
32. Fullerenes: from Synthesis to Optoelectronic Properties / ed. D.M. Guldi, N. Martin. - Dorddrecht: Kluwer Academic Publishers, 2003. - 664 p.
33. Fullerenes: Chemistry, Physics and Technology / ed. K.M. Kadish, R.S. Ruoff. - New York: John Wiley & Sons, Inc., 2000. - 968 p.
34. Djordjevic A, Vojinovic-Miloradov M, Petranovic N. et al. // Fullerene Science and Technol. - 1998. - Vol. 6, N 4. - P. 689-694.
35. Титце Л, Айхер Т. Препаративная органическая химия. - М.: Мир, 1999. - С. 437-438.
Поступила 04.09.2012 г.
